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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 40, n° 7
pages 606-621 (septembre 2017)
Doi : 10.1016/j.jfo.2017.02.004
Received : 8 October 2016 ;  accepted : 8 February 2017
Les dystrophies de cornée
Corneal dystrophies
 

J.-L. Bourges a, b, , c
a Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 15, rue École-de-Médecine, 75006 Paris, France 
b Unité d’ophtalmologie de l’Hôtel-Dieu, service d’ophtalmologie, hôpitaux universitaires Paris Centre, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75004 Paris, France 
c Équipe 17, Inserm UMRS 1138, centre de recherche des Cordeliers, 15, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France 

Correspondance.
Résumé

Il est parfois délicat de distinguer les affections dégénératives des affections héréditaires dystrophiques de la cornée. Les dystrophies de cornée affectent environ 0,09 % de la population. Elles sont classées selon leur phénotype et leur génotype, par argument de certitude dans la classification IC3D. En pratique, l’ophtalmologiste prend en charge la symptomatologie fonctionnelle des dystrophies à savoir les érosions épithéliales, la baisse d’acuité visuelle et l’amblyopie, la photophobie, la sensation de corps étranger, parfois la douleur, voire l’inesthétique. Leurs traitements médicaux utilisent des cicatrisants, émollients, agents hyperosmotiques, lentilles pansements. Ils précèdent les traitements chirurgicaux peu invasifs (photokératectomie, kératectomie lamellaire) ou plus invasifs (kératoplasties). Les kératoplasties lamellaires antérieures ou endothéliales sont désormais préférées aux transfixiantes, qui restent parfois la seule option possible. Pour certaines dystrophies de cornée, une prise en charge pluridisciplinaire peut être nécessaire.

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Summary

Degenerative or hereditary corneal diseases are sometimes difficult to discriminate. Corneal dystrophies affect approximately 0.09 % of the population. They are identified by the IC3D classification based on their phenotype, genotype and evidence gathered for their diagnosis. Practically, the ophthalmologist manages functional symptoms, such as recurrent erosions, visual loss and amblyopia, photophobia, foreign body sensation, and sometimes pain and aesthetic concerns. Medical treatments consist of drops to promote healing, ointments, hyperosmotic agents and bandage contact lenses. Less invasive surgical treatments are used as second line therapy (phototherapeutic keratectomy, lamellar keratectomy). More invasive procedures may eventually be utilized (lamellar or penetrating keratoplasty). Anterior lamellar or endothelial keratoplasty are now preferred to penetrating keratoplasty, although the latter still remains the only possible option in some cases. Some rare dystrophies require coordinated and comprehensive medical care.

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Mots clés : Dystrophie de cornée, Affection héréditaire de cornée, Kératectomie, Kératoplastie, Génétique, Dystrophie épithéliale, Dystrophie stromale, Dystrophie granulaire, Dystrophie endothéliale, Classification

Keywords : Corneal dystrophy, Hereditary corneal condition, Keratectomy, Keratoplasty, Genetic, Epithelial dystrophy, Stromal dystrophy, Granular dystrophy, Endothelial dystrophy, Classification


Définition

Une dystrophie cornéenne est une anomalie d’une ou plusieurs des couches de la cornée à composante génétique ou épigénétique héréditaire. Sa survenue n’est pas dépendante de facteurs environnementaux, inflammatoires ou systémiques, bien qu’ils puissent parfois influer sur son évolution [1].

Une dégénérescence cornéenne est une altération qui fait perdre à la cornée une ou plusieurs de ses propriétés normales.

La frontière entre dystrophie et dégénérescence n’est pas toujours franche. En effet, les avancées technologiques et biologiques permettent de décrire des caractéristiques communes familiales pour des atteintes jusque-là réputées dégénératives. Un exemple typique est le kératocône.

Épidémiologie

Les dystrophies de cornée affecteraient 0,09 % de la population [2]. Environ 60 % seraient d’origine endothéliale.

Classification

Il est possible de classer les dystrophies cornéennes selon deux grands types d’approche : l’approche phénotypique et génétique.

L’approche phénotypique

Elle offre deux classements complémentaires : anatomique et/ou descriptif.

Le classement anatomo-histologique décrit les atteintes selon la (les) couche(s) cornéenne(s) impliquée(s). Les atteintes peuvent être alors épithéliales, épithélio-stromales, stromales, endothélio-descemétiques. Le classement anatomo-descriptif trie les dystrophies selon l’aspect qu’elles prennent dans les couches cornéennes atteintes. Elles sont alors granulaires, grillagées, en « rayon de miel », en mosaïque, amyloïde, etc. (Tableau 1).

L’approche génétique

Elle associe la génétique mendélienne et la génétique moléculaire. Le principe de l’identification moléculaire utilise la description de la zone chromosomique atteinte, du gène muté, l’identification de la mutation et de son produit atteint.

La classification internationale proposée par l’International Committee for Classification of Corneal Dystrophies (IC3D) est actuellement la plus utilisée et fait référence [3, 4]. Elle combine les dimensions phénotypiques et génétiques. Sa révision de 2015 montre combien le classement des dystrophies est discutable autant qu’évolutif. Elle est transcrite dans le Tableau 1. Elle attribue une catégorie à chaque dystrophie qui traduit le niveau de preuve établi pour son diagnostic.

Spécificités de l’examen clinique et paraclinique
Anamnèse

Elle vérifie qu’une notion d’hérédité existe bien. Elle permet d’établir le mode de transmission et de recenser les sujets. Elle recherche une atteinte systémique. Elle peut être indépendante ou associée à une dystrophie de cornée. L’anamnèse fonctionnelle objective le retentissement visuel de la dystrophie. Elle établit l’évolution. Cette évolution détermine la stratégie de prise en charge et oriente le pronostic.

Examen biomicroscopique (LAF)

Il faut examiner anatomiquement toute l’aire cornéenne. L’examen doit être bilatéral car le phénotype est généralement bilatéral. Il est primordial d’observer toutes les couches de la cornée. Les illuminations se font successivement en fente lumineuse diffuse, large, fine et en rétro-illumination. Les incidences d’observation sont de face et en fente oblique. Les reflets spéculaires épithélial et endothélial sont à analyser. L’usage de colorants comme la fluorescéine permet d’évaluer l’intégrité épithéliale et la régularité de surface cornéenne. On teste la sensibilité cornéenne superficielle sur toute son aire. On évalue la pachymétrie et sa régularité. De même, la courbure et la puissance cornéenne doivent être connues afin d’organiser la stratégie thérapeutique. Enfin, l’examen biomicroscopique s’étend à chaque fois que cela est possible aux apparentés présents ou convoqués.

Explorations ophtalmologiques utiles dans les dystrophies de cornée

Il est utile de documenter l’examen biomicroscopique par des clichés photographies, à renouveler selon l’évolution.

La topographie cornéenne d’élévation permet d’évaluer la pachymétrie en tout point de la cornée et d’appréhender la courbure et la puissance réfractive cornéenne pour adapter la thérapeutique. Les valeurs d’élévation postérieure sont faussées lorsque la transparence cornéenne est fortement altérée.

L’OCT permet de visualiser la localisation, la forme, l’étendue et la profondeur des dépôts ou les anomalies cornéennes dystrophiques.

La microscopie confocale in vivo (MCIV) caractérise les dépôts intra-cornéens ou les anomalies tissulaires, comme la qualité et la densité cellulaire endothéliale.

Principes thérapeutiques généraux

Ils ne peuvent actuellement pas traiter la cause génétique des affections. Ils s’attachent donc à soulager leurs signes fonctionnels variables selon la dystrophie et son stade évolutif. Ils sont principalement les érosions épithéliales récidivantes, la baisse d’acuité visuelle, la photophobie, l’œdème ou la douleur.

La stratégie thérapeutique tient particulièrement compte des aspects suivants :

les dystrophies affectent régulièrement des patients jeunes, immunocompétents, actifs et/ou sportifs, dont il faut préserver la biomécanique cornéenne et les possibilités de traitements itératifs ;
les dystrophies évoluent et le profil évolutif n’est pas identique selon la dystrophie considérée ;
les dystrophies constituées de dépôts récidivent après traitement, parfois plus densément qu’à l’origine, sur un mode moins granulaire et plus diffus ;
un conseil génétique adéquat est utile, donné avec tact et mesure (paternités incertaines) ;
certaines dystrophies s’associent à des affections extra-oculaires, engageant parfois plusieurs pronostics fonctionnels, voire le pronostic vital (ex : D. de Schnyder ou D grillagée de type 2).

Ainsi, les traitements médicaux (cicatrisants, lubrifiants, agents hyperosmotiques, lentilles pansements) précèdent les traitements chirurgicaux, du moins invasif (photokératectomie, kératectomie lamellaire) au plus invasif (kératoplastie). Selon la dystrophie, une prise en charge pluridisciplinaire peut être nécessaire.

Description des dystrophies
Dystrophies épithéliales et sous-épithéliales
Dystrophie juvénile héréditaire épithéliale de Meesmann [5, 6]

Elle est autosomique dominante, avec atteinte des cytokératine K3 ou K12, qui s’accumulent dans le cytoplasme et la membrane basale épithéliale. C’est une maladie rare de prévalence non connue.

On peut observer une baisse d’acuité visuelle (BAV) modérée et progressive. Des douleurs aiguës ou chroniques de surface oculaire peuvent apparaître en cas de kératopathie ponctuée superficielle. Elle apparaît dans les premières années de vie et progresse par la suite. Des microvacuoles intra-épithéliales, translucides, punctiformes, milliaires, apparaissant dans l’aire centro-cornéenne puis se disséminent dans toute l’aire cornéenne (Figure 1). Elles sont localisées préférentiellement dans les couches épithéliales basales et intermédiaires.



Figure 1


Figure 1. 

Dystrophie de Meesmann. Les vacuoles intra-épithéliales (flèche) sont mieux vues en rétro-illumination (encadré) et localisées dans toute l’aire cornéenne jusqu’au limbe.

Zoom

On propose habituellement des lubrifiants de surface oculaire. L’ablation de l’épithélium n’est pas efficace sur la symptomatologie en raison de récidive précoce de l’affection. La dystrophie reste souvent asymptomatique. Une douleur ou une BAV peuvent se chroniciser car la récidive est précoce après détersion épithéliale. Le pronostic reste favorable car la symptomatologie est peu handicapante.

Épithéliopathie microkystique de Cogan [7]

L’épithéliopathie microkystique de Cogan (Map-Dot-Fingerprint Dystrophy) est bien définie mais n’est peut-être pas une dystrophie. La majorité des cas semblent isolés.

Possiblement autosomique dominante, son génotype n’est pas établi. Il s’agit d’une pathologie de la membrane basale de l’épithélium. Elle donne un aspect de cartes géographiques. Les microkystes sont formés par des zones d’épithélium entravé dans son processus de desquamation. Les aspects en empreinte digitale correspondent à l’épithélium mal adhérent qui se plicature et cicatrise.

La prévalence de cette affection sous-diagnostiquée a été estimée entre 2 et 43 % de la population. Cette entité représente 20 % des causes d’EER.

Le phénotype de l’épithéliopathie microkystique Cogan est parfaitement décrit (Figure 2). Il s’exprime habituellement chez l’adulte jeune. On observe l’association d’aires géographiques délimitées par des opacités linéaires, de plicatures épithéliales en empreinte digitales et de vésicules microkystiques intraépithéliales. L’épithéliopathie microkystique de Cogan n’est pas forcément symptomatique. De fait, elle peut être diagnostiquée tardivement. La symptomatologie s’étoffe avec le temps. L’instabilité épithéliale se manifeste par une gêne mécanique. Au stade d’EER, des crises extrêmement douloureuses et brutales s’enchaînent à la moindre friction. À un stade plus avancé, elles réveillent. La succession d’ulcères occasionne une opacité cornéenne, une BAV, une diplopie monoculaire.



Figure 2


Figure 2. 

Épithéliopathie microkystique de Cogan. La triade diagnostic peut être discrète (A, C, D). Les empreintes digitales (A, têtes de flèche) sont mieux mises en évidence en rétro-illumination (D). Les lignes festonnées en carte géographiques (A, flèches ; B et C partie inférieure) correspondent à la duplication de la membrane basale épithéliale (A, flèches ; B). Les plages d’épithélium piégées entre les feuillets de la membrane basale sont individualisables chirurgicalement (E) après pelage épithélial à l’éponge. Les vésicules intraépithéliales sont punctiformes (C) ou festonnées (F). L’exploration en microscopie confocale in vivo (G–I) met en évidence les feuillets de basale (G, flèches) et leur rétention de matériel épithélial (G, astérisque). Elle situe les vésicules dans les couches épithéliales (H) et montre les plis fixés en empreinte digitale (I) de l’épithélium jusqu’à sa basale (têtes de flèches).

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La microscopie confocale in vivo (MCIV) objective les lésions histologiques typiques (Figure 2).

Initialement, le traitement est médical. Il utilise des lubrifiants de surface oculaire, des cicatrisants, un mydriatique antalgique et des antalgiques généraux. L’antibiothérapie locale a été proposée sans preuve formelle de sa justification. Les EER ou la BAV imposent un traitement chirurgical par photokératectomie thérapeutique (PKT) ou microponctions à l’aiguille. La PKT est efficace dans 95 % des cas. Elle peut être renouvelée. Les microkystes et les cartes géographiques ne semblent pas récidiver. Lorsque la stabilité épithéliale est acquise, les plicatures intraépithéliales en empreinte digitale ne s’observent plus.

Érosions épithéliales récidivantes atraumatiques

Plusieurs variantes d’EER dystrophiques existent : la dystrophie de Franceschetti [8, 9], la dystrophie de Småland (dystrophia Smolandiensis ) [10], la dystrophie d’Hälsingland (dystrophia Helsinglandica ) [11] et la dystrophie cornéenne sous-épithéliale mucineuse [12]. La transmission est autosomique dominante sans gène identifié.

Les érosions récurrentes créent une cicatrisation qui est disposée en pannus sous-épithélial dans la dystrophie de Fanceschetti [9], localisée dans le tiers cornéen inférieur [13]. Des dépôts de type amyloïdes peuvent être régulièrement observés [10, 11, 12]. On estime que la moitié des EER sont dystrophique [13].

L’EER est le signe prédominant, le plus précoce et le plus handicapant et survient parfois dès la naissance [9]. Le phénotype est celui des EER traumatiques mais avec une transmission familiale. S’y associent une fibrose sous-épithéliale progressive avec parfois des bulles intraépithéliales (Franceschetti) ou des petites élevures gélatineuses microscopiques au niveau des couches basales dans les formes évoluées (D. d’Hälsingland et sous-épithéliale mucineuse). Des dépôts pseudo-kéloïdiens peuvent être observés au niveau de la couche de Bowman dans la dystrophie de Småland. La MCIV élimine une épithéliopathie de Cogan.

Le traitement médical précède le traitement chirurgical (PTK ou microponctions). La PKT traite aussi le pannus fibrotique et peut être renouvelée. La chirurgie est efficace et permet de restaurer une stabilité épithéliale.

Dystrophie de Lisch

Elle est récessive liée à l’X [14]. Le gène et la physiopathologie restent inconnus.

L’incidence est<1/1 000 000, probablement sous-estimée car confondue avec les kératopathies en bandelette. Elle est asymptomatique, occasionnant parfois une BAV ou photophobie. Une opacité épithéliale microgranuleuse brunâtre opaque s’étend en bande circonvolue (Figure 3) ou en plumeau, dans l’épithélium des cornées atteintes. Elle apparaît chez l’adulte. La progression est lente, généralement de la périphérie vers le centre.



Figure 3


Figure 3. 

Dystrophie de Lisch. L’opacité brunâtre opaques s’étend dans l’épithélium des cornées atteintes (A), mieux vue en rétro-illumintion (B).

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La PKT traite une BAV lorsqu’elle est symptomatique et gène le patient. Il faut éliminer un carcinome in situ. La simplicité thérapeutique est compatible avec un bon pronostic.

Dystrophies liées au gène TGFβI

Il s’agit d’une famille de dystrophies liée à différentes mutations du gène transforming growth beta factor induced protein H3 (TGFβ I) [15, 16]. Il code pour la kératoépithéline [17]. La protéine mutée qui s’accumule exclusivement dans la cornée donne un phénotype spécifique à sa mutation (Tableau 1). Toutes les atteintes de ce gène sont autosomiques dominantes, même si la dystrophie grillagée de type 3A est d’expressivité et de pénétrance variable, et mime une forme récessive.

La dystrophie granulaire de type I classique et sa variante superficielle sont les plus courantes. Elles sont retrouvées chez la moitié des familles atteintes. Faute de recensement exhaustif et non redondant des cas avérés et génotypés, la prévalence de ces affections rares n’est pas clairement établie. Elle avoisinerait les 137 pour 1 000 000 personnes [2].

Les phénotypes homozygotes sont plus marqués et plus denses que les hétérozygotes. Les phénotypes caricaturaux sont exposés dans le Tableau 1. Les atteintes cornéennes épargnent généralement la région pré-limbique. La mutation est initialement asymptomatique puis entraîne une photophobie et/ou EER, puis une BAV et des contrastes.

On distingue habituellement (Figure 4) :

les atteintes de la couche de Bowman et du stroma antérieur principalement avec les dystrophies de Reis-Bücklers ou de Thiel-Behnke et leurs variantes (comme par exemple la famille décrite par Grayson et Wilebrandt un temps considérée comme une entité dystrophique) ;
les atteintes du stroma, principalement avec les dystrophies granulaires type 1 (la plus fréquente), granulaire type 2 (Avellino), grillagée type 1 (Biber-Haab-Dimmer et variantes : début précoce) ou grillagées de type 3 (et 3A) à début tardif et grillagée type 4 (japonaises).



Figure 4


Figure 4. 

Dystrophies liées au gène TGF-bêta I . Phénotypes typiques vus à la lampe à fente à faible et fort grossissement. Les dépôts de la dystrophie de Reis-Bücklers sont volontiers organisées en travées entrelacées (Rayon de miel). Les dépôts de Thiel-Behnke (TB) sont moins organisés, en couche fusiforme sous la couche de Bowman. Les dépôts de granulaires type I (classique) se situe dans les lamelles stromales profondes comme sous la couche de Bowman ou encore sous-épithélial dans la forme superficielle. La dystrophie granulaire de type II est l’association des phénotypes de type I et grillagés. Les dépôts de dystrophie grillagée type I sont plus fins que ceux du type IIIA.

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Les photographies biomicroscopiques documentent l’évolution, l’OCT de cornée localise la profondeur des dépôts, la MCIV les caractérise et l’analyse génétique moléculaire précise et formalise le diagnostic.

Le traitement est motivé par les signes fonctionnels. Il fait appel à la PTK pour stabiliser l’épithélium ou pour photo-ablater les opacités. Les opacités invalidantes profondes indiquent une kératoplastie lamellaire antérieure (KLA). Il faut éviter d’être trop invasif d’emblée car les opacités récidivent, certains plus précocement que d’autres [18].

Dystrophies stromales non liées à TGFβI
Dystrophie granulaire maculaire (anciennement Groenouw 2)

Autosomique récessive, elle entraîne l’accumulation de dépôts de kératane sulfate dans toutes les couches cornéennes [19]. On en distingue trois types selon la réactivité antigénique au kératane sulfate dans la cornée ou le sérum. Sa prévalence est rare, estimée à 2 pour 100 000 [2].

Le phénotype se déclare dans la première décade et progresse sur plusieurs années. Les dépôts s’arrangent en macules fibrogranulaires blancs-grisâtres, à bords flous – en neige sale –, dans toutes les couches, sur toute l’aire cornéenne (Figure 5). La sensibilité cornéenne est diminuée, parfois absente. Ces dépôts sont denses et réflectifs, obturants. La baisse d’acuité prime avec photophobie. Les EER sont possibles. Les explorations sont communes aux autres dystrophies, avec un dosage sanguin du kératane sulfate qui précise le type dystrophique.



Figure 5


Figure 5. 

Dystrophie granulaire maculaire. Les dépôts granulaires se disséminent sur toute l’aire cornéenne avec des bords floconneux, disparaissant au sein de dépôts diffus denses dans les formes évoluées.

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La PTK est rarement indiquée, sauf en cas d’instabilité épithéliale douloureuse. Les dépôts profonds du stroma obligent à la kératoplastie pour traiter la BAV et la photophobie. La kératoplastie privilégie les techniques lamellaires. L’endothélio-descemet étant infiltrée, il faut parfois pratiquer une KT. La récidive souvent dense et obturante, obligeant à un nouveau traitement.

Dystrophie cristalline de Schnyder

Autosomique dominante, son gène muté est UBIAD1, localisé sur 1p36. Il est impliqué dans le métabolisme du cholestérol. Sa mutation entraîne un excès de cholestérol et son défaut d’élimination. Il s’accumule dans les couches cornéennes. La prévalence n’est pas estimée.

Elle survient dès la première décade et progresse. La BAV est surtout scotopique, avec photophobie. Au début, trois présentations sont possibles (Figure 6) : soit des dépôts centraux réfringents, soit un anneau blanchâtre périphérique sans cristaux (sine cristals), comme un gérontoxon précoce, soit une présentation mixte. Les dépôts asymétriques intéressent tout le stroma, parfois l’endothélium. Une hypercholestérolémie ou dyslipidémie mixte peut être associée, de même qu’un xanthélasma, des arcs lipoïdiques, un genu valgum. L’analyse génétique moléculaire recherche la mutation sur UBIAD1 ; le bilan sanguin lipidique et les explorations cardiovasculaires sont importants.



Figure 6


Figure 6. 

Dystrophie de Schnyder. Le phénotype est dominant mais d’expression variable. Les dépôts sont généralement spiculés et réfringents (A) mais une forme annulaire sans cristaux annulaire est décrite (B).

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La PTK traite les dépôts obturants superficiels. Une KLA traite les dépôts profonds. Il faut aussi envisager le traitement systémique de la dyslipidémie. Après 70 ans, 77 % des patients ont eu une kératoplastie et 70 % de ces derniers sont traités par des agents hypocholestérolémiants. Les dépôts récidivent dans le greffon.

Dystrophie cornéenne stromale héréditaire (Turpin)

La mutation est autosomique dominante. Le gène DCN atteint code pour la décorine qui s’agrège alors dans la cornée qui n’adhère plus correctement au collagène matriciel. Seulement quelques familles ont été décrites initialement en France, puis en Belgique, en Corée et en Chine.

Elle s’exprime dès la naissance ou chez le nouveau-né. On observe des zones fines, nuageuses ou tachetées, denses, dans toutes les couches stromales, sur toute l’aire cornéenne (Figure 7). Leur densité augmente avec l’âge et devient obstructive vers la deuxième décade. L’association à un diabète de type 1 ou à des atteintes rénales chroniques à progression lente ont été décrits [20].



Figure 7


Figure 7. 

Dystrophie cornéenne stromale héréditaire de Turpin (cliché collection du Pr. Yves Pouliquen).

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Une BAV s’associe souvent à un strabisme, sans nystagmus ou une amblyopie. Les associations systémiques décrites imposent un bilan sanguin glycémique et une exploration de la fonction rénale.

Le traitement usuel associe la prévention de l’amblyopie, le traitement du strabisme et la kératoplastie lamellaire antérieure profonde plutôt que la kératoplastie transfixiante. Les cas traités par KT restent habituellement clairs, malgré l’âge jeune des patients.

Dystrophie cornéenne mouchetée de François-Neetens

Elle est autosomique dominante. La mutation vacuolise le cytoplasme des kératocytes.

Une dizaine de familles ont été rapportées, d’origine initialement belge, puis européenne, italienne, yougoslave, suisse et japonaise. La dystrophie est probablement sous-diagnostiquée car méconnue.

Dès la naissance, on peut observer des taches grises ovoïdes, semi-circulaires de quelques dizaines de microns, punctiformes (Figure 8). Elles sont disséminées dans toute l’épaisseur et l’aire du stroma, entre les lamelles de collagène, épargnant les autres couches cornéennes. Autour des taches, le stroma apparaît normal. Elles semblent stables dans le temps. Les patients sont asymptomatiques ou légèrement photophobes. En règle, cette dystrophie n’occasionne pas de baisse d’acuité visuelle dans le temps, d’où l’abstention thérapeutique usuelle.



Figure 8


Figure 8. 

Dystrophie mouchetée de François-Neetens. Les fines taches gris-bleutées révèlent les larges vacuoles kératocytaires.

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Dystrophie nuageuse centrale de François [21]

Elle est aussi autosomique dominante. Ni le gène ni son produit n’ont été identifié actuellement. Sa physiopathologie est mal connue. Moins de 10 familles ont été rapportées, mais la prévalence est probablement très sous-estimée par l’absence habituelle de symptomatologie fonctionnelle.

Le phénotype apparaît vers la deuxième décade. On observe des opacités polygonales grisâtres, translucides, écailleuses, dans le stroma central profond (Figure 9). Au contraire de la dégénérescence Crocodile Shagreen , elle est héréditaire, son apparition est précoce, peu évolutive.



Figure 9


Figure 9. 

Dystrophie de François. Les opacités écailleuses sont mieux mises en évidence en lumière tangentielle qu’en rétro-illumination. Elles miment la dégénéréscence Shagreen .

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En l’absence de signe fonctionnel, l’abstention thérapeutique est la règle. L’évidence des opacités contraste avec l’absence de BAV ou de symptomatologie.

Dystrophie amorphe postérieure [22]

Elle est autosomique dominante. La cornea plana, portée par le même gène peut s’associer à la dystrophie amorphe postérieure. L’altération du lumican est probablement à l’origine du phénotype. La littérature recense 11 familles, mais le diagnostic souvent méconnu et il est probable que la prévalence soit sous-estimée.

Le phénotype s’exprime dans la première décade, voire dès la naissance. Le stroma postérieur est moins transparent, grisâtre, parfois totalement opaque comparé au stroma antérieur normal (Figure 10). La cornée est typiquement amincie et plus plate que la norme (<41 D, >9mm), s’apparentant à la cornea plana. Une scléralisation de la cornée périphérique ou des malformations iriennes (colobome, atrophie, synéchies antérieures) sont décrites. L’endothélium semble sain. Des dépôts lamellaires sont décrits dans la Descemet. L’affection peut être peu ou asymptomatique. On note des BAV ou des photophobies. On l’explore spécifiquement en topographie cornéenne pour préciser la pachymétrie et la courbure cornéenne.



Figure 10


Figure 10. 

Dystrophie amorphe postérieure. Noter le reflet épithélial discret de la fente lumineuse, témoin de l’épaisseur stromale antérieure indemne et transparente.

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Les signes fonctionnels, BAV ou photophobies, indiquent un traitement habituellement vers le début de la deuxième décade. Avec un recul de 20 ans en moyenne, 10 sur 18 des KT de petits diamètres publiées [23] sont restées totalement claires et 2 opaques. Actuellement, la KLA(P) serait discutée.

Dystrophie pré-descemétique punctiforme et polychromatique dominante

Les observations princeps plaidaient pour une transmission autosomique dominante, mais cette affection a aussi été liée à l’ichtyose récessive liée à l’X. Son incidence n’est pas connue. De nombreuses conséquences oculaires (paupières, conjonctive, cristallin, périphérie rétinienne), voire une atteinte pré-descemétique sont décrites [24]. Des dépôts réfringents de sulfate de cholestérol envahissent le stroma postérieur. Le phénotype est de forte pénétrance et son expressivité s’exprime par de petites opacités punctiformes, séparés par des espaces de cornée claire plus grands que les dépôts eux-mêmes. Ils semblent moins denses en périphérie cornéenne. Leur couleur varie selon l’incidence de la lumière biomicroscopique (Figure 11). Les dépôts intéressent toute l’aire cornéenne dans le stroma cornéen postérieur, et sont mieux visibles en rétro-illumination. Ils semblent présents dès la première décade, n’évoluent pas et ne semble pas responsable de signes fonctionnels invalidants.



Figure 11


Figure 11. 

Dystrophie pré-descemétique polychromatique. Les dépôts sont punctiformes fins (A), localisées dans le stroma pré-descemétique (B) et prennent un aspect polychromatique sous l’incidence lumineuse de la lampe à fente (C). (Clichés Dr C. Mehanna).

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Un bilan dermatologique de l’ichtyose peut s’avérer utile en cas de signe fonctionnel ou physique de l’affection. Aucun traitement ne s’impose, hormis la prise en charge dermatologique de l’ichtyose si elle s’associe.

Dystrophie grillagée type 2

Autosomique dominante, l’affection génère un produit de dégradation anormal de la gelsoline, une protéine amyloïde, qui se dépose de manière ubiquitaire dans les tissus, comme dans la cornée. Le dépôt de fibrilles amyloïdes désorganise les tissus et sont protéotoxiques. Ils s’accumulent dans les membranes basales (vaisseaux, peau, cornée, Descemet, etc.). L’atteinte très rare rend difficile l’évaluation de la prévalence.

Les dépôts amyloïdes créent progressivement une polyneuropathie périphérique, du système neurovégétatif et des nerfs crâniens. Ils causent une hypo/anesthésie cornéenne. Ils s’accumulent en cordons fins, translucides, dans toute l’épaisseur cornéenne et sur toute sa surface, en prédominant au limbe (à l’inverse des autres dystrophies grillagées) (Figure 12).



Figure 12


Figure 12. 

Dystrophie grillagée de type II. Des dépôts d’aspects punctiformes et linéaires coexistent. Les dépôts linéaires donnent l’impression de suivre le trajet des nerfs intracornéens. Ils prédominent en stroma périphérique à l’inverse des autres dystrophies grillagées.

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Elle devient symptomatique vers la 4e décade puis s’accentue, avec des EER invalidantes, voire des ulcères chroniques neuroparalytiques. Une BAV est possible. L’amylose s’accumule aussi dans la peau palpébrale (laxité, ectropions). Enfin, l’amylose s’accumule dans le trabéculum, responsable d’hypertonie oculaire et glaucome. La prise en charge est pluridisciplinaire et aide le pronostic vital. Hormis l’atteinte oculaire, l’infiltration des autres systèmes et organes peut engendrer à terme une dysautonomie, une polyneuropathie, une insuffisance rénale, respiratoire, cardiaque et une microangiopathie cérébrale hémorragique. Outre les explorations communes aux autres dystrophies stromales (clichés photographiques, OCT, MCIV), il faut entreprendre un bilan et une stratégie thérapeutique pluridisciplinaire neurologique, cardiovasculaire, pneumologique, ophtalmologique et dermatologique. Le traitement des EER par PKT nécessite de contrôler étroitement le processus cicatriciel (sérum autologue, facteur de croissance ou membrane amniotique). La kératoplastie n’est généralement pas indiquée, car le centre cornéen est peu atteint. En cas d’indication, il faut préférer les techniques lamellaires en raison du risque de récidive, de l’atteinte des nerfs cornéens, de la pathologie de surface oculaire et des paupières. La pression intraoculaire et ses conséquences sont surveillées, mais d’interprétation délicate (dépôts). Enfin, la chirurgie orbitopalpébrale est parfois nécessaire. Le pronostic visuel reste fonctionnellement acceptable par les patients. Les dépôts récidivent après photokératectomie dans un délai variable qui peut être inférieur à un an, et s’aggrave avec le temps. Enfin, le pronostic général est réservé car l’espérance de vie de ces patients semble plus courte [25].

Dystrophies endothélio-descemétiques
Dystrophie de Fuchs ou cornea guttata familiale

Autosomique dominante, sa pénétrance est de 100 %, d’expressivité variable. L’affection semble en relation avec un dysfonctionnement dans la production du collagène 8 et/ou un facteur de transition métaplasique des cellules endothéliales (CE). Des altérations de l’ADN mitochondrial liées au stress oxydatif ont aussi été incriminées. Le métabolisme des CE pathologiques régresse. Elles produisent à nouveau du collagène 8 embryonnaire qui s’accumule en verrucosités à la face interne de la membrane de Descemet, qui prennent un aspect en goutte (cornea guttata) (Figure 13). Au cours de l’évolution, les cellules les plus pathologiques disparaissent et ne sont pas régénérées. À son terme évolutif, l’incompétence fonctionnelle des CE et leur rupture de confluence engendrent un œdème cornéen, initialement au dépend du stroma postérieur central. Lorsque l’œdème augmente, il diffuse dans le reste du stroma, jusque sous l’épithélium qu’il ne peut franchir. Des bulles sous-épithéliales se forment alors et stimulent les terminaisons nerveuses, créant gêne, voire douleur. Les bulles peuvent se rompre au stade de la kératopathie bulleuse.



Figure 13


Figure 13. 

Dystrophie de Fuchs. La dystrophie se manifeste par l’observation de verrucosités de la membrane de Descemet (cornea guttata ), initialement éparses, parfois disposées en médaillon (A) puis de plus en plus denses donnant un aspect descemétique en argent battu (B), mieux visible à fort grossissement en rétro-illumination (C). Les cellules endothéliales (CE) centrales disparaissent progressivement, jusqu’à apparition d’un œdème central (D) au dépend des lamelles stromales postérieures initialement. L’œdème diffuse dans tout le stroma jusqu’à l’épithélium qu’il soulève en bulle douloureuses (E). La MCIV/microscopie spéculaire objective la cornea guttata (F) et observe un pleïomorphisme et/ou un polymégétisme.

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L’incidence de la dystrophie de Fuchs est supérieure à 1/2000 avec prédominance féminine. La prévalence serait d’environ 4–11 % des individus de plus de 40 ans [26]. Les défaillances endothéliales séniles, avec ou sans cornea guttata , sont plus fréquentes sans transmission familiale et plus tardive.

L’affection évolue en 4 stades (Tableau 2). Les gouttes sont visibles parfois dès la deuxième décade. Elles sont souvent asymptomatiques, mieux vues en rétro-illumination. Elles s’accumulent puis deviennent confluentes en médaillon central martelé (argent battu), jusqu’à intéresser toute l’aire cornéenne. À terme, un œdème cornéen s’installe. Deux formes sont décrites : une forme classique entre la 6e et la 7e décade [2] et une forme précoce dès la 2–3e décade. Les symptômes commencent par une sensation de flou visuel suivant le décubitus (déverrouillage visuel matinal). C’est un marqueur évolutif de l’affection. Au stade d’œdème central, outre la BAV, une sensation de corps étranger (SCE) puis des fulgurations désagréables apparaissent, suivies d’EER. La kératopathie bulleuse est douloureuse. Au stade terminal, une fibrose stromale, parfois néovascularisée s’installe.

Le bilan et le suivi utilisent les photographies en rétro-illumination dilatées pour la progression, l’OCT de cornée ou la topographie cornéenne pour l’œdème stromal (mieux que la pachymétrie ultrasonore), la microscopie spéculaire et/ou MCIV qui explorent la Descemet et l’endothélium (Figure 13F).

Au stade d’œdème débutant, les agents hyperosmolaires complètent la déturgescence stromale. Ensuite, le remplacement des cellules endothéliales s’impose. Au stade de kératopathie bulleuse, la douleur doit être prise en charge et le risque infectieux est significatif. Une lentille thérapeutique antalgique peut donc être utile transitoirement seulement. La greffe endothélio-descemétique (DMEK) est la technique privilégiée, remplacée par une kératoplastie lamellaire postérieure (DSAEK) en cas de contre-indication. La kératoplastie transfixiante est à réserver aux contre-indications des techniques lamellaires, lorsqu’il existe encore un potentiel de récupération visuelle, ou en cas d’opacités définitives. La dystrophie de Fuchs représente la moitié des indications de kératoplastie. Une étude prospective sur 60 mois et 52 yeux a rapporté une acuité visuelle moyenne de 8/10 après KLE et amélioration sur 5 ans [29]. La dystrophie de Fuchs ne récidive pas sur les greffons.

L’évolution est lente, sur 10 à 20 ans. Un déverrouillage visuel matinal inférieur à une demi-heure peut perdurer plusieurs années. L’âge auquel la symptomatologie fonctionnelle de la dystrophie de Fuchs apparaît coïncider généralement avec celui des signes fonctionnels de la cataracte. Le bénéfice d’une phacoexérèse doit donc être envisagée en tenant compte du risque opératoire de perte cellulaire endothéliale accrue.

Postérieure polymorphe (DPP)

Elle se transmet sur le mode autosomique dominant. Elle s’explique par une production anormale de collagène 4 dans les cellules endothéliales (CE), qui enclenchent une transition métaplasique épithéliale. Elles s’arrangent en multicouches, se pourvoient de microvillosités apicales, produisent des desmosomes intercellulaires et entament des cycles mitotiques. La DDP semble affecter 1/100 000 personnes. La cornée atteinte de DPP peut prendre de multiples aspects, d’où son nom. L’atteinte est généralement asymétrique, bilatérale, cornéennes et trabéculaires. On peut observer des zones vésiculaires, des bandes ou des cordons d’endothélio-descemet (Figure 14). L’endothélium est hypo-réflectif avec des noyaux volumineux hyper-réflectifs et un cytoplasme élargi en reflet spéculaire de la LAF. La membrane de Descemet est irrégulière, épaissie et multicouche. Ces zones contrastent avec de vastes zones saines. La limite entre les 2 zones est très nette. Il semble que la courbure postérieure de la cornée soit augmentée significativement chez les patients porteurs des mutations.



Figure 14


Figure 14. 

Dystrophie postérieure polymorphe. Les anomalies endothélio-descemétiques sont discrètes (A) et souvent asymptomatiques. Elles peuvent prendre une aspect vésiculeux (flèches), en cordon ou en plaques (têtes de flèche).

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Les lésions sont généralement asymptomatiques et stables, de découverte fortuite vers la 3e/5e décade, bien qu’elles apparaissent généralement tôt dans l’enfance (<10 ans). Les zones pathologiques peuvent être responsables d’un œdème cornéen par incompétence des CE. Les premiers symptômes apparaissent chez l’adulte jeune. Il s’agit principalement de SCE, BAV et/ou photophobie. La DPP peut être associée à une hypertension intraoculaire (40 % des cas). Des hernies (ombilicales, inguinales, abdominales, hydrocèles) ont été décrites chez la moitié des sujets atteints, contre 1 à 4 % de la population normale [30]. L’exploration de la DPP est la même que celle de la dystrophie de Fuchs en associant un bilan digestif à la recherche de hernies primitives.

Un œdème possible par de défaillance CE contraint à traitement similaire à la dystrophie de Fuchs. Une surveillance de la pression intraoculaire est indispensable. Les patients dont le diagnostic est fortuit ou fait après 50 ans présentent habituellement des atteintes stables asymptomatiques de bon pronostic. Le pronostic des jeunes patients symptomatiques dépend de la sévérité de l’affection dans leur lignée. Il se rapproche de celui de la dystrophie de Fuchs, à ceci près que des récidives sur greffon ont été décrites.

Endothéliale cornéenne héréditaire (CHED)

L’ancienne distinction de type 1 des 5 familles rapportées étaient vraisemblablement une variante allélique de la DPP [31]. La CHED est autosomique récessive et entraîne une baisse du nombre des CE à partir du 5e mois de gestation ou après. Les CE sont parfois multi-nucléées. Elles produisent un collagène anormal. Elles deviennent incompétentes. La prévalence est inconnue.

L’aspect cornéen est relativement homogène opacifié par un œdème diffus bleuâtre, non progressif, présent dès la naissance (Figure 15). La membrane de Descemet épaissie uniformément. Un aspect de pseudo-kératopathie bulleuse débutante peut être observé. Le nouveau-né n’est pas déficient visuel, même si sa vision avant traitement est très altérée et s’il présente parfois un nystagmus. La CHED peut être associée à une surdité neurosensorielle cochléaire d’apparition plus tardive (début d’adolescence), définissant une variante allélique aussi appelée syndrome d’Harboyan ou Autosomal recessive corneal dystrophy and perceptive deafness (CDPD). En plus du bilan commun aux dystrophies endothéliales, le bilan est complété par une exploration ORL otologique (audiogramme).



Figure 15


Figure 15. 

Dystrophie endothéliale héréditaire. La cornée montre un aspect en verre dépoli (A). La microscopie électronique à balayage (cliché collection du Pr. Gille Renard) objective un endothélium irrégulier, avec des CE parfois multinucléées (tête de flèche), reposant sur une membrane de Descemet irrégulière et épaissie (flèche).

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Le traitement doit être particulièrement précoce pour éviter l’amblyopie de déprivation. L’instillation de collyre hyperosmolaire permet de réduire l’œdème. Lorsque l’œdème reste obstructif, la kératoplastie est indiquée. Il s’agit traditionnellement de KT. Les KLE sont techniquement plus incertaines chez l’enfant, généralement phake avec une endothélio-Descemet est très adhérente et mal visualisable. Les nouveau-nés peuvent récupérer une vision utile bien qu’inférieure à la normale. La KT permet d’améliorer significativement l’acuité des enfants, dont 40 % seulement dépassent les 1/10es. Environ 75 % des KT restant claires après 4 ans. Il ne faut pas oublier d’explorer la fonction auditive régulièrement. Enfin, il faut impérativement éliminer un glaucome congénital, principal diagnostic différentiel.

Endothéliale liée à l’X

Elle est récessive liée au chromosome X. Seule une famille de 65 membres a été étudiée [32]. L’aspect est proche de la CHED mais avec une transmission liée à l’X, atteignant les hommes. La transparence cornéenne est variablement altérée, allant du simple brouillard à l’opacité blanchâtre obturante. Une kératopathie en bandelette est parfois associée. Lorsque l’endothélium est accessible, on observe une Descemet irrégulière et épaissie, ainsi que des plages d’endothélium invisible, typiquement en « cratère lunaire » (Figure 16). Cet aspect endothélial peut être observé a minima chez les femmes porteuses « saines » (conductrices). Les stratégies d’exploration et thérapeutique sont identiques à celles de la CHED.



Figure 16


Figure 16. 

Dystrophie endothéliale liée à l’X. L’irrégularité de la membrane de Descemet donne un aspect en cratère de lune en MCIV.

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Autres dystrophies
Maladie des yeux de poisson (Fish-eye disease )

La mutation est autosomique récessive. La mutation de la β L-CAT accumule le cholestérol dans la cornée, les vaisseaux et d’autres tissus, engageant le pronostic vital. L’incidence est estimée à moins de 1/1 000 000. La cornée blanchit dès la première décade et progressivement avec l’âge. À un stade évolué, le segment antérieur n’est plus visible à la LAF (Figure 17). Fonctionnellement, la BAV prédomine. Au bilan commun des dystrophies s’ajoute l’analyse biochimique moléculaire (dosage L-CAT) ; bilan lipidique et cardiovasculaire. Bien que le seul traitement décrit jusque-là en cas de handicap visuel ait été la KT, une KLA(P) semble parfaitement envisageable. Il faut organiser la collaboration multidisciplinaire afin de prendre en charge les conséquences métaboliques de la dyslipidémie. L’affection cornéenne progresse lentement. Elle peut théoriquement récidiver sur le greffon. En pratique, les greffons restent indemnes de récidive longtemps. Le pronostic visuel est donc assez bon. En revanche, le pronostic vital est engagé dans la forme systémique (mutation β L-CAT) par les dépôts vasculaires ou tissulaires extra-oculaires.



Figure 17


Figure 17. 

Fish-eye disease .

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Dystrophie cornéenne amyloïde gélatineuse

Le mode de sa transmission est autosomique récessif. Elle affecte entre 1 et 9 personnes/1 000 000 avec une prévalence plus élevée au Japon. Les signes apparaissent dans la première décade. Des dépôts grisâtres, friables s’accumulent sous l’épithélium cornéen, prédominant au centre. Ils prennent un aspect multilobé avec l’évolution (Figure 18). Des dépôts amyloïdes stromaux peuvent aussi être observés, parfois en cordon de type grillagés. Les patients sont extrêmement photophobes, avec sensation de corps étranger. La baisse d’acuité visuelle se manifeste dans la première ou deuxième décade. Elle est progressive et devient majeure avec les années. Son traitement privilégie la kératectomie lamellaire superficielle car la récidive est rapide et très dense, responsable de handicap visuel et fonctionnel chez les patients. Quel que soit le traitement, une récidive invalidante survient dans les 5 ans [33].



Figure 18


Figure 18. 

Dystrophie amyloïde gélatineuse. Les dépôts amyloïdes prédominant au début au centre de la cornée puis envahissent la zone sous-épithéliale.

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D’autres anomalies de cornées ont été décrites comme étant des dystrophies (Vogt, Bietti, etc.). La frontière entre dystrophie et syndrome cornéo-dysplasiques (malformation congénitales ou héréditaires) est parfois ténue. Les lignées familiales trop restreintes, le mode de transmission ou l’hétérogénéicité phénotypique n’ont pas permis de classer parmi les dystrophies de cornée une multitude d’affections rapportées comme dystrophiques mais manquant pour l’instant d’argument irréfutable.

Conclusion

La classification internationale des dystrophies de cornée utilise désormais la génétique moléculaire comme élément de certitude diagnostic. Pour autant, lorsque le phénotype des dystrophies est bien analysé, il est possible d’orienter un diagnostic, de conseiller utilement un patient ou une famille, et d’élaborer une stratégie de prise en charge adaptée. En effet, l’évolution, le pronostic et donc le traitement de chaque dystrophie diffère. Certaines dystrophies justifient des explorations ciblées et une prise en charge extra-ophtalmologique pluridisciplinaire [34].

Déclaration de liens d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.


 Retrouvez prochainement cet article, plus complet, illustré et détaillé, avec des enrichissements électroniques, dans EMC – Ophtalmologie : Bourges JL. Les dystrophies de cornée. EMC – Ophtalmologie 2017 [Article 21-200-D-30].
☆☆ Version française de l’article qui a été publié précédemment en anglais dans ce journal sous la référence: J.-L Bourges. Corneal dystrophies. Journal Français d’ophtalmologie 2017;40(6): http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2017.05.003.
 French version of the article that has been previously published in English language in this journal under the reference: J.-L Bourges. Corneal dystrophies. Journal Français d’ophtalmologie 2017;40(6): http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2017.05.003.

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