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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Vol 32, N° 2  - avril 2003
pp. 101-119
Doi : JGYN-04-2003-32-2-0368-2315-101019-ART1
Diagnostic génétique du cancer du sein et de l'ovaire héréditaire
 
© Masson, Paris, 2003
Tirés à part :
A.Chompret , à l'adresse ci-dessus.

[2] E-mail :chompret@igr.fr

 

But. Faire le point sur le diagnostic génétique des cancers du sein et de l'ovaire, ses implications pratiques, de la consultation de génétique au laboratoire et à la prise en charge des patientes « à risque ».

Matériel et Méthode. Revue et bilan d'une littérature très riche concernant la prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l'ovaire.

Résultats. La majorité des cancers du sein sont sporadiques tandis que 5 à 10 % sont dus à une prédisposition héréditaire. L'identification des gènes BRCA1 et BRCA2, qui confèrent un risque élevé de développer un cancer du sein et/ou de l'ovaire, a permis une meilleure compréhension des formes familiales de cancer du sein. Ces gènes sont responsables des familles à cas multiples de cancer du sein et de l'ovaire survenant à un jeune âge, i.e. 3-4 % de tous les cancers du sein. Le syndrome de prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l'ovaire est transmis selon le mode autosomique dominant. L'estimation de la prévalence et de la pénétrance des mutations de BRCA1 et BRCA2 est très variable suivant les populations étudiées, les stratégies d'étude, et la sensibilité des méthodes de détection des mutations. Même si l'on tient compte des estimations de pénétrance les plus élevées, le risque cumulé de cancer du sein à 80 ans n'est pas de 100 % (pénétrance incomplète à 80 ans). Pour la même mutation, les risques et l'âge au début des cancers sont très variables suivant les familles mais aussi à l'intérieur d'une même famille, ce qui suggère l'implication d'autres facteurs génétiques ou non génétiques dont les études sont en cours.

Un test moléculaire est maintenant disponible. Des consultations spécifiques d'oncogénétique se sont mises en place en France (voir site Orphanet http://orphanet.infobiogen.fr/) pour aider les cliniciens et les familles à comprendre la composante héréditaire des cancers, établir le diagnostic moléculaire et fournir des conseils de surveillance aux personnes à « haut-risque » afin d'optimiser leur prise en charge. Celle-ci est largement discutable et discutée.

L'hétérogénéité des familles rend difficile l'identification d'autres gènes de prédisposition et de susceptibilité, dont l'effet additif pourrait rendre compte d'un grand nombre de cancer du sein dans la population (modèle polygénique). La prévention primaire reste le souci majeur.

Conclusion. Le cancer du sein et de l'ovaire héréditaire dû une altération génétique des gènes BRCA1 et BRCA2 reste une situation peu fréquente. Le test génétique offre l'avantage d'éviter aux sujets « non porteurs » une prise en charge excessive et devrait améliorer la surveillance des personnes « à risque ». Des études prospectives devraient permettre de valider les méthodes de surveillance de ces personnes afin de les adapter à une population plus vaste. Ce type de test génétique ne doit pas engendrer une demande excessive de la part de la population générale.

Prédisposition , Susceptibilité , Cancer du sein et de l'ovaire , BRCA1 , BRCA2 , Oncogénétique

Clinical and molecular diagnosis of inherited breast-ovarian cancer.

Objective. The aim of this work was to pinpoint familial breast and/or ovarian cancer risk. Clinical cancer genetics include: diagnostic cancer genetics, cancer genetic counseling and management of women at high risk of developing breast and/or ovarian cancer.

Material and methods. An update of documented data was performed in order to assess our current knowledge about inherited breast-ovarian cancer.

Results. Most breast cancers (BC) are sporadic while 5-10% are estimated to be due to an inherited predisposition. Rare autosomal dominant alteration in two genes, BRCA1 and BRCA2, which confer a high risk of developing BC and ovarian cancer (OC), are likely to account for most families with multiple cases of early-onset BC and OC, but only 3-4% of all BC. The estimations of their prevalence and penetrance vary greatly, depending on the population studied, the study design, statistical methods and the sensivity of technical methods for detection of mutations. Penetrance can be very high, but incomplete (maximum 80%). Penetrance and age at onset of the same mutation show great variability within and between BC families. This could be due to the effects of other genetic as well as non-genetic factors that are being studied. The heterogeneity of families makes the identification of other high-risk genes difficult. Additive effects of several susceptibility genes could explain much more BC in the general population (polygenic models).

Molecular diagnoses have become feasible. Specific consultations in oncogenetics help clinicians and patients understand hereditary components, establish molecular diagnoses, provide guidelines for a better surveillance of people at high risk of developing BC, OC or both and reassure the mutation non-carriers. The strategies of management and treatment of BC and OC in mutation carriers remain under discussion and it is is difficult to choose preventive options.

Conclusion. Inherited BC or OC due to a mutation in BRCA1 or BRCA2 are rare in the general population. However, women and men have the right to be informed of the possibilities concerning presymptomatic testing, risk assessment, surveillance, prevention and psychological support with respect to the potential benefits and limitations.

Other large prospective studies are needed to validate rapidly the methods of surveillance and prevention in this group at “high risk” in order to adapt them to very large populations. However, predictive medicine should be used with care.

Breast-ovarian predisposition , Hereditary breast and ovarian cancer , Oncogenetics , BRCA1 , BRCA2

Les nombreuses études épidémiologiques à la recherche des facteurs de risque du cancer du sein ont presque toujours retrouvé une association avec « l'histoire familiale », qu'elle qu'en soit sa définition : histoire de cancer du sein chez une apparentée, chez une apparentée du premier degré, la mère, la soeur ou les deux, chez une apparentée du second degré, chez plusieurs apparentée etc. [1], jusqu'aux grandes généalogies des familles de l'Utah [2]. Ces agrégations familiales plus ou moins importantes de cancer du sein peuvent être imputées à des causes diverses
  • soit elles sont seulement le reflet de la haute fréquence des cancers du sein dans la population générale (environ 10 %), et l'association est fortuite ;
  • soit une mutation germinale d'un gène conférant un risque élevé de développer un cancer du sein se transmet dans la famille (gènes de prédisposition). Ces gènes sont peu nombreux et responsables d'une faible proportion de cancers du sein : BRCA1, BRCA2, TP53... mais l'agrégation familiale est forte (nombreux cas) et les âges au diagnostic précoces (fig. 1) ;
  • Soit parce que plusieurs individus de la même famille peuvent avoir un capital génétique commun (gènes de susceptibilité), modulable par un environnement qui peut être également commun. Dans ce cas, l'agrégation familiale est faible (peu de cas) et les cancers du sein de survenue plus tardive. En revanche, ces gènes sont responsables de nombreux cas de cancer du sein dans la population générale.

Gènes de prédisposition

Les analyses familiales de ségrégation, visant à expliquer l'excès des cas de cancer du sein dans les familles par la transmission d'un gène suivant un modèle mendélien, ont permis de mettre en évidence un facteur de prédisposition se transmettant selon le mode autosomique dominant à forte pénétrance [3]. Les études de liaison génétique à partir de ces familles à nombreux cas de cancer du sein (au moins 4 cas avant 60 ans) l'ont localisé sur le bras long du chromosome 17 (17q21) en 1990 [4], la même localisation ayant été retrouvée dans des familles à cas multiples de cancer du sein et de l'ovaire peu de temps après [5]. Enfin, le gène BRCA1 fut cloné en 1994 [6]. À partir de l'analyse de familles comprenant des cas de cancer chez un homme [7], un second gène de prédisposition, BRCA2, fut localisé sur le bras long du chromosome 13 (13q14) [8] et cloné en 1995 [9],[10].

Les gènes BRCA1/BRCA2 et leurs mutations

BRCA1 et BRCA2 sont 2 grands gènes de respectivement 22 et 26 exons dont la séquence génomique est d'environ 100 kb, et dont l'exon 11 est particulièrement grand.

Leurs protéines sont largement exprimées dans différents tissus durant la phase S et G2 du cycle cellulaire et localisées dans le noyau de la cellule. Elles n'ont que peu de ressemblance avec des protéines de fonction connue.

Leur fonction principale est de préserver la structure chromosomique via leur implication dans les processus de réparation de l'ADN et la recombinaison, le contrôle du cycle cellulaire et la transcription d'autres gènes [11].

En 2000, plus de 800 mutations différentes étaient enregistrées dans la base de données du National Intitute of Health, le Breast cancer Information Core (http://www.nhgri.nih.gov). La diversité de ces mutations et leur distribution tout le long de ces très grands gènes compliquent la première recherche de mutation dans une famille donnée, chaque famille ayant en quelque sorte sa mutation « privée ». Cependant, des mutations récurrentes ont été décrites, le plus souvent provenant d'un ancêtre unique comme le démontre l'étude des haplotypes (effet fondateur) : 185delAG et 5382insC de BRCA1, 6174delT de BRCA2 dans la population d'origine juive ashkénaze, 999del5 de BRCA2 dans la population islandaise. D'autres mutations fondatrices ont été rapportées en Norvège [12], aux Pays-Bas [13], en Écosse [14], au Japon [15], dans des familles franco-canadiennes [16] etc. En France, seules quelques mutations sont plus fréquentes : la mutation 3600del11 de BRCA1 retrouvée dans le Nord-Est [17] et la mutation 3958del5ins4 [18].

La majorité des mutations conduisent à une protéine tronquée, du fait de la formation d'un codon stop (mutation non-sens), de petites délétions ou insertions rompant le cadre de lecture, d'anomalies d'épissage ou de réarrangements de grande taille. La plupart de ces derniers sont des grandes délétions, favorisées par la fréquence des séquences répétées de type Alu dans les régions introniques de BRCA1 pouvant résulter de recombinaison homologue [19],[20],[21]. Quelques grands réarrangements ont également été décrits dans BRCA2[22],[23]. Les mutations faux-sens identifiées sont responsables de la prédisposition si elles siègent dans des domaines fonctionnels particuliers, domaine RING ou BRCT de BRCA1. Quelques arguments suggèrent leur caractère délétère : si elles ségrègent avec le cancer dans plusieurs familles et n'ont pas été retrouvées chez des témoins, si elles surviennent dans des régions du gène conservées durant l'évolution. Cependant, elles restent de signification inconnue en l'absence de test fonctionnel in vitro démontrant leur implication formelle. Ce test n'a pas encore été mis au point.

Les mutations sont de type inactivatrices. Dans 90 % des tumeurs, l'allèle non muté est perdu dans la tumeur [24],[25], ce qui suggère que les gènes BRCA se comportent comme des « gènes suppresseurs de tumeur » [26]. Contrairement aux autres gènes de prédisposition aux cancers, et malgré les pertes d'hétérozygotie aux locus de BRCA1 et BRCA2[27], il n'a pas été décrit de mutations somatiques de BRCA1 et BRCA2 dans les tumeurs du sein sporadiques, et seulement quelques mutations dans les tumeurs ovariennes sporadiques [28]. Un réarrangement dans BRCA1 a été retrouvé dans une tumeur du sein sporadique [29] et aucun dans BRCA2[30]. Des mécanismes épigénétiques pourraient être à l'origine de leur inactivation dans les tumeurs sporadiques par hyperméthylation du promoteur entraînant une répression transcriptionnelle, bien retrouvée pour BRCA1[31],[32], mais pas pour BRCA2[33]. L'hyperméthylation de BRCA1 est plus volontiers retrouvé dans les tumeurs du sein de type médullaire, qui est sur-représenté chez les patients BRCA1[32]. Une perte d'expression de la protéine BRCA1 a été démontrée dans la plupart des tumeurs sporadiques de l'ovaire [34]. L'hypothèse d'une localisation aberrante de BRCA1 qui resterait confinée au cytoplasme dans les cellules cancéreuses a aussi été proposée [35].

BRCA1 et BRCA2 ont été identifiés il y a quelques années seulement, grâce à des études familiales. Leurs mutations sont multiples et se localisent sur toute leur longueur. Leur fonction est de préserver la structure chromosomique, en particulier en réponse aux lésions génotoxiques. Leur rôle dans les cancers du sein et des ovaires sporadiques n'est pas clair.

Fréquence des porteurs de mutation et prévalence Risque induit par les mutations et pénétrance

La prévalence et la pénétrance des mutations de BRCA1 et BRCA2 ont été évaluées dans des populations selon différents critères : nombre de cas dans la famille, présence ou absence de cancer de l'ovaire ou de cas de cancer du sein chez un homme, âge au diagnostic des cancers du sein (avant la ménopause, avant 40, 30 ans…). De plus, le type d'études (cohortes rétrospectives, prospectives, études cas-témoins) et les techniques de détection des mutations sont variables. Tous les types de mutations ne sont pas recherchés systématiquement comme les mutations faux-sens, les grands réarrangements ou les mutations du promoteur.

Néanmoins, on comptait en l'an 2000 plus de 30 études de la fréquence des mutations de BRCA1 et BRCA2 et de leur pénétrance dans différentes « sous-populations » de cancer du sein et/ou de l'ovaire. Les premières études ont concerné les familles à cas multiples utilisées pour les analyses de liaison entraînant un biais vers une surestimation, avec la contrainte de pouvoir disposer de prélèvements sanguins des cas, d'où un biais supplémentaire vers ceux à meilleur pronostic. Par la suite, des estimations ont été faites à partir des consultations d'oncogénétiques (clinical cancer genetics consultations) avec biais dû aux familles à nombreux cas et biais suivant les centres car les techniques de détection des mutations sont diverses et de sensibilité variable. Enfin, seules quelques études ont concerné des « populations » non sélectionnées, c'est-à-dire comprenant tous les cas incidents de cancer diagnostiqués pendant une période donnée dans une région donnée, à un âge donné, quelle que soit l'histoire familiale, et pour lesquels sont systématiquement recherchés tous les types de mutation dans les 2 gènes BRCA1 et BRCA2. L'effet fondateur de mutations dans des populations particulières facilite les estimations, puisqu'un simple séquençage suffit à caractériser des mutations connues.

Cependant, toutes ces études sont basées sur des cas de cancer, ce qui peut être un biais per se pour les estimations de la pénétrance. En effet, tous les facteurs de risque connus et inconnus seraient sur-représentés chez les cas en comparaison des « porteurs » de mutation indemnes de tumeur [36]. L'idéal serait donc de tester une population à la naissance, suffisamment grande pour avoir un nombre important de « porteurs » et de les suivre toute leur vie !

Contribution de BRCA1 et BRCA2 à l'incidence des cancers du sein

Il est possible de remédier au problème de la sensibilité des techniques par l'étude des marqueurs polymorphiques qui entourent ou sont dans les gènes BRCA1 et BRCA2 (haplotypage), mais ce type d'étude demande la contribution de nombreux membres des familles, atteints et non atteints : les cas ont un haplotype commun de « prédisposition », les non-atteints ont une probabilité de porter cet haplotype en fonction de leur âge et de leur degré d'apparentement aux cas. Par cette méthode, Ford et al.[37] ont estimé la contribution de ces gènes aux cas familiaux de cancer du sein et/ou de l'ovaire (tableau I). BRCA1 et BRCA2 comptent pour la presque totalité des familles à au moins 4 cas de cancer du sein et 1 cas de cancer de l'ovaire, la plupart étant due à BRCA1. En revanche, BRCA1 et BRCA2 ne sont impliqués que dans 65 % des familles avec seulement des cas de cancer du sein. Pour les autres études, qui utilisent les recherches directes de mutations, les estimations tiennent compte de la nature de l'histoire familiale et/ou personnelle. D'une façon générale, la prévalence augmente avec une histoire familiale forte, des âges jeunes au diagnostic et une meilleure sensibilité des méthodes de détection.

Fréquence des porteurs à la naissance

On peut estimer le pourcentage des personnes de la population générale ayant un allèle muté de BRCA1 ou de BRCA2 par des analyses indirectes de ségrégation. Les estimations restent approximatives et les intervalles de confiance sont grands (tableau II).

Puisque la probabilité d'avoir une mutation est très faible, les porteurs de mutation sont hétérozygotes. Cependant, il a été décrit une femme homozygote pour une mutation de BRCA1 dont le développement a été normal, contrairement aux souris knock-out pour BRCA1 qui meurent in utero[38]. Une patiente d'origine écossaise était porteuse d'une mutation dans BRCA1 et une dans BRCA2 (double hétérozygote) [39].

La fréquence des mutations étant plus élevée dans la population juive ashkénaze, il n'est pas surprenant de voir des sujets double-hétérozygotes [40],[41],[42], et même une patiente avec 3 mutations [43]. L'âge au diagnostic et le pronostic de ces patientes ne sont pas différents de ce que l'on observe habituellement chez les hétérozygotes.

Trois cas de mutation de novo ont été décrits dans la littérature [44],[45],[46].

La prévalence des mutations BRCA1 et BRCA2 dans une population de cancer du sein augmente avec le nombre de cas dans la famille et un âge jeune au diagnostic. BRCA1 et BRCA2 comptent pour la presque totalité des familles à cas multiples de cancer du sein et de l'ovaire, la plupart étant due à BRCA1. La prévalence des mutations BRCA1 et BRCA2 à la naissance dans la population générale est faible.

Malgré la grande variabilité des estimations (tableau III), retenons que :

Le risque cumulé de cancer du sein même s'il est très élevé à 80 ans, n'est pas de 100 % (pénétrance incomplète). Il est du même ordre de grandeur pour BRCA1 et BRCA2. En revanche, à 50 ans, le risque cumulé de cancer du sein est plus élevé pour BRCA1 que pour BRCA2, ce que l'on observe bien dans les familles BRCA2 où l'âge au diagnostic est en moyenne plus élevé (48,7 ans) que dans les familles BRCA1 (42,7 ans) [47]. Les chiffres basés sur des études de population sont plus faibles. Les risques calculés pour BRCA1 à partir des populations des consultations de génétique sont intermédiaires [48] mais ce sont ceux qui nous intéressent dans la réalité quotidienne. Ces différences peuvent être dues aux biais décrits plus haut, mais aussi à des facteurs modificateurs environnementaux et/ou génétiques propres aux populations [49].

Le risque de bilatéralisation a été estimé de 40 à 50 % aussi bien pour BRCA1[37],[48] que BRCA2[50]. Le risque de rechute tardive dans le même sein est du même ordre de grandeur suggérant qu'il puisse s'agir d'un 2e cancer [51]. Le risque de cancer de l'ovaire après cancer du sein a été estimé à 19 % (14 %-24 %) pour BRCA1[48].

Le risque de cancer de l'ovaire est 40 fois plus élevé pour une femme ayant une mutation de BRCA1 que pour une femme de la population générale [52]. Le risque est moins élevé pour celle qui présente une mutation de BRCA2, avec une moyenne d'âge au diagnostic de 52,6 ans pour BRCA1 versus 62,8 ans pour BRCA2[37]. Le risque est plus faible dans la population juive ashkénaze [53]. D'une façon générale, il survient rarement avant 40 ans mais le risque persiste au-delà de 70 ans [48]. Le cancer de la trompe n'est pas rare avec un risque 120 fois plus élevé pour les BRCA1 que pour la population générale [48].

Les mutations de BRCA2 augmentent davantage chez la femme le risque relatif de cancer du sein que celui de l'ovaire. Chez l'homme, elles induisent un risque de cancer du sein d'environ 4 % à 70 ans [37] comparé à 0,05 % dans la population générale. Cependant, des cancers du sein chez des hommes porteurs de mutation BRCA1 ont été décrits [54],[55].

D'autre part, les mutations de ces gènes peuvent induire la survenue d'autres cancers. Le risque de cancer de la prostate est de respectivement 6 % et 10 % à 70 ans pour BRCA1 et BRCA2, celui du cancer du côlon de 6 % à 70 ans pour l'un ou l'autre gène [50],[56]. Un risque plus élevé de cancer du pancréas a été rapporté pour les 2 gènes [48],[50], de mélanome cutané et de la choroïde pour BRCA2, de l'estomac [48],[57],[58] et curieusement de cancer du col de l'utérus et de l'endomètre pour BRCA1[58]. Ces risques restent faibles et n'incitent pas à une surveillance particulière [57].

Dans une famille donnée, la même mutation induit soit un cancer du sein, soit un cancer de l'ovaire soit les deux. Mais, certaines familles ont un risque majeur de cancer de l'ovaire jusqu'à présenter un tableau familial uniquement de cancers de l'ovaire, ceci étant surtout le fait de BRCA1.

Quels que soient les biais évoqués, les sous-groupes de populations et les familles sont très hétérogènes et les études en population donnent naturellement des estimations de risque plus faibles (tableau III).

La pénétrance du cancer du sein à 70 ans est très élevée mais elle n'est pas de 100 %. Le risque de bilatéralisation et/ou de rechute à distance dans le même sein est élevé nécessitant une surveillance à vie. Le risque de cancer de l'ovaire existe pour les femmes BRCA1 comme pour les BRCA2. Le risque relatif par rapport à la population générale d'autres cancers reste faible.

La pénétrance incomplète, l'existence d'une variabilité inter et intrafamiliale, suggèrent l'action de facteurs génétiques associés ou non à des facteurs non-génétiques et/ou environnementaux.

Facteurs génétiques

Le type des mutations causales de la prédisposition et leur localisation sur les gènes pourraient avoir des effets qui leur sont spécifiques. Une corrélation génotype/phénotype a été évoquée, liée à la position des mutations sur le gène BRCA1 ou BRCA2. Le risque de cancer du sein associé aux mutations de la région centrale de BRCA1 est plus faible que pour les autres mutations et le risque de cancer de l'ovaire lié aux mutations situées en 3'plus faible par rapport au reste du gène [59]. Cependant, les résultats d'une étude récente montrent, de façon contradictoire, une augmentation du risque de cancer de l'ovaire dans la région 3'de BRCA1 [48]. Pour BRCA2, le risque de cancer de l'ovaire le plus élevé se situe dans une région de 3,3 kb de l'exon 11 de BRCA2 (appelée OCCR pour Ovarian Cancer Cluster Region) [60]. En conseil génétique, il n'est pas possible de tenir compte d'une corrélation génotype/phénotype pour la prise en charge des patientes avec mutation BRCA1 ou BRCA2.

Quoiqu'il en soit, les types de cancer sont différents pour une mutation dans des familles différentes et dans une même famille [61],[62], ce qui suggère l'implication de gènes « modificateurs ». Il pourrait s'agir de polymorphismes situés dans les gènes BRCA1 ou BRCA2 ou des gènes candidats en raison de leur fonction biologique (voies métaboliques de la synthèse des oestrogènes, voies de détoxication des carcinogènes), ou de leur interaction physique avec BRCA1 et BRCA2. Les gènes AIB1 et AR, PR, HRAS1, RAD51 pourraient avoir un rôle dans la modulation du risque de cancer du sein et de l'ovaire [63]. Cependant, les résultats des études sont souvent discordants [64].

Facteurs non génétiques

De nombreux arguments suggèrent un rôle pour BRCA1 dans le processus de prolifération et de différenciation des cellules mammaires en réponse aux hormones ovariennes [65]. Ces hormones pourraient accélérer la transformation maligne en présence d'un gène BRCA muté.

La contraception orale diminue le risque de cancer de l'ovaire comme dans la population générale, cependant le facteur, durée d'utilisation, est controversé [66],[67]. En contrepartie, elle augmenterait le risque de cancer du sein [68].

La grossesse pourrait augmenter le risque de développer un cancer du sein mais les études rassemblent de petits échantillons et ne sont pas exemptes de biais [69],[70]. Par ailleurs, le risque de cancer du sein diminue avec le nombre de grossesses comme dans la population générale mais le jeune âge à la première grossesse ne confère plus de protection [71], résultat retrouvé également dans la population juive ashkénaze [72]. Il diminuerait aussi avec l'allaitement [73]. Le facteur, fausses-couches ou avortements qui induisaient un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes avec une histoire familiale, n'a pas été décrit dans le cadre spécifique des femmes « porteuses » de mutation BRCA[74].

La ligature des trompes pourrait réduire le risque de cancer de l'ovaire chez les BRCA1 mais pas les BRCA2[75].

Chez les femmes avec antécédents familiaux, la prise d'un traitement hormonal substitutif (THS) ne semble pas associée avec une augmentation significative de cancer du sein mais avec une diminution significative du taux de mortalité en général [76]. Une seule étude est disponible chez les femmesBRCA1 ayant reçu un THS après ovariectomie et ne montre pas de perte du bénéfice du geste prophylactique [77], résultat à confirmer ou infirmer.

La consommation de tabac, dont les effets anti-oestrogéniques sont probables, fut d'abord démontré comme un facteur protecteur chez les femmes BRCA[78] mais non confirmé dans une autre étude [79].

On observe que l'âge de survenue des cancers diminue avec les générations [80]. Les femmes nées après 1930 ont un risque 3 fois plus important que celles nées avant 1930 [71]. La tendance à ce même « effet cohorte » est retrouvée pour les femmes nées avant ou après 1940 [81]. Les raisons n'en sont pas connues : biais de recrutement ? meilleur screening dans les jeunes générations ? influence de facteurs modificateurs comme les facteurs alimentaires que l'on sait liés à l'horloge hormonale ou variation entre générations de la prévalence des facteurs de risque de la vie reproductive ?

La corrélation génotype/phénotype n'est pas claire et ne peut être utilisée pour le conseil génétique. Des facteurs génétiques et non génétiques modulent le risque de cancer du sein et de l'ovaire, mais il est difficile de les mettre en évidence en l'absence d'étude de grandes cohortes de femmes portant une mutation BRCA.

Aspects cliniques

S'il n'y a pas de critères spécifiques des tumeurs du sein ou de l'ovaire liés à une mutation BRCA, néanmoins on peut retenir des éléments d'orientation :

Cancer du sein

Un âge jeune au diagnostic avec une moyenne un peu plus élevée pour BRCA2, une atteinte volontiers bilatérale, l'association à un adénocarcinome de l'ovaire surtout dans le cas de BRCA1.

Les tumeurs BRCA1 ont plus volontiers un index de prolifération élevé et sont moins différenciées, leurs récepteurs hormonaux (RH) plus souvent négatifs, le sous-type médullaire est 10 fois plus fréquent que dans l'ensemble des cancers du sein, tandis que la fréquence de la composante intracanalaire est moindre et les carcinomes intracanalaires rares [82]. L'hyperexpression et/ou le taux de mutation de TP53 est plus important dans les tumeurs liés à BRCA ainsi que le degré d'aneuploïdie [83],[84], tandis que l'hyperexpression de c-erbB-2 est rare [85]. Ce phénotype moléculaire et immunohistochimique pourrait être un indicateur de la présence d'une mutation germinale de BRCA1[86].

Sur le plan histologique, les tumeurs BRCA2 ne semblent pas différentes des tumeurs sporadiques. Il y aurait peut-être un peu plus de formes lobulaires.

Les profils d'expression des gènes dans les tumeurs du sein, obtenus par micro-arrays, montrent des variations entre les tumeurs BRCA1, BRCA2, et sporadiques et pourraient discriminer ces différentes formes [87], ces résultats restent à valider par d'autres études.

L'implication des gènes BRCA dans les mécanismes de réparation des lésions génotoxiques fait présager une radio et une chimiosensibilité particulière. La réduction du risque de bilatéralisation avec la chimiothérapie a été rapportée [88], mais pas avec la radiothérapie [89],[90]. Malgré une présentation de mauvais pronostic, dans les premières études la survie globale était identique à celle de la population générale [91],[92],[93],[94], ou même meilleure [95], elle est moins bonne dans les études plus récentes [96],[97],[98],[99]. Cette divergence peut provenir des stratégies d'étude, en général rétrospectives qui sélectionnent les « bons cas » pour lesquels un prélèvement sanguin est disponible (la recherche de mutation sur des blocs en paraffine est difficile surtout si les tissus ont été fixés par le liquide de bouin qui contient de l'acide picrique et morcèle l'ADN). Il n'y a pas de réactions aiguës ou séquellaires particulières secondaires à la radiothérapie [90].

Cancer de l'ovaire

Les cancers de l'ovaire dus à BRCA1 ou BRCA2 ne diffèrent des cancers sporadiques que par leur jeune âge de survenue, mais rarement avant 40 ans [100], et une sous-représentation des tumeurs mucineuses [101]. À noter que des tumeurs « border-line » [102], ainsi qu'un carcinome à cellules transitionnelles [103] ont été décrites chez des patientes BRCA1.

Si la survie du cancer de l'ovaire paraissait meilleure dans les premières études [100],[104],[105], ces résultats sont maintenant controversés [91],[101],[105],[106]. De plus, les patientes peuvent développer un carcinome séreux primitif du péritoine non distinguable histologiquement d'un carcinome séreux ovarien même après ovariectomie [100].

Les profils d'expression de 110 gènes ont montré une différence significative entre les tumeurs ovariennes BRCA1 et BRCA2 tandis que les tumeurs sporadiques ont le profil d'expression soit de BRCA1 soit de BRCA2[107].

Le traitement des cancers du sein et de l'ovaire héréditaires n'est pas spécifique aujourd'hui [108] malgré certaines particularités cliniques liées à BRCA1 : prédominance des tumeurs de grade SBR III, récepteurs négatifs. Il n'est pas exclu que les mécanismes de cancérogenèse soient différents des tumeurs sporadiques, les tumeurs BRCA1 pourraient avoir un taux de croissance beaucoup plus rapide que les tumeurs sporadiques [82]. Beaucoup de données sont à prendre en considération mais peu sont aujourd'hui claires et précises. Les questions restent posées et se résolvent au cas par cas après discussion avec tous les interlocuteurs concernés. Doit-on pratiquer une mastectomie d'emblée chez une femme BRCA atteinte à moins de 40 ans, en raison du fort taux de rechute locale chez les femmes jeunes ? Bilatérale d'emblée puisque le risque d'un cancer controlatéral est aussi élevé ? L'ovariectomie doit-elle être une composante systématique du traitement, qui diminue de façon drastique le risque de cancer de l'ovaire, et améliore la survie globale chez les femmes BRCA1 ayant subi une ovariectomie [97] ? La chimiothérapie systématique (néoadjuvante et/ou adjuvante) en raison de la bonne réponse qui pourrait s'expliquer par la fonction des gènes impliqués [88] ? L'hormonothérapie également systématique, qui réduit le risque d'un cancer controlatéral et pourquoi pas les rechutes tardives (malgré la négativité des récepteurs) [88] ?

Les tumeurs BRCA1 ont un phénotype différent des tumeurs BRCA2 et des tumeurs sporadiques, pourtant il n'y a pas aujourd'hui de consensus pour un traitement spécifique des tumeurs héréditaires.

D'autres gènes de prédisposition que BRCA1/2 ont été identifiés, liés à des syndromes héréditaires dans lesquels le cancer du sein est un des symptômes : TP53 et le syndrome de Li-Fraumeni, PTEN et le syndrome de Cowden, STK11 et le syndrome de Peutz-Jeghers, ATM (gène de l'ataxie télangiectasie à transmission autosomique récessive) et le statut hétérozygote qui confère un risque relatif de cancer du sein de 3 [109]. Tous ces syndromes sont très rares et la proportion de cas de cancer du sein héréditaire expliquée par de telles mutations est très faible. On peut y ajouter le syndrome HNPCC ou syndrome de Lynch dans lequel le risque de cancer de l'ovaire est de 5 %.

Même si les effets de tous ces gènes déjà connus sont pris en compte, ils ne peuvent expliquer tous les cas de cancer du sein héréditaire, 16 % (6 %-28 %) des familles ne sont « liées » génotypiquement ni à BRCA1 ni à BRCA2 (les haplotypes ne ségrègent pas avec les cas dans les familles) [110], il doit donc exister d'autres gènes responsables des cas familiaux de cancer du sein.

1) Soit des mutations rares de gènes conférant un haut risque, sur le modèle de BRCA1/2 (BRCA3, 4…) mais ces gènes sont difficiles à identifier [110], en raison de l'hétérogénéité des familles étudiées, chacun pouvant expliquer une très faible proportion de cas.

Deux nouveaux locus ont été découverts, un sur le chromosome 8 [111], mais qui n'a pas été confirmé [112], le deuxième sur le chromosome 13 (près de BRCA2) [113], qui fut récemment réfuté [114]. Deux mutations particulières et récurrentes du gène ATM ont été retrouvées dans 4 % des familles à cas multiples de cancer du sein [115], ainsi qu'une mutation du gène CHK2[116]. Les analyses de ségrégation n'ont pu éliminer la possibilité d'un modèle récessif pour BRCA3[117],[118].

2) Soit des variants plus communs mais dont l'effet sur le risque est plus faible (gènes de susceptibilité), ce que suggère une étude récente qui montre que les agrégations familiales pouvaient être expliquées par BRCA1 ou BRCA2 ou l'effet additif de gènes de susceptibilité conférant chacun un faible risque de cancer du sein [49].

Les gènes de susceptibilité

Ce sont des polymorphismes communs dans la population générale de gènes candidats qui pourraient être identiques aux gènes modificateurs de l'effet de BRCA1/2 et qui confèrent un risque modéré à faible. Leur caractérisation est beaucoup plus délicate en raison de la très grande taille des échantillons nécessaires pour mettre en évidence un facteur de risque modéré à faible de développer un cancer.

Une revue systématique [119] a retenu le rôle de CYP12 impliqué dans la synthèse des oestrogènes (RR = 1,2), de GSTP1 impliqué dans la détoxication des carcinogènes (Val105) et de TP53 (Arg72Pro). Tandis qu'une analyse plus récente a retenu 13 polymorphismes dans 10 gènes (contre 34 dans 18 différents gènes étudiés) décrits dans au moins une étude sur la susceptibilité au cancer du sein dont HRAS1, GSTM1 et CYP19[120].

Ces résultats préliminaires doivent être confirmés par des études sur de grands échantillons et conduire à tenir compte aussi des combinaisons de polymorphismes.

La consultation de génétique

Des consultations d'oncogénétique se sont mises en place en France (voir le site Orphanet http://orphanet.infobiogen.fr/). Elles ont pour but d'évaluer la probabilité d'un syndrome familial de prédisposition héréditaire au cancer du sein/ovaire et de poser l'indication d'un test génétique.

L'histoire familiale doit être reconstituée le plus complètement et précisément possible, sur au moins 3 générations, tous les apparentés recensés qu'ils soient indemnes de tumeur ou non, les diagnostics confirmés par un document médical ou mieux un compte-rendu histopathologique. Enfin, l'origine géographique de la branche impliquée peut orienter vers une recherche moléculaire précise (juive ashkénaze, islandaise etc.).

Un faisceau d'arguments permettent de poser le diagnostic de prédisposition héréditaire (fig. 1) : plusieurs cancers du sein et/ou de l'ovaire dans la même branche parentale, maternelle ou paternelle, un degré faible d'apparentement entre les cas atteints, un âge précoce au diagnostic, un cancer bilatéral, un cas de cancer du sein et de l'ovaire chez la même femme, la présence de cas de cancer du sein chez un homme et accessoirement les caractéristiques des tumeurs BRCA1 (typiquement, une tumeur grade SBR III, RH négatifs ou une histologie médullaire). Si la prédisposition est soupçonnée, elle ne peut être démontrée que par la caractérisation de la mutation responsable de la survenue des cancers.

Différents modèles ont été développés pour calculer la probabilité de détecter une mutation selon les caractéristiques familiales et personnelles [121],[122],[123]. BRCAPRO est un outil utile car il regroupe les autres modèles et estime la probabilité de détecter une mutation de BRCA1 ou BRCA2[124].

Étant donné le caractère « privé » ou spécifique des mutations pour chaque famille, la recherche est basée sur un cas atteint qui, de plus, a la plus grande probabilité d'avoir une mutation d'un gène de prédisposition et dont on peut disposer d'un prélèvement sanguin à partir duquel on extraira l'ADN (cas index). En France, l'expertise collective coordonnée par l'INSERM et publiée en 1998 [125] a retenu de proposer un test moléculaire si la probabilité de prédisposition était d'au moins 10 %, c'est-à-dire dans les situations qui répondent en moyenne aux critères suivants :

Critère 1 : au moins trois sujets atteints de cancer du sein et/ou de l'ovaire chez des apparentés de degré 1 ou 2 dans la même branche parentale.

Critère 2 : deux cas de cancer du sein chez des apparentés de degré 1 dont l'un est diagnostiqué avant 40 ans ou bilatéral ou un cas de cancer du sein et un cas de cancer de l'ovaire (ce dernier quel que soit l'âge) ou deux cas de cancer de l'ovaire quel que soit l'âge.

Le critère 3 est plus accessoire et entre volontiers dans le cadre de protocole de recherche : cas précoce diagnostiqué avant l'âge de 35 ans, tumeurs primitives multiples (sein et ovaire quelle que soit l'histoire familiale), cancer du sein chez un homme.

L'identification de l'altération génétique responsable de l'histoire familiale est le pré-requis pour un diagnostic présymptomatique. Celui-ci a pour but aujourd'hui d'optimiser la prise en charge des femmes à haut risque de développer un cancer du sein et/ou de l'ovaire et de rassurer celles qui ne sont pas prédisposées. La recherche de mutation dans la population générale n'est pas justifiée pour plusieurs raisons : la difficulté et le coût d'une telle recherche sont prohibitifs, et surtout l'impossibilité d'interpréter un résultat en terme de risque associé à une mutation détectée en l'absence d'histoire familiale.

La consultation est ouverte à toute personne qui se présente sans idées préconçues car, dans un grand nombre de cas, un test moléculaire ne sera pas prescrit ou aura une faible probabilité de donner un résultat positif.

Un livret d'information et de dialogue à l'usage des personnes consultant pour un risque familial de cancer du sein et/ou de l'ovaire, disponible auprès de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) ou de la Ligue Contre le Cancer, reprend l'ensemble des informations données en consultation.

Le laboratoire

Les techniques employées pour la recherche de mutation dépendent des habitudes des laboratoires mais doivent allier fiabilité et coût le plus faible. Du fait de la taille importante des gènes et de l'absence de « points chauds » de mutation, on préférera des méthodes de criblage (SSCP, DGGE, DHPLC…) suivi d'un séquençage ciblé. Les mutations étant à l'origine d'une protéine tronquée dans la majorité des cas, la technique dite PTT (protein truncation test) est couramment utilisée. On peut aussi combiner plusieurs types de techniques. Pour les réarrangements complexes, des techniques spécifiques ont été développées, peignage de l'ADN, PCR multiplex, PCR quantitative. L'association de plusieurs techniques améliore la sensibilité, mais aussi le coût et la somme de travail.

La caractérisation de la mutation dans une famille donnée par l'intermédiaire du cas « index » est longue et difficile (compter plusieurs mois ou années en cas de liste d'attente). En revanche, rechercher en première intention les mutations fréquentes ou récurrentes dues à un effet fondateur dans des populations spécifiques par séquençage direct : 185delAG, 5382insC, 6174delT ou 999del5 est rapide (1 à 2 semaines).

Les mutations tronquantes ou impliquant un site d'épissage sont considérées comme délétères ainsi que celles siégeant dans le domaine fonctionnel en « doigt de zinc » situé en 5'du gène BRCA1 (type C61G fréquemment retrouvée par ailleurs dans les populations d'Europe de l'Est). Les mutations faux-sens (i.e. remplacement d'un acide aminé par un autre) sont d'interprétation difficile (simple polymorphisme ou véritable mutation délétère ?) et doivent faire l'objet de précaution toute particulière avant d'utiliser le résultat comme test présymptomatique chez les apparentés. Il est urgent de développer un ou des tests fonctionnels afin d'appréhender les conséquences de l'altération au niveau de l'ADN.

Le taux de mutations détectées dépend des stratégies moléculaires utilisées et des critères de sélection des familles. À titre d'exemple, il est de 25 % dans notre laboratoire quand les critères de sélection sont d'ordre 1 et 2 (voir plus haut).

L'absence de détection de mutation n'élimine pas l'hypothèse d'une prédisposition héréditaire. On rappelle que la sensibilité des techniques de détection n'est pas de 100 % et qu'il existe très probablement d'autres gènes non encore identifiés. Ce résultat non informatif est difficile à gérer par l'incertitude qu'il génère tant pour les femmes déjà atteintes que pour les femmes indemnes de tumeur dont la probabilité a priori d'être porteuses est de 50 %, puisqu'il n'y aura pas de test disponible pour celles-ci et qu'elles seront obligatoirement considérées à risque, donc devant bénéficier d'une surveillance soutenue.

Lorsqu'une mutation délétère a été caractérisée dans la famille, toute personne susceptible d'en être porteuse, informée par un membre de sa famille, peut demander que soit réalisé un test génétique dit « présymptomatique » alors qu'il est indemne de toute tumeur. La prescription et la réalisation du test sont encadrées par les décrets de la loi de Bioéthique (décret 2000-570 du 23 juin 2000 et Arrêté du 2 mai 2001).

« Le consentement… doit être libre et éclairé par une information préalable… et donné par écrit » une « attestation… remise au praticien agréé réalisant l'examen ».

« La prescription… ne peut avoir lieu que dans le cadre d'une consultation médicale individuelle… effectuée par un médecin oeuvrant au sein d'une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques… (qui) doit être déclarée au ministre chargé de la santé ».

« Le compte rendu d'analyse de biologie médicale commenté et signé par un praticien responsable agréé doit être adressé exclusivement au praticien prescripteur des examens génétiques. Celui-ci ne doit communiquer les résultats de l'examen des caractéristiques génétiques qu'à la personne concernée… La communication des résultats doit se faire, dans le cadre d'une consultation médicale individuelle, sous une forme claire et appropriée. »

« La personne concernée peut refuser que les résultats de l'examen lui soient communiqués : dans ce cas, le refus doit être consigné par écrit dans le dossier du patient ».

Dans le cas du syndrome héréditaire sein/ovaire, il n'est pas recommandé de pratiquer le test chez les mineurs (pas de risque avant 18 ans), afin de leur laisser toute liberté de choisir de connaître ou non leur statut génétique et quand ils le souhaitent.

Le test présymptomatique est simple et rapide (1 à 2 semaines) puisque basé sur une mutation préalablement identifiée. En revanche, un délai de réflexion, variable suivant l'âge, est proposé accompagné le plus souvent possible d'une aide psychologique. Il est d'usage de tester 2 prélèvements sanguins pris à 2 périodes différentes afin d'éviter toute erreur pouvant se produire tout le long de la chaîne d'acheminement et de traitement des échantillons.

En cas de résultat négatif, et en l'absence d'autres facteurs de risque propres, le risque tumoral est évalué en fonction de l'âge comme dans la population générale.

Un résultat positif nécessite une prise en charge optimale.

Un test génétique n'est pas un examen de routine. Une mutation caractérisée chez le cas index d'une famille permet un test présymptomatique chez les apparentés. Une mutation non caractérisée laisse dans l'incertitude et n'a, en général, pas grande signification.

Surveillance et prévention

La prise en charge des femmes « à haut risque » est largement discutée et demanderait un développement plus important pouvant faire l'objet d'un article spécifique. Elle se base aujourd'hui sur la détection précoce des tumeurs, la chirurgie prophylactique et la chimioprévention.

En France, elle s'appuie sur les recommandations de l'expertise INSERM [125] qu'il serait cependant utile de revoir à la lumière de nos connaissances actuelles.

Détection précoce des tumeurs
Surveillance des seins

Elle comprend un examen clinique des seins 2 à 3 fois par an dès l'âge de 25 ans. Comme la moitié des cancers du sein surviennent avant 50 ans, la surveillance par mammographie doit commencer tôt vers l'âge de 30 ans, voire 5 ans avant l'âge de survenue du cancer familial le plus précoce. Elle comprend 2 incidences par sein, doit être comparée aux clichés antérieurs et s'accompagner d'une échographie, le cas échéant. La faible sensibilité de cet examen due en partie à la densité des seins des jeunes femmes entraîne un nombre élevé des « cancers de l'intervalle » [126], ce qui plaide pour un examen bi-annuel. La mammographie a montré ses limites dans la détection des cancers du sein héréditaires. Dans une étude, seulement 46 % (6/13) des petites tumeurs <= 2 cm ont été détectées chez des femmes BRCA1[127] ; dans une autre, plus de la moitié des cancers du sein détectés étaient N+ au diagnostic (5/9) et 4 étaient des cancers de l'intervalle [126].

En raison de la radiosensibilité particulière supposée des tissus sains due aux fonctions des gènes BRCA1 et BRCA2, on ne peut éliminer l'hypothèse d'éventuels cancers du sein radio-induits par les très nombreuses mammographies [128].

L'usage de l'IRM se généralise et les résultats des premières études sont assez convaincants [129],[130],[131]. En France, l'IRM peut être prescrite dans le cadre de protocole.

Le dosage des marqueurs sériques n'est pas préconisé en raison de leur trop faible valeur prédictive positive pour le dépistage du cancer du sein.

De nouvelles méthodes sont à l'étude comme l'aspiration à l'aiguille des fluides des canaux galactophores [132],[133] ou la ductoscopie par fibre optique permettant le lavage et éventuellement la biopsie ou même l'ablation des lésions prémalignes par laser ou radiofréquence [134].

Surveillance des ovaires

La surveillance consiste en un examen clinique pelvien 2 fois par an à partir de l'âge de 35 ans, et une échographie endovaginale avec Doppler pulsé 1 à 2 fois par an. Le dosage du CA125 n'est pas préconisé en raison de sa faible valeur prédictive, bien que l'association à l'échographie l'améliore d'environ 20 % [135]. Malheureusement, les modalités de cette surveillance n'ont pas montré qu'elle affectait l'incidence des stades tardifs.

Un nouveau marqueur potentiel a été identifié lors d'une recherche par microarrays des gènes surexprimés dans les tumeurs de l'ovaire, l'ostéospontine [136]. Par ailleurs, Petricoin et al.[137] ont développé une méthode générant des spectres protéomiques à partir du sérum qui permettent de discriminer entre les cas de cancer de l'ovaire et des témoins. Ces études demandent à être validées par d'autres groupes.

Chirurgie prophylactique
Mastectomie prophylactique

Elle diminue le risque tumoral d'au moins 90 % [138]. Son bénéfice en terme de gain d'années de vie est surtout profitable aux femmes dont le risque cumulé est élevé, donc aux plus jeunes [139],[140]. Elle est peu utilisée en France contrairement aux États-Unis sans doute pour des raisons culturelles. Un débat mériterait d'être instauré aujourd'hui à ce sujet dans notre pays.

Ovariectomie prophylactique

Elle réduit le risque de cancer de l'ovaire, trompe ou péritoine de 96 % (au pis 85 %) [141]. La chirurgie d'exérèse doit comprendre les ovaires, les trompes, les annexes, ainsi qu'un lavage péritonéal et des biopsies multiples [142]. La morbidité de la coelioscopie, le plus souvent faisable, est quasi-nulle. L'association à une hystérectomie n'est en revanche pas préconisée (sauf cas particulier) en raison de la morbidité du geste. En outre, le risque de cancer de l'endomètre et du col pour les femmes BRCA1 est faible [58].

L'ovariectomie prophylactique est envisageable à partir de l'âge de 35 ans s'il n'y a plus de désir d'enfants. Ce geste ne protège pas du cancer de l'ovaire à 100 %. Le risque de tumeur développé dans la cavité péritonéale est évalué à 5 %.

L'ovariectomie pratiquée avant l'âge naturel de la ménopause réduit le risque de cancer du sein de 43 % chez les BRCA1[77], cette réduction pourrait atteindre 76 % si ce geste était pratiqué avant 40 ans [143]. L'âge de survenue du cancer du sein est aussi plus tardif en comparaison des femmes ayant une simple surveillance [144].

Les inconvénients d'une ménopause précoce engendrée par l'ovariectomie sont à balancer avec la morbidité et la mortalité associées au cancer du sein et de l'ovaire chez les femmes ayant une altération de BRCA1 ou BRCA2. L'opinion est controversée quant à l'utilisation du THS puisqu'on ne peut se baser sur aucune grande étude prospective, et la décision prise au cas par cas, en gardant à l'esprit qu'il faut éviter toute hyperoestrogénie.

La comparaison histologique entre les ovaires « sains » de patientes BRCA1 ou BRCA2 et des non-porteuses n'a pas montré de grandes différences, en particulier, il n'y a pas de caractéristiques histologiques suggérant une lésion précurseur d'une tumeur génétiquement déterminée [145],[146].

Chimioprévention

Trois essais de chimioprévention par le tamoxifène (TAM) chez des femmes « à risque » mais de stratégie différente ont rapporté des résultats discordants [147].

L'étude américaine NSABP-P1 a montré l'efficacité de la molécule versus un placebo. De cette étude, ont été extraites 19 femmes présentant une mutation constitutionnelle de BRCA1 ou BRCA2. Pour les 11 femmes BRCA2, l'usage du TAM est lié à une réduction de 62 % du risque de cancer du sein mais pas de diminution pour les 8 femmes BRCA1. Ceci est en accord avec la constatation que 20 % des tumeurs BRCA1 sont RH positives contre 80 % pour BRCA2 et est également corroboré par la diminution du risque de cancer controlatéral chez les femmes BRCA2 qui utilisent du TAM après un premier cancer du sein [88]. Cet échantillon très petit ne permet, cependant, pas de conclure que le TAM empêche le cancer du sein chez ces femmes [148]. L'étude anglaise et l'étude italienne n'ont montré aucun avantage du TAM [149],[150]. Cette molécule n'est pas autorisée en France dans cette indication.

Il est urgent de mettre en route des essais prospectifs avec d'autres molécules, spécifiquement pour les cas BRCA (agonistes de la LH-RH combinés avec raloxifène ou autres anti-oestrogènes sélectifs, SERMs), ce qui pose les problèmes de la disponibilité de population de taille suffisante.

La stratégie optimale de prise en charge des femmes « à haut risque » reste à démontrer.

Une analyse décisionnelle, étudiant les effets des différentes stratégies isolées ou combinées en terme de gain d'années de vie, en tenant compte de la qualité de vie, selon un modèle de Markov, conclut au meilleur gain pour la procédure mastectomie et ovariectomie. Cependant, si l'on tient compte des préférences des patientes, c'est la surveillance des seins couplée à une ovariectomie avant 40 ans qui paraît la meilleure stratégie [151].

La prise en charge des femmes « à risque » est largement discutée. Les recommandations de l'Expertise Collective mériteraient de nouvelles discussions.

Conclusion

Entre 5 à 10 % de tous les cancers du sein et de l'ovaire sont supposés être la conséquence des gènes de prédisposition, dont 2 à 3 % dus à BRCA1 et BRCA2. C'est donc une situation rare.

Le conseil génétique permet d'évaluer les risques tumoraux des individus des familles présentant une prédisposition héréditaire. Le test moléculaire offre l'avantage d'éviter aux sujets « non porteurs » les examens de dépistage ou des gestes chirurgicaux non dénués de conséquences psychologiques. Pour les femmes « porteuses », il améliore la surveillance, la chirurgie prophylactique et favorise un diagnostic précoce [152].

La formation de grandes cohortes, comme celle initiée et gérée par la FNCLCC devrait permettre d'augmenter la puissance d'études prospectives, afin de valider rapidement les méthodes de dépistage et de prévention sur ces groupes de patientes à haut risque de développer ces cancers. Ces méthodes pourraient ensuite être adaptées à des populations plus vastes. Elle devrait également permettre d'étudier les interactions gènes-gènes et gènes-environnement qui modulent le risque de développer un cancer du sein et/ou de l'ovaire. De plus, le développement des technologies (microarrays) rendra plus rapide les études du génotype individuel.

Les rapides avancées dans la connaissance de notre patrimoine génétique ne doivent pas engendrer une demande excessive de la part des personnes cherchant à connaître leurs risques de développer une ou des maladies, quel que soit le niveau de ces risques, dans l'espoir d'y échapper. Seuls, les maladies dont les risques pourraient dépasser le seuil de 50 % par exemple, ont un intérêt applicable à la médecine préventive.

Quelques définitions

Génotype : constitution de l'individu au niveau de l'ADN.

Phénotype : manifestation du génotype, en l'occurrence la survenue d'un cancer.

Allèles : ce sont les 2 copies des gènes transmises l'une par le père, l'autre par la mère. Ils peuvent prendre plusieurs formes différentes mais chaque individu n'en possède que 2. Si les 2 allèles sont identiques, le génotype est homozygote, s'ils sont différents, il est hétérozygote. Dans une population, les formes que peuvent prendre ces allèles sont plus ou moins représentées. Si l'allèle est présent dans plus de 1 % de la population, c'est un polymorphisme.

Autosomique dominant : transmission de la prédisposition liée à la mutation d'un gène BRCA de parent à enfant, chaque enfant ayant un risque sur 2 (50 %) de recevoir le gène muté de son parent « porteur ». Elle est indépendante du sexe.

Mutation germinale ou constitutionnelle : toute altération dans un gène, présente dans toutes les cellules de l'organisme, a fortiori les cellules sexuelles (mais en une seule copie), donc transmissible.

Mutation récente, de novo, néomutation : mutation survenue dans un gamète parental. Aucun des parents n'est porteur de la mutation, mais elle devient transmissible à la descendance des personnes qui les présente.

Effet fondateur : mutations identiques qui proviennent du même ancêtre et se sont transmises de génération en génération.

Ségrégation est synonyme de transmission.

Pénétrance : probabilité de développer la maladie si l'on a une mutation germinale d'un gène impliqué dans la pathologie. C'est donc le rapport du nombre de sujets qui ont développé la maladie à un âge donné sur le nombre total des sujets qui ont la mutation et ont atteint cet âge.

Cas sporadique : cas qui apparaît isolé dans une famille. Cependant, il peut être héréditaire, en raison d'une pénétrance faible de la mutation causale (nombreux porteurs sains) ou de son caractère « récent » (néomutation). À l'opposé, un cas dans une famille dans laquelle ségrège une mutation peut être sporadique (accidentelle) en raison de la grande fréquence des cas dans la population générale (= phénocopie).

Epissage : un gène est formé d'exons et d'introns. Ces derniers sont éliminés et les exons ligaturés, d'où le terme d'épissage pour former l'ARN messager qui sera traduit en protéine.

LOH : les individus porteurs d'une mutation constitutionnelle ont dans toutes leurs cellules un allèle muté et un allèle « normal » (sauvage). Leurs cellules sont donc hétérozygotes. Quand certaines de celles-ci deviennent malignes, elles perdent l'allèle normal et deviennent ainsi homozygotes : il y a perte de l'hétérozygotie (Loss Of Heterozygosity).

Haplotypes : combinaison de séquences d'ADN (marqueurs) sur un tout petit fragment de chromosome (locus). L'haplotypage permet de regarder le degré d'identité des marqueurs chez les apparentés d'une famille ou entre familles.

Microarrays, DNA arrays, puces à ADN, DNA chips : technique permettant d'étudier et de quantifier en une seule opération l'expression de plusieurs milliers de gènes.

Remerciements

Je remercie le Rotary Club de Longjumeau, le Groupe Repotel et le Groupe Buffalo Grill qui ont su comprendre l'intérêt du travail de la consultation d'oncogénétique, de la consultation des femmes « à haut risque » de développer un cancer du sein/ovaire, de la recherche génétique pour le cancer du sein de L'Institut Gustave-Roussy et qui ont contribué financièrement à leur développement.

Toute ma reconnaissance va également aux familles qui, grâce à leurs généreux dons, nous permettent de poursuivre ces travaux.

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Figure 1.Exemples d'histoires familiales.

Examples of family histories.


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