Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Vol 31, N° SUP 7  - novembre 2002
pp. 96-104
Doi : JGYN-11-2002-31-S7-0368-2315-101019-ART12
Menace d'accouchement prématuré : quels tocolytiques utiliser ?
 
© Masson, paris, 2002
Tirés à part :
B.Carbonne[2] , à l'adresse ci-dessus.

[3] E-mail :bruno.carbonne@sat.ap-hop-paris.fr

 

La médiocrité des critères prédictifs de l'accouchement prématuré conduit à tocolyser « par excès » près de deux tiers des patientes (qui n'auraient pas accouché sans traitement). Le traitement tocolytique de référence actuel dans la plupart des pays repose sur les bêta-mimétiques. Leur utilisation pose cependant plusieurs problèmes : l'efficacité est reconnue pour prolonger la grossesse mais les bénéfices néonatals de ce traitement n'ont pas été démontrés ; il existe de nombreuses contre-indications, des effets secondaires fréquents et, parfois, des accidents maternels graves. Les recherches actuelles sont orientées vers la mise au point de tocolytiques soit plus efficaces, soit responsables de moins d'effets secondaires que les bêta-mimétiques à efficacité égale. Parmi ces nouveaux traitements, les inhibiteurs calciques de la famille des dihydropyridines et les antagonistes de l'ocytocine ont été les mieux évalués, par des essais randomisés contre les bêta-mimétiques. Ces études montrent une efficacité au moins similaire à celle des bêta-mimétiques pour prolonger la grossesse de 48 heures et des effets secondaires beaucoup moins importants. Les autres tocolytiques utilisés en pratique clinique jusqu'à présent n'ont pas d'utilité démontrée : progestérone micronisée, antispasmodiques, sulfate de magnésium…, ou bien sont responsables d'effets secondaires graves chez la mère ou le foetus comme les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines notamment. D'autres nouveaux tocolytiques n'ont pas encore reçu une évaluation clinique suffisante : inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de type II, donneurs de NO, inhibiteurs de la phosphodiestérase…

En conclusion, trois grandes classes thérapeutiques semblent pouvoir être utilisées en tocolyse de première intention : les bêta-mimétiques, les inhibiteurs calciques et les antagonistes de l'ocytocine. Le choix entre ces trois classes peut se faire sur l'existence de contre-indications notamment aux bêta-mimétiques, sur des critères de tolérance, des critères économiques ou sur le choix a priori des équipes.

Tocolyse , Bêta-mimétiques , , Inhibiteurs calciques , , Antagonistes de l'ocytocine , , AINS

Which tocolytic drugs in case of preterm labor?

Because criteria used for the prediction of preterm labor are poorly effective, many patients receive tocolytic therapy in excess during pregnancy. Beta-mimetic agonists are the reference tocolytic drugs in most countries. Their efficacy in prolonging pregnancy compared to a placebo is proven although no benefit in neonatal morbidity or mortality has been demonstrated. Beta-mimetics have many contraindications, and side-effects are frequent. Serious complications such as pulmonary edema and maternal deaths, though rare, have been reported. Recent research has focused on tocolytic drugs with similar efficacy to beta-mimetics but with less side effects. Calcium-channel-blockers and oxytocin antagonists have been compared with beta-agonists in randomized trials. Both have demonstrated similar efficacy in the prolongation of pregnancy for at least 48 hours. Contrary to beta-mimetics, very few interruptions of treatment have been observed with these treatments. Other tocolytic drugs such as cyclooxygenase inhibitors, although effective in prolonging pregnancy, have unacceptable fetal side effects. Progesterone, antispasmodic drugs and magnesium sulfate have been widely used but their efficacy has not been demonstrated. More recent treatments such as NO-donnors and cyclooxygenase-II specific antagonists are not sufficiently evaluated.

In conclusion, three main classes may be used as first line tocolytic therapy, beta-adrenergic agonists, calcium-channel-blockers, and oxytocin antagonists. The choice among these treatments may be based on contraindications to beta-mimetics, side-effects of the treatment, or even economic reasons.

Tocolysis , , Beta-adrenergic agonists , , Calcium-channel-blockers , , Oxytocin antagonists , , NSAID

La prématurité reste bien la première cause de morbidité et de mortalité néonatales. Pourtant, les principales évolutions récentes concernent certainement plus les mesures propres à limiter les conséquences de la prématurité (corticothérapie et transferts in utero) que celles visant à l'éviter. D'autre part, les progrès de la prise en charge pédiatrique sont constants tandis que le taux de prématurité a cessé de diminuer en France depuis plusieurs années.

Il semble de plus en plus établi que la tocolyse ne peut suffire à résoudre la question de la prématurité pour de multiples raisons :

  • l'infection, première des causes retrouvées de prématurité, rend le plus souvent la tocolyse illusoire, voire contraire aux intérêts du foetus ;
  • les critères pronostiques cliniques du risque d'accouchement prématuré (évaluation des contractions utérines et des modifications cervicales) sont très imparfaits et la tocolyse est employée le plus souvent par excès chez des patientes dont le risque effectif d'accouchement prématuré excède rarement 30 % ;
  • enfin, la tocolyse de référence par les bêta-mimétiques a de nombreuses contre-indications maternelles, s'accompagne d'effets secondaires fréquents et parfois d'accidents maternels graves (oedème aigu pulmonaire, troubles du rythme cardiaque, voire exceptionnellement décès maternel…).

Malgré le développement de nouveaux marqueurs échographiques ou biologiques prédictifs de prématurité, l'appréciation du risque reste médiocre dans la pratique et conduit à traiter chaque année par excès plusieurs dizaines de milliers de femmes enceintes.

Pourtant, la tocolyse garde une place importante dans la prise en charge de la MAP, notamment parce qu'une prolongation, même courte, de grossesse peut permettre l'administration de corticoïdes et l'organisation d'un transfert in utero.

Dans ce contexte, l'évolution des pratiques obstétricales tend à privilégier l'utilisation de tocolytiques qui, à efficacité égale, auraient moins d'effets secondaires que les bêta-mimétiques et seraient dépourvus de leurs complications graves.

Les inhibiteurs calciques et les antagonistes de l'ocytocine semblent répondre à ces nouvelles nécessités. D'autres, tels les donneurs de NO et les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de type 2, sont en évaluation.

Cette revue se cantonnera au traitement tocolytique d'attaque, le traitement d'entretien étant abordé dans l'article de d'Ercole et al. dans ce même numéro.

Les bêta-mimétiques

Les ß-mimétiques sont considérés comme le traitement tocolytique de référence dans la plupart des pays. Ceci est dû d'une part à l'ancienneté de l'utilisation des ß-mimétiques, depuis le début des années 60, et d'autre part à l'évaluation extensive qui en a été faite, notamment par de nombreux essais randomisés contre placebo.

Le mode d'action des ß-mimétiques repose sur la stimulation des récepteurs ß2 adrénergiques utérins. Cette stimulation aboutit à la production d'un second messager intra-cellulaire, l'AMP cyclique qui empêche les modifications de la myosine responsables de son interaction avec l'actine Figure 1 . Les effets ne sont pas strictement sélectifs des récepteurs ß2 adrénergiques, ce qui explique les effets secondaires multiples de ces produits, en grande partie liés à la stimulation des récepteurs ß1 adrénergiques.

L'efficacité des ß-mimétiques dans la tocolyse est authentifiée par de nombreux essais contrôlés randomisés [1],[2],[3],[4],[5]. La méta-analyse de ces essais démontre l'efficacité des ß-mimétiques pour prolonger la grossesse [6]. En effet, il existe une différence avec le placebo concernant le risque d'accouchement dans les 48 heures (odds ratio 0,59 ; CI95 % [0,42-0,83]) et le risque d'accouchement avant 37 SA (OR 0,71 ; CI95 % [0,53-0,96]) (NP 1).

Ces résultats semblent décevants car la prolongation de grossesse ne s'accompagne pas de bénéfice documenté pour le nouveau-né. La mortalité et la morbidité néonatales ne sont pas différentes entre les patientes traitées et celles recevant le placebo (NP 2).

Cependant, l'absence de bénéfice néonatal dans ces études, en dépit de la prolongation de grossesse, peut avoir plusieurs explications :

  • certaines études ont inclus des patientes à des termes supérieurs à 34 SA pour lesquels les bénéfices de la prolongation de grossesse sont à peu près nuls en termes de mortalité ou de morbidité grave ;
  • plusieurs études n'ont pas mis à profit la période de prolongation de la grossesse pour induire une maturation pulmonaire foetale par les corticoïdes ;
  • de même, le délai obtenu était rarement utilisé pour transférer la patiente vers une maternité de type adapté au degré de prématurité.

L'absence de bénéfice pour l'enfant de la tocolyse par les ß-mimétiques pourrait être due à l'ancienneté des études incluses dans les méta-analyses, la majorité des essais randomisés contre placebo ayant été réalisés au cours des années 70-80, alors que la corticothérapie prénatale et les transferts in utero étaient encore très peu réalisés.

Les effets secondaires maternels des ß-mimétiques représentent le principal frein à leur utilisation, en particulier les effets cardio-vasculaires. Au pire, ces effets peuvent aller jusqu'à la tachycardie supra-ventriculaire, l'ischémie myocardique et surtout l'oedème aigu du poumon. Des décès maternels imputables à l'utilisation des ß-mimétiques ont été rapportés [7],[8].

Des précautions pragmatiques d'utilisation de ces traitements permettent de limiter ces risques (NP 5) :

  • vérification soigneuse des contre-indications notamment cardiovasculaires avant utilisation (qui repose beaucoup plus sur l'interrogatoire et l'auscultation cardiaque que sur la réalisation d'un ECG) ;
  • utilisation de faibles volumes de perfusion ;
  • surveillance de la diurèse chez les patientes perfusées ;
  • arrêt du traitement en cas d'effets secondaires marqués (tachycardie supérieure à 120 battements par minute, dyspnée, malaise…) ;
  • surveillance redoublée en cas d'utilisation associée à une cure de corticoïdes ;
  • extrême prudence, voire contre-indication en cas de grossesses multiples qui comportent un risque plus important d'oedème pulmonaire.

Ces précautions limitent en pratique l'utilisation des ß-mimétiques par la nécessité de réaliser un bilan pré-thérapeutique et une surveillance, parfois irréalistes dans des conditions d'urgence ou de nécessité d'un transfert vers une autre maternité.

L'utilisation pratique repose sur l'administration de :

  • Salbumol® (salbutamol : ampoules à 0,5 mg) : diluer 5 ampoules dans 500 ml de Ringer lactate au débit initial de 25 ml/h (soit 2 microgrammes par minute) à la pompe péristaltique.
  • Salbumol® (salbutamol : ampoules à 0,5 mg) : diluer 5 ampoules dans un volume total de 50 ml à perfuser à la seringue électrique au débit de 2,5 ml/h (soit 2 microgrammes par minute) afin de diminuer le volume de perfusion et donc le risque d'oedème pulmonaire.
  • Certaines équipes utilisent le Pre-par® (ritodrine : ampoules à 50 mg) : diluer 2 ampoules dans 500 ml de Ringer lactate au débit initial de 45 ml/h (ou 150 microgrammes par minute).

Le débit est à adapter en fonction de l'efficacité et de la tolérance (cf. supra), en visant à obtenir la dose minimale efficace.

En conclusion, les ß-mimétiques restent le traitement le plus utilisé dans de nombreux pays. Ils sont souvent considérés comme le traitement tocolytique de référence du fait de leur efficacité documentée pour prolonger la grossesse (NP 1).

Leur utilisation pose des difficultés pratiques liées aux contre-indications et surtout aux effets secondaires qu'ils entraînent. D'importantes précautions sont nécessaires afin d'éviter les accidents rares mais particulièrement graves dont ils sont parfois responsables.

Les inhibiteurs calciques

Les inhibiteurs calciques (IC) agissent en empêchant l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants et, ainsi, l'entrée du calcium dans la cellule musculaire lisse Figure 1 . Les molécules les plus étudiées en obstétrique, nifédipine (Adalate®) et nicardipine (Loxen®), font partie de la famille des dihydropyridines et sont des inhibiteurs de canaux calciques de type L, c'est-à-dire ayant une action relaxante sur les fibres musculaires lisses des vaisseaux, de l'utérus et de la vessie, mais pratiquement dénués d'effet sur la conduction atrioventriculaire [9]. L'effet vasodilatateur de ces drogues concerne la circulation artérielle systémique et la vascularisation pulmonaire mais respecte le système veineux [10]. Cependant, il a été montré que cette vasodilatation artérielle existe surtout chez les patientes hypertendues et que l'administration d'inhibiteurs calciques de la famille des dihydropyridines chez des sujets normotendus à volémie normale ne modifie pas la pression artérielle de façon significative [11]. C'est la principale raison pour laquelle il est actuellement possible d'administrer de fortes doses d'inhibiteurs calciques à visée tocolytique sans induire d'hypotension artérielle.

In vitro, les dihydropyridines ont un effet relaxant sur les cellules musculaires lisses myométriales. Elles diminuent le tonus de base, ainsi que la fréquence et l'amplitude des contractions [12]. Cet effet myorelaxant est également retrouvé lorsque les contractions ont été induites par des ocytociques ou des prostaglandines [13].

L'efficacité tocolytique de la nifédipine en clinique humaine a été démontrée par plusieurs essais randomisés qui aboutissent à des résultats homogènes, en faveur d'une efficacité comparable à celle des ß-mimétiques. La tolérance des inhibiteurs calciques est en revanche bien supérieure.

Chacun de ces essais ayant individuellement une puissance limitée, les résultats ont été repris dans plusieurs méta-analyses [14],[15],[16]. Les méthodologies des essais randomisés publiés sont variables et utilisent rarement une analyse en intention de traitement. De plus, aucun des essais randomisés publiés n'était en double aveugle. Une seule méta-analyse a étudié les données en intention de traiter à partir de renseignements communiqués par les auteurs des essais originaux [16].

Cette méta-analyse conclut à une prolongation de la durée de gestation au-delà de 48 heures plus fréquente avec les inhibiteurs calciques (OR : 1,52 ; IC95 % : [1,03-2,24]) (NP 2). La tolérance maternelle à ce traitement est nettement supérieure à celle des ß-mimétiques (NP 2). En effet, aucune interruption de traitement n'a été à déplorer parmi 306 patientes recevant des inhibiteurs calciques contre 19 interruptions avec les ß-mimétiques sur 288 patientes, soit 6,6 % de la population (OR : 0,12 [0,05-0,29]) [16]. La récente revue systématique publiée par la Collaboration Cochrane aboutit à des conclusions identiques [17].

Surtout, cette étude montre une diminution de la morbidité néonatale avec les inhibiteurs calciques par rapport aux ß-mimétiques : réduction des maladies des membranes hyalines (OR : 0,57 [0,37-0,89]) et des transferts en réanimation néonatale (OR : 0,65 [0,43-0,97]) (NP 2). L'inquiétude sur le risque d'hypotension artérielle chez les femmes traitées n'est pas justifiée par la pratique : aucune interruption n'a été à déplorer à cause de cet effet secondaire [16].

D'autres dihydropyridines ont été également testées avec succès. La nicardipine présente l'intérêt de pouvoir être administrée par voie intraveineuse, mais les études cliniques concernant la tocolyse par ce produit sont rares [18].

Les effets secondaires des inhibiteurs calciques sont généralement modérés et ne nécessitent qu'exceptionnellement une interruption du traitement [16]. Les hypotensions artérielles sont exceptionnelles chez la femme enceinte non hypertendue. Le principal effet secondaire des inhibiteurs calciques est la survenue fréquente de céphalées en début de traitement. Des « flush » sont également rapportés, notamment en début de traitement, avec la nifédipine. Avec la nicardipine intraveineuse, des veinites sont parfois observées après quelques jours, nécessitant l'arrêt de la perfusion ou le changement de site de perfusion.

L'absence d'AMM des inhibiteurs calciques tient essentiellement à l'absence de demande formulée par les laboratoires pharmaceutiques qui produisent ces traitements, l'indication comme tocolytique étant ridiculement réduite quantitativement par rapport à l'utilisation qui en est faite comme anti-hypertenseur en dehors de la grossesse.

En pratique, le traitement dont l'efficacité est la plus clairement démontrée est la nifédipine orale (à noter : de nombreuses études ont utilisé la voie sublinguale sans effet hypotenseur décrit chez des femmes normotendues. Une efficacité comparable étant observée dans les études utilisant la voie entérale, cette dernière paraît devoir être préférée à la voie sublinguale) :

  • nifédipine (Adalate®) : 1 gélule à 10 mg par voie orale, renouvelable toutes les 20 minutes jusqu'à 4 gélules en 1 heure en cas d'inefficacité ou d'efficacité insuffisante. Le traitement pendant les heures suivantes repose sur l'Adalate LP20 ®(comprimés à 20 mg) 1 comprimé 3 fois par jour, ou le Chronadalate® (comprimés à 30 mg) : 1 comprimé 2 à 3 fois par jour.

La nicardipine intraveineuse est utilisée par certaines équipes en France :

  • nicardipine (Loxen®) : 2,5 ampoules (à 10 mg) dans 250 ml de sérum glucosé à 5 %. Perfuser à la pompe péristaltique au débit initial de 20 ml/heure (soit 2 mg/heure) pouvant être augmenté jusqu'à 40 ml/heure (soit 4 mg/heure).

En conclusion, les inhibiteurs calciques sont d'ores et déjà largement employés en obstétrique hors de toute AMM. Leur efficacité documentée, la rareté et/ou la bénignité de leurs effets secondaires et l'effet apparemment favorable sur l'état néonatal sont autant d'arguments pour en faire plus qu'une alternative aux ß-mimétiques lors du traitement d'attaque de la MAP. Cependant, l'expérience clinique de ces produits reste limitée par rapport à celle des ß-mimétiques. La simplicité d'utilisation des inhibiteurs calciques ne doit pas être une raison pour élargir le champ de leurs indications. La prescription de comprimés de nifédipine ou de nicardipine devant la constatation de modifications cervicales mineures ou du fait de quelques contractions utérines rapportées par la patiente n'a aucune justification (NP 5).

Les antagonistes de l'ocytocine

Les antagonistes de l'ocytocine sont des analogues de synthèse qui gardent la structure nonapeptidique de l'ocytocine mais se comportent comme des antagonistes par compétition au niveau des récepteurs Figure 1[19].

Plusieurs molécules ont fait l'objet d'études animales ou d'études pilotes. L'une d'entre elles a fait l'objet d'essais cliniques importants et vient d'obtenir en Europe l'autorisation de mise sur le marché courant 2000, l'atosiban : Mpa1D-Tyr (Et)2-Thr4-Orn8 (Tractocile®).

Dans un essai contre placebo portant sur plus de 500 patientes, cette molécule s'est avérée plus efficace que le placebo pour réduire les accouchements prématurés dans les 7 jours suivant l'inclusion (38 % et 51 % d'accouchements dans les 7 jours respectivement ; p = 0,003) (NP 2) [20]. En revanche, l'atosiban n'avait pas plus d'effets secondaires que le placebo dans cette même étude. L'intérêt d'un traitement d'entretien faisant suite aux premières 48 heures de traitement n'a pas été confirmé par cet essai, le nombre moyen de jours entre l'inclusion et l'accouchement n'étant pas différent entre les deux groupes (NP 2) [20].

Dans une large étude multicentrique internationale, comparant l'atosiban à des ß-mimétiques chez plus de 700 patientes entre 24 et 34 SA, l'efficacité des deux produits s'est révélée similaire concernant le taux de prolongations de la grossesse dans les 48 heures (88,1 % et 88,9 % respectivement ; n.s.) et dans les 7 jours (79,7 % et 77,6 % respectivement ; n.s.) suivant l'inclusion (NP 1) [21],[22]. Les effets secondaires, notamment cardio-vasculaires, tachycardie, palpitations, dyspnée et tremblements, étaient par contre beaucoup plus fréquents avec les ß-mimétiques, conduisant à de plus nombreuses interruptions du traitement (15,1 % versus 1,1 % ; p = 0,0001) (NP 1). L'atosiban n'avait pas non plus d'effets secondaires foetaux, notamment sur le rythme cardiaque foetal de base comparé aux ß-mimétiques (3,3 % de tachycardie foetale avec atosiban contre 27,7 % avec les ß-mimétiques) (NP 1). Il n'y avait pas de différence significative concernant l'état néonatal entre les deux molécules.

L'utilisation pratique repose sur :

Atosiban (Tractocile®) :

  • administration par voie intraveineuse exclusive ;
  • bolus de 6,75 mg en IVD dans 0,9 ml de sérum physiologique, en 1 minute ;
  • consolidation par 300 mg/min dans du glucosé à 5 % pendant 3 heures ;
  • puis 100 mg/min pendant 15 à 45 heures.

Il n'y a pas de traitement d'entretien, cependant, en cas de récidive de contractions utérines, un re-traitement peut être entrepris selon les mêmes modalités que le traitement initial.

Les antagonistes de l'ocytocine s'avèrent donc d'une efficacité similaire à celle du traitement de référence et semblent dépourvus de tout effet secondaire mesurable (NP 1). Leur conception spécifique pour la tocolyse, validée par l'AMM, pourrait en faire un traitement de choix, notamment chez les patientes à risque de complications cardio-vasculaires (grossesses multiples, cardiopathies…) (NP 4). Seul leur prix relativement élevé pourrait limiter une large diffusion.

Inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines

Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)

Les AINS agissent en inhibant la cyclo-oxygénase (COX), enzyme responsable de la transformation de l'acide arachidonique en prostaglandines. Le plus utilisé comme tocolytique est l'indométacine qui inhibe de manière non spécifique la COX-1, constitutive, et la COX-2, inductible.

L'efficacité des AINS a été évaluée par quelques essais randomisés [23],[24] qui montrent un avantage significatif des AINS en ce qui concerne le terme de naissance par rapport à un placebo (NP 2). Le délai obtenu était d'une semaine supérieur pour l'indométacine par rapport au placebo. Les doses efficaces minimales n'ont pas été clairement recherchées. La dose utile dans les essais était de 150 mg par jour.

D'autres essais contrôlés ont comparé l'indométacine aux ß-mimétiques. L'efficacité de l'indométacine paraît supérieure à celle des ß-mimétiques, avec moins d'accouchements dans les 10 jours suivant le début du traitement et moins d'accouchements prématurés (NP 2) [25],[26].

La limitation de l'utilisation des AINS vient de leurs effets secondaires, surtout foetaux et néonatals. On peut noter que les études dans lesquelles ces effets ont été observés utilisaient le plus souvent des traitements de longue durée. Les principales complications observées sont :

  • Des fermetures prématurées du canal artériel, source possible de défaillance cardiaque in utero. Sur 730 mères traitées par indométacine, Wiqvist retrouve 17 enfants atteints d'hypertension artérielle pulmonaire dont trois sont décédés [27]. Gamissans et Balasch retrouvent des résultats similaires (19 cas sur 1 235 femmes traitées, dont 3 décès) [25].
  • Une diminution de la diurèse foetale, généralement transitoire et dose-dépendante. Des insuffisances rénales définitives ont également été observées [28].
  • Un allongement du temps de saignement chez le nouveau-né comme chez la mère, par inhibition de l'agrégation plaquettaire [29]. Cet allongement du temps de saignement est sans traduction clinique décrite avec l'indométacine.

Chez la mère, les effets secondaires sont ceux des AINS, à savoir ulcération gastro-duodénale, hémorragie digestive, thrombopénie et réaction allergique. Les inhibiteurs des prostaglandines peuvent aussi masquer des signes d'infection et allonger la durée du temps de saignement.

En pratique, le traitement n'est jamais donné de première intention et doit être de courte durée (moins de 48 à 72 heures) du fait de la diminution de la diurèse foetale induite par les inhibiteurs des prostaglandines. Classiquement, les AINS ne devraient pas être prescrits au-delà de 34 SA ou en cas de risque sérieux d'accouchement imminent en raison des effets secondaires néonatals. Les contre-indications maternelles sont celles des AINS en général (ulcère, hypersensibilité…). Les contre-indications foetales : oligoamnios, anamnios, rupture prématurée des membranes.

Indométacine (Indocid®) 150 à 200 mg/24 heures, soit 2 gélules (à 25 mg) 3 fois par jour, ou 1 suppositoire (à 100 mg) 2 fois par jour, pendant 2 à 3 jours.

Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de type 2

Les prostaglandines sont impliquées dans les deux processus qui définissent la parturition : les contractions utérines et la maturation du col utérin. L'utilisation d'inhibiteurs de leur synthèse à des fins tocolytiques paraît donc éminemment logique.

L'utilisation des AINS, notamment de l'indométacine dans cette indication, a été presque totalement interrompue par l'observation d'effets secondaires foetaux et néonatals graves : fermeture prématurée du canal artériel, oligurie foetale pouvant conduire à un oligo-anamnios, insuffisance rénale néonatale, parfois persistante.

Une nouvelle donne pourrait provenir de l'utilisation d'antagonistes spécifiques de la cyclo-oxygénase inductible (COX-2). En effet, bien que la COX-1 et la COX-2 soient présentes dans les membranes foetales, il a été montré que seule la COX-2 contribue à la synthèse de prostaglandines près du terme de la grossesse [30]. L'utilisation d'inhibiteurs spécifiques de la COX-2 pourrait donc avoir un effet tocolytique. Le respect de la fonction de la COX-1 (constitutionnelle) fait espérer l'absence des effets secondaires, notamment foetaux, des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les études cliniques portant sur ces molécules nouvelles restent très limitées. Cependant, quelques cas rapportés récemment viennent suggérer que les effets foetaux existent avec les inhibiteurs de la COX-2 : chez le foetus de brebis, l'administration de celecoxib (Celebrex®) ou de NS398 provoque une constriction du canal artériel in vitro et in vivo [31]. Chez le rongeur, l'administration d'inhibiteurs de la COX-2 s'accompagne d'une réduction du développement de la corticale rénale du foetus et d'une diminution du diamètre glomérulaire [32]. L'inhibition de la COX-2 foetale pourrait être responsable d'insuffisances rénales chroniques néonatales [33].

Pour l'heure, l'intérêt suscité par les inhibiteurs de la COX-2 reste théorique et l'utilisation clinique de telles molécules reste peu recommandable.

Autres molécules anciennes ou en cours d'évaluation

Le sulfate de magnésium

Le sulfate de magnésium (MgSO4) est utilisé couramment aux États-Unis comme tocolytique de première intention. Ses effets myorelaxants sont mieux connus sur les fibres musculaires lisses vasculaires que sur le muscle utérin. Un seul essai a été réalisé afin d'étudier son efficacité comme agent tocolytique [34] comparé à un placebo chez 588 patientes. Il n'existait pas de différence dans le risque de prématurité (NP 2). La seule différence concernait le risque d'hospitalisation qui était diminué avec le traitement. Les autres essais publiés ont comparé le MgSO4 à de l'éthanol, des ß-mimétiques ou une association de MgSO4 et de ß-mimétiques. Aucun de ces essais n'a montré d'avantage au MgSO4 par rapport aux autres produits utilisés (NP 2).

Les donneurs de NO

Les médicaments donneurs de monoxyde d'azote, principalement la trinitrine, ont été utilisés en premier lieu dans des situations de tocolyse d'urgence au cours du travail : hypertonie utérine, rétraction du col, ou en vue de la réalisation d'une version par manoeuvres internes ou externes.

Des essais cliniques de tocolyse au long cours par la trinitrine ont été réalisés plus récemment. Une étude randomisée a comparé l'efficacité de la trinitrine en patch transdermique à celle du ß-mimétique ritodrine chez près de 250 patientes ayant une menace d'accouchement prématuré. L'essai n'était pas réalisé en aveugle. L'étude a conclu à une efficacité comparable des deux traitements pour la prolongation de grossesse à 24 heures, 7 jours ou 14 jours ainsi que pour la prématurité globale (NP 2). Le principal effet secondaire de la trinitrine est la survenue de céphalées nécessitant parfois l'interruption du traitement. Cependant, le taux d'interruptions du traitement par la trinitrine restait inférieur à celui de la ritodrine dans cet essai [35]. De plus, les effets cardio-vasculaires, hypotension et tachycardie maternelle, étaient moins marqués pour la trinitrine que pour la ritodrine. La trinitrine était également dépourvue d'effet sur la fréquence cardiaque foetale [36].

Les donneurs de NO semblent donc efficaces mais non dépourvus d'effets secondaires, bien que ceux-ci soient moins fréquents que ceux des ß-mimétiques. L'évaluation clinique de cette nouvelle utilisation des dérivés nitrés reste insuffisante actuellement.

Les antispasmodiques

Bien que leur prescription au cours de la grossesse soit excessivement fréquente, il n'existe absolument aucune évidence scientifique en faveur de leur efficacité, ni même de leur innocuité totale. Aucune étude contrôlée n'a évalué l'efficacité du phloroglucinol (Spasfon®) ni de l'alvérine (Spasmavérine®), pourtant volontiers utilisés pour tenter de maîtriser une activité utérine jugée excessive.

La progestérone

Alors que plusieurs études randomisées semblent accorder une certaine efficacité à la 17 alpha-hydroxy-progestérone dans le traitement préventif de la menace d'accouchement prématuré [6], cette classe thérapeutique n'a pas sa place dans le traitement d'attaque du travail prématuré.

Une seule étude a évalué l'intérêt de la progestérone orale en cas de menace d'accouchement prématuré. Cette étude a montré une réduction des contractions suivant la prise de progestérone mais l'effet sur la prolongation de la grossesse n'a pas pu être démontré [37].

Associations de tocolytiques

Les modes d'action sur la contraction utérine sont différents d'un tocolytique à l'autre Figure 1 , ce qui rendrait logique l'utilisation d'association de tocolytiques. Il n'existe pas à l'heure actuelle d'étude permettant de valider la supériorité d'associations de tocolytiques par rapport à l'utilisation d'un tocolytique seul. De plus, les associations de traitements risquent d'aboutir à des potentialisations d'effets secondaires.

Dans le traitement d'une menace d'accouchement prématuré, la logique serait donc, plutôt que des associations de tocolytiques, d'utiliser l'une des principales classes de tocolytiques de première intention. Puis, en cas d'inefficacité, le changement pour l'un des autres tocolytiques de première ligne ayant un mode d'action différent devrait être préféré à une association (NP 5). En cas d'inefficacité d'un deuxième, voire d'un troisième tocolytique, l'éventualité de l'interruption de la tocolyse devrait être envisagée, l'inefficacité du traitement pouvant témoigner d'une cause de MAP rendant la tocolyse illusoire, voire délétère pour le foetus, comme une infection infra-clinique par exemple (NP 5).

Conclusion

Trois principales classes thérapeutiques paraissent pouvoir être utilisées avec une efficacité comparable dans le traitement tocolytique de première ligne : les ß-mimétiques, les inhibiteurs calciques et les antagonistes de l'ocytocine (NP 1 à NP 2). Ces deux derniers ont une tolérance maternelle supérieure à celle des ß-mimétiques (NP 1), cependant l'expérience clinique de ces produits est encore nettement inférieure à celle des ß-mimétiques. Le choix du traitement de première intention peut être décidé sur la base d'éventuelles contre-indications, même relatives, aux ß-mimétiques, de l'existence d'effets secondaires, d'une attitude systématique de service, ou encore sur des critères économiques.

Les AINS sont efficaces pour prolonger la grossesse (NP 1) mais leurs effets secondaires foetaux et néonatals potentiellement graves les font réserver à des situations exceptionnelles par leur sévérité, par la précocité du terme ou par l'inefficacité d'autres thérapeutiques.

L'évaluation des dérivés nitrés semble encore insuffisante et celle des inhibiteurs de la COX-2 n'encourage pas à poursuivre leur utilisation.

Certains traitements tels que la progestérone, le sulfate de magnésium ou les antispasmodiques n'ont pas d'efficacité tocolytique démontrée (NP 2 à NP 3).

Références

[1] Howard TE Jr, Killam AP, Penney LL, Daniell WC. A double blind randomized study of terbutaline in premature labor. Mil Med 1982; 147: 305-7.

[2] Ingemarsson I. Effect of terbutaline on premature labor. A double-blind placebo-controlled study. Am J Obstet Gynecol 1976; 125: 520-4.

[3] Larsen JF, Hansen MK, Hesseldahl H, Kristoffersen K, Larsen PK, Osler M, Weber J, Eldon K, Lange A. Ritodrine in the treatment of preterm labour. A clinical trial to compare a standard treatment with three regimens involving the use of ritodrine. Br J Obstet Gynaecol 1980; 87: 949-57.

[4] Leveno KJ, Klein VR, Guzick DS, Young DC, Hankins GD, Williams ML. Single-centre randomised trial of ritodrine hydrochloride for preterm labour. Lancet 1986; 1: 1293-6.

[5] Merkatz IR, Peter JB, Barden TP. Ritodrine hydrochloride: a betamimetic agent for use in preterm labor. II. Evidence of efficacy. Obstet Gynecol 1980; 56: 7-12.

[6] Keirse MJNC, Grant A, King JF. Preterm labour. In: Effective care in pregnancy and childbirth, vol 1. Chalmers I, Enkin M and Keirse MJNC (eds) 1989. pp 694-745.

[7] Hudgens DR, Conradi SE. Sudden death associated with terbutaline sulfate administration. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 120-1.

[8] Besinger R, Iannuci T. Tocolytic therapy. In: Elder MG, Romero R, Lamont RF, eds. New York: Churchil Livinstone, 1997, 243-97.

[9] Abernethy DR, Schwartz JB. Calcium-antagonist drugs. N Engl J Med 1999; 341: 1447-57.

[10] Sorkin EM, Clissold SP, Brogden RN. Nifedipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy, in ischaemic heart disease, hypertension and related cardiovascular disorders. Drugs 1985; 30: 182-274.

[11] Smith P, Anthony J, Johanson R. Nifedipine in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 2000; 107: 299-307.

[12] Ulmsten U, Andersson KE, Forman A. Relaxing effects of Nifedipine on the nonpregnant human uterus in vitro and in vivo. Obstet Gynecol 1978; 52: 436-41.

[13] Andersson KE, Ingemarsson I, Ulmsten U, Wingerup L. Inhibition of prostaglandin-induced uterine activity by nifedipine. Br J Obstet Gynaecol 1979; 86: 175-9.

[14] Ray J. Meta-analysis of nifedipine versus beta-sympathomimetic agents for tocolysis during preterm labour. J Soc Obstet Gynaecol Can 1998; 20: 259-60.

[15] Oei SG, Mol BW, de Kleine MJ, Brolmann HA. Nifedipine versus ritodrine for suppression of preterm labor; a meta- analysis. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: 783-8.

[16] Tsatsaris V, Papatsonis D, Goffinet F, Dekker G, Carbonne B. Tocolysis with nifedipine versus beta-mimetics. A meta-analysis.Obstet Gynecol 2001; 97: 840-7.

[17] King J, Flenady V, Papatsonis D, Dekker G, Carbonne B. Calcium channe blockers for inhibiting preterm labor. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 2, 2002.

[18] Jannet D, Abankwa A, Guyard B, Carbonne B, Marpeau L, Milliez J. Nicardipine versus salbutamol in the treatment of premature labor. A prospective randomized study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol1997; 73: 11-6.

[19] Schmitz T, Cabrol D. Tocolyse: atosiban, un antagoniste des récepteurs de l'ocytocine. J Gynecol Obstet Biol Reprod2001; 30: 238-45.

[20] Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor B, Perry KG, Varner M, Goodwin TM, Lane R, Smith J, Shangold G, Creasy GW. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1173-83.

[21] Moutquin JM, Sherman D, Cohen H, Mohide PT, Hochner-Celnikier D, Fejgin M, Liston RM, Dansereau J, Mazor M, Shalev E, Boucher M, Glezerman M, Zimmer EZ, Rabinovici J. Double-blind, randomized, controlled trial of atosiban and ritodrine in the treatment of preterm labor: a multicenter effectiveness and safety study. Am J Obstet Gynecol2000; 182: 1191-9.

[22] The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. BJOG 2001; 108: 133-42.

[23] Blake DA, Niebyl JR, White RD, Kumor KM, Dubin NH, Robinson JC, Egner PG. Treatment of premature labor with indomethacin. Adv Prostaglandin Thromboxane Res 1980; 8: 1465-7.

[24] Zuckerman H, Shalev E, Gilad G, Katzuni E. Further study of the inhibition of premature labor by indomethacin. Part II double-blind study. J Perinat Med 1984; 12: 25-9.

[25] Gamissans O, Balasch J. Prostaglandin synthetase inhibitors in the treatment of preterm labor. In: Preterm birth: causes, prevention and management. Fuchs F, Stubblefield PG (eds). New York 1984, Macmillan. pp 223-248.

[26] Katz Z, Lancet M, Yemini M, Mogilner BM, Feigl A, Ben Hur H. Treatment of premature labor contractions with combined ritodrine and indomethacine. Int J Gynaecol Obstet 1983; 21: 337-4.

[27] Wiqvist N. Preterm labour: other drug possibilities including drugs not to use. In: Preterm labor. Elder MG, Hendricks CH (eds). London 1981. Butterworth. pp 148-175.

[28] Gleason CA. Prostaglandins and the developing kidney. Semin Perinatol 1987; 11: 12-21.

[29] Wilkinson AR. Naproxen levels in preterm infants after maternal treatment. Lancet 1980; 2: 591-2.

[30] Sawdi RJ, Slater DM, Dennes WJ, Sullivan MH, Bennett PR. The roles of the cyclo-oxygenases types one and two in prostaglandin synthesis in human fetal membranes at term. Placenta 2000; 21: 54-7.

[31] Takahashi Y, Roman C, Chemtob S, Tse MM, Lin E, Heymann MA, Clyman RI. Cyclooxygenase-2 inhibitors constrict the fetal lamb ductus arteriosus both in vitro and in vivo. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 278: 1496-505.

[32] Komhoff M, Wang JL, Cheng HF, Langenbach R, McKanna JA, Breyer MD. Cyclooxygenase-2-selective inhibitors impair glomerulogenesis and renal cortical development. Kidney Int 2000; 57: 414-22.

[33] Peruzzi L, Gianoglio B, Porcellini MG, Coppo R. Neonatal end-stage renal failure associated with maternal inhibition of cyclo-oxygenase-type-1 selective inhibitor nimesulide as topcolytic. Lancet 1999; 354: 1615.

[34] Spatling L, Spatling G. Magnesium supplementation in pregnancy. A double-blind study. Br J Obstet Gynaecol 1988; 95: 120-5.

[35] Lees CC, Lojacono A, Thompson C, Danti L, Black RS, Tanzi P, White IR, Campbell S. Clyceryl trinitrate and ritodrine in tocolysis: an international multicenter randomized study. GTN Preterm Investigation Group. Obstet Gynecol 1999; 94: 403-8.

[36] Black RS, Lees C, Thompson C, Pickles A, Campbell S. Maternal and fetal cardiovascular effects of transdermal glyceryl trinitrate and intravenous ritodrine. Obstet Gynecol 1999; 94: 572-6.

[37] Erny R, Pigné A, Prouvost C, Gamerre M, Malet C, Serment H, Barrat J. The effects of oral administration of progesterone for premature labor. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: 525-9.

[38] Crowther CA, Moore V. Magnesium for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 2, 2002.

[39] Tsatsaris V, Carbonne B, Papatsonis D, Goffinet F. Nifedipine versus ritodrine for suppression of preterm labor; A meta-analysis. Letter. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 618-9.

[40] Valenzuela GJ, Sanchez-Ramos L, Romero R, Silver HM, Koltun WD, Millar L, Hobbins J, Rayburn W, Shangold G, Wang J, Smith J, Creasy GW. Maintenance treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. The Atosiban PTL-098 Study Group.Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1184-90.

Illustrations


Cliquez pour voir l'image dans sa taille originale

Figure 1. Mode d'action des principaux tocolytiques. L'augmentation du Calcium intra-cellulaire est le facteur déclenchant de la contraction. Les inhibiteurs des canaux calciques empêchent l'entrée du calcium extra-cellulaire à l'intérieur de la cellule. Les antagonistes de l'ocytocine bloquent la fixation de l'ocytocine à ses récepteurs membranaires (qui provoquent la libération du Calcium stocké dans le réticulum sarcoplasmique). Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (AINS) empêchent la production des prostaglandines. Les ß-mimétiques, en se fixant à leur récepteur membranaire, provoquent la libération d'un second messager intra-cellulaire, l'AMP cyclique, qui empêche l'intercation actine-myosine.

Mechanism of action of the principal tocolytics. Increased intracellular calcium triggers contraction. Calcium channel blockers inhibit the influx of extracellular calcium. Ocytocin antagonists block oxcytocin binding to its membrane receptors (triggering release of calcium stored in the sarcoplasmic reticulum). Cyclooxygenase inhibitors (NSAID) inhibit the production of prostaglandins. ß-mimetics bind to their membrane receptor, triggering release of the intracellular second messenger AMPc which inhibits actin-myosin interaction.


© 2002 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline
You can move this window by clicking on the headline
@@#110903@@