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Nutrition clinique et métabolisme
Volume 31, n° 3
pages 243-244 (septembre 2017)
Doi : 10.1016/j.nupar.2017.06.062
PPARβ hépatocytaire est un senseur circadien des acides gras alimentaires
 

A. Montagner, G. Michel, E. Fouché, M. Régnier, A. Polizzi, C. Lukowicz, A. Amiel, F. Lasserre, C. Naylies, C. Canlet, M. Tremblay-Franco, L. Debrauwer, Y. Lippi, W. Wahli, H. Guillou
 Toxicologie intégrative et métabolisme, Inra Toxalim, Toulouse, France 

Auteur correspondant.
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Introduction et but de l’étude

La régulation du métabolisme hépatique des acides gras obéit à de nombreux mécanismes transcriptionnels. Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARs) dont il existe trois isotypes, sont des facteurs de transcription de la famille des récepteurs nucléaires activés par des acides gras et leurs dérivés. Ils coexistent dans les hépatocytes. PPARa contrôle l’expression d’enzymes impliquées dans le catabolisme des acides gras hépatiques en réponse au jeûne notamment et PPARg est exprimé dans les situations de surcharge des hépatocytes en lipides ce qui suggère un rôle dans l’étiologie des stéatoses hépatiques. PPARb est l’isotype dont la fonction hépatique est la moins connue. Afin d’étudier son rôle dans les hépatocytes, nous avons créé un nouveau modèle murin de délétion hépato-spécifique du récepteur par le système Albumine-Cre/Lox (Pparb hep–/– ) et une approche de biologie intégrative in vivo.

Matériel et méthodes

Nous avons tout d’abord déterminé l’activité circadienne du récepteur par une approche transcriptomique. Après avoir défini la fenêtre d’activité circadienne du récepteur, nous avons analysé sa réponse à un stimulus pharmacologique (traitement avec un agoniste spécifique de PPARb), métabolique (régime obésogène), pathologique (injection de LPS, régime déficient en méthionine et choline favorisant la stéatohépatite) et nutritionnel (régimes apportant différents types d’acides gras de l’alimentation). Nous avons utilisé des approches combinant exploration fonctionnelle in vivo (tolérance au glucose, sensibilité à l’insuline), biochimie (lipidomique et RMN), histologie et analyses du transcriptome.

Résultats

Nos résultats ont prouvé que, dans les hépatocytes, PPARb obéit in vivo à une régulation circadienne dépendante de la prise alimentaire. En outre, nous avons montré que l’activité du récepteur est uniquement détectable en fin de phase nocturne, coïncidant avec la forte activité glycolytique et lipogénique du foie. Le récepteur contrôle l’expression de gènes impliqués dans l’homéostasie des acides gras en réponse à une activation pharmacologique. L’activité du récepteur est inhibée en réponse à une inflammation aiguë (choc septique) et chronique (stéatohépatite). Il est également inhibé lors de la stéatose induite par un régime obésogène. Enfin, PPARb est inhibé par un régime riche en polyinsaturés alimentaires (huile de poisson) mais activé par un régime déficient en acides gras essentiels (huile de coco hydrogéné). L’absence de PPARb dans les hépatocytes inhibe la capacité du foie à réguler la biosynthèse des acides gras insaturés via la voie des désaturases (Scd1, Fads2) et élongases (Elovl6, Elovl5) qui est stimulée lors d’une carence alimentaire.

Conclusion

En conclusion, notre étude permet de mieux connaître les fonctions hépatocytaires de PPARb dans des conditions physiologiques et physiopathologiques. De plus, nos travaux identifient PPARb comme le premier récepteur aux acides gras agissant comme régulateur circadien de l’homéostasie des lipides en réponse aux variations qualitatives des apports alimentaires.

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© 2017  Published by Elsevier Masson SAS.
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