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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Vol 32, N° 8-C1  - décembre 2003
pp. 685-691
Doi : JGYN-12-2003-32-8-C1-0368-2315-101019-ART1
Les nouveaux traitements médicaux du syndrome des ovaires polykystiques
 
© Masson, Paris, 2003
Tirés à part :
S.Laboureau-Soares Barbosa[2] , à l'adresse ci-dessus.

[3] E-mail :Sandrine.soares@cht.pf

 

Le SOPK est une maladie polygénique aggravée par l'obésité et l'environnement. Il est responsable de manifestations endocriniennes, d'infertilité mais aussi d'anomalies métaboliques facteurs de risque vasculaire. La prise en charge doit insister sur l'amélioration de l'hygiène de vie et la surveillance régulière des facteurs de risques associés : glycémie, profil lipidique, pression artérielle. L'utilisation de molécules insulino-sensibilisantes améliore les constantes métaboliques, favorise la reprise de cycles ovulatoires et même la survenue de grossesses. Nous faisons ici une mise au point sur les différentes stratégies thérapeutiques que l'on peut proposer.

Syndrome des ovaires polykystiques , Diabète , Dyslipidémie , Obésité , Traitement

New treatment of polycystic ovary syndrome.

Polycystic ovary syndrome (PCO) is a polygenic disease worsened by obesity and environmental factors. PCO is characterized by chronic menstrual irregularity and hypofertility and metabolic disorders. Routine care includes appropriate diet, exercice and annual check-up to search for high blood pressure. Laboratory tests should include a lipid profile and fasting serum glucose. Insulin sensitizing drugs improve the metabolic pattern, induce ovulation and increase pregnancy rate. Here, we review the different therapeutic options for these patients.

Polycystic ovary syndrome , Diabetes mellitus , Dyslipidemia , Obesity , Therapy

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est l'endocrinopathie la plus fréquente chez les femmes en âge de procréer. Il touche 4 à 10 % de la population féminine. Il se traduit par des anomalies menstruelles, une hypo-fertilité et des manifestations inesthétiques (acné, hirsutisme). Le SOPK est également associé à des troubles métaboliques et à des facteurs de risque cardiovasculaires : diabète de type 2, diabète gestationnel, hypertension artérielle et dyslipidémie, qui nécessitent une prise en charge globale et précoce, même en l'absence de désir de grossesse.

Rappel physiopathologique

La physiopathologie est encore imprécise. Le phénomène déterminant est l'arrêt de la croissance de nombreux follicules de 5 à 10 mm qui ne sont pourtant ni atrétiques, ni en apoptose. Le SOPK est associé à une insulinorésistance génétiquement déterminée mais aggravée par des facteurs environnementaux et l'obésité [1]. L'insulinorésistance occasionnerait un hyperinsulinisme favorisant l'hyperandrogénie, elle-même aggravée par la diminution de la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), et l'augmentation de la LH. L'hyperandrogénie serait secondaire à l'augmentation de l'activité de la stéroïdogénèse, en effet, des anomalies des enzymes intervenant dans la stéroïdogénèse ont été décrites. Classiquement sur le plan biologique, le SOPK se traduit par une élévation de la LH et du rapport LH/FSH ainsi que par une élévation des androgènes [2]. L'insulinorésistance favorise le développement de diabète de type 2, l'hyperandrogénie et l'apparition d'anomalies du métabolisme lipidique. Ces anomalies métaboliques sont aggravées par l'obésité. En effet, le SOPK s'intègre dans le syndrome X décrit pour la première fois par Reaven en 1988 [3]. Le syndrome X, maladie plurifactorielle et facteur de risque vasculaire, se définit par un diabète de type 2, une intolérance au glucose ou une résistance à l'insuline associée à deux autres anomalies parmi : une hypertension artérielle (> 16/9 cmHg), une hypertriglycéridémie (> 1,7 mmol/) et/ou un HDL cholestérol bas (< 0,9 mmol/l), une obésité androïde et une microalbuminurie (> 20 mg/min) [4].

Modification du mode de vie et perte de poids

Cinquante pour cent de ces femmes sont obèses et pour la plupart d'entre elles, la répartition des graisses est de type androïde. L'obésité androïde se définit par la mesure du rapport taille sur hanche (supérieur à 0,85 chez la femme et supérieur à 0,9 chez l'homme) ou bien par la mesure du tour de taille seul (valeur alarmante si supérieure à 95 cm chez la femme et supérieure à 1 m chez l'homme) [5], elle est associée à un risque cardio-vasculaire important [6]. La modification du mode de vie, même modeste, améliore les facteurs classiques de risque vasculaire et favorise la perte de poids [7]. Dans le cas du SOPK, la perte de poids (au moins égale à 5 % du poids initial) modifie le profil biologique : diminution de l'insulinémie à jeun et après charge en glucose, diminution significative de la testostérone libre, augmentation de la SHBG [8],[9], diminution de la LH [10]. La diminution des taux d'androgènes est illustrée par une diminution clinique de l'hirsutisme chez 40 % des malades [8]. Parallèlement à l'amélioration du profil biologique, la perte de poids permet la restauration de cycles ovulatoires (chez 33 à 80 % des femmes) et la survenue de grossesses spontanées [8],[10],[11].

Ces études reposent cependant sur un faible effectif, ne sont pas toujours randomisées, ne possèdent que rarement un groupe contrôle et doivent donc être interprétées avec prudence. Leurs auteurs insistent sur l'importance d'une modification du mode de vie (lutte contre la sédentarité, perte de poids) lors de la prise en charge du SOPK.

Prise en charge des anomalies métaboliques

Le SOPK est associé à de nombreux troubles métaboliques et facteurs de risque cardiovasculaire. L'obésité aggrave l'insulinorésistance mais cette anomalie est également constatée chez des femmes de poids normal, probablement favorisée par des facteurs génétiques ou environnementaux [1]. Or, l'insulinorésistance est un facteur de risque cardiovasculaire. De plus, la prévalence du diabète est multipliée par 4 et celle de l'hypertension artérielle par 2,5 chez les femmes SOPK de 45 à 54 ans [12]. L'hypertension artérielle concerne 6 % des femmes SOPK de poids normal et 11 % des femmes SOPK obèses. Les outils thérapeutiques pour réduire ces troubles sont multiples et décrits ci-après.

L'activité physique d'abord

Dans la population générale, l'activité physique chez des sujets en surpoids ou obèses diminue l'incidence du diabète [7] mais il n'y a cependant pas eu d'étude ciblée menée dans la population avec SOPK. Récemment, Randeva et al. ont montré dans une étude prospective et randomisée, chez des femmes SOPK, que l'activité physique permettait une diminution significative du taux plasmatique d'homocystéine et du rapport taille/hanche, dont on connaît le rôle dans la survenue d'événements cardiovasculaires [13].

La lutte contre l'obésité

L'obésité dans le SOPK favorise l'hyperinsulinisme, la dyslipidémie et l'hypertension artérielle [14]. C'est pourquoi, la perte de poids en cas de surcharge pondérale, ne peut être que positive.

L'utilisation des biguanides

Plusieurs études se sont intéressées depuis 1994 à l'emploi d'insulino-sensibilisants dans le traitement du SOPK. La metformine, de la famille des biguanides, augmente l'insulino-sensibilité (en augmentant principalement la consommation musculaire de glucose) et diminue la synthèse hépatique de glucose et l'oxydation des acides gras [15]. Les premiers, Velazquez et al. ont mis en évidence une diminution de l'insulinémie chez 26 femmes présentant un SOPK traitées par metformine (500 mg X 3/jour pendant 8 semaines) [16]. Ces résultats ont été confirmés sur des populations plus larges et sur de plus longues durées [17],[18],[19]. Toutefois, 3 études randomisées (metformine 850 mg X 2 ou 3 /jour pendant 10 à 16 semaines versus placebo), n'ont pas montrées de diminution significative de l'hyperinsulinémie ni des androgènes chez des femmes présentant un SOPK [20],[21],[22]. Récemment, Moghetti et al. ont montré dans une étude prospective randomisée en double aveugle, une diminution significative de l'insulinémie, une augmentation de l'insulino-sensibilité à jeun et une augmentation du HDL cholestérol sous metformine (1 500 mg par jour pendant 6 mois) versus placebo [23]. À noter que parallèlement à l'amélioration des paramètres biologiques, la metformine permet une diminution faible mais significative de l'index de masse corporel (IMC) [17]. La diminution de l'insulinémie est d'autant plus marquée qu'on associe à la metformine des efforts alimentaires [24] ou pour certains, un anti-androgène [25]. L'AMM actuelle de la metformine ne concerne que le traitement du diabète de type 2.

L'utilisation de glitazones

La troglitazone appartient à la famille des thiazolidinediones [26]. Elle diminue la synthèse hépatique de glucose, augmente sa consommation périphérique (au niveau musculaire), sensibilise l'action de l'insuline endogène et diminue ainsi l'insulinorésistance. Ces molécules se fixent sur des récepteurs nucléaires (PPARγ), localisés essentiellement au niveau de la cellule adipeuse, et modulent ainsi la transcription de gènes intervenant dans le métabolisme de l'insuline. La troglitazone a été retirée du marché en 1997 en Grande Bretagne et en 2000 aux États-Unis en raison d'effets secondaires hépatiques graves. La première étude date de 1996 : 21 femmes SOPK sont randomisées et reçoivent, en double aveugle, 200 mg ou 400 mg par jour de troglitazone pendant 3 mois ; elles sont comparées à un groupe contrôle de 12 femmes. Il est noté, une diminution de l'insulinémie et une augmentation significative de la sensibilité de l'insuline sous 400 mg de troglitazone (les glycémies à jeun et post-prandiales ne sont pas modifiées) [27]. La rosiglitazone et la pioglitazone ont moins d'effets secondaires et permettent aussi une diminution de l'insulinémie et améliorent le profil lipidique [28] mais il n'y a pas encore eu d'études concernant le SOPK. Les glitazones n'ont pas fait la preuve de leur absence de foeto-toxicité et n'ont pas d'AMM dans le traitement du SOPK.

L'utilisation d'anti-androgènes

En période d'activité génitale et après la ménopause, on constate des anomalies du profil lipidique [29], en particulier une diminution de la fraction HDL2 du cholestérol (facteur protecteur) [30] et une augmentation des triglycérides. En plus de l'obésité, l'hyperandrogénie semble favoriser ces anomalies lipidiques. Dans une étude randomisée portant sur 31 femmes SOPK non obèses, l'association metformine-flutamide permet une diminution du LDL cholestérol, une augmentation du HDL cholestérol et une diminution des triglycérides, par rapport à l'utilisation de metformine seule (respectivement 74 +/– 3 versus 88 +/– 6 mg/dl, p = 0,017 ; 69 +/– 3 versus 68 +/– 3, p < 0,0005 ; 50 +/– 3 versus 58 +/– 4, p = 0,002) [25]. Le rôle de l'hyperandrogénie est aussi démontré par l'utilisation de kétoconazole, inhibiteur enzymatique (C17-20 lyase, entre autre) susceptible de modifier la stéroïdogénèse à forte posologie. À la dose de 800 mg/j pendant 10 jours, il entraîne une diminution du cholestérol total (de 19 %, p < 0,05) et du LDL cholestérol (de 33 %, p < 0,025) chez les femmes souffrant d'hyperandrogénie [31]. Cependant, de telles posologies susceptibles d'induire une insuffisance surrénalienne ne peuvent être prescrites dans de telles indications.

En fait, le principal risque du SOPK est cardiovasculaire, il est donc nécessaire de surveiller annuellement la glycémie, le profil lipidique, la pression artérielle. La lutte contre les facteurs de risque associés passera par une amélioration de l'hygiène de vie (perte de poids en cas de surcharge). Si les mesures hygiéno-diététiques ne permettent pas l'amélioration du profil métabolique des patientes, il sera nécessaire d'utiliser des thérapeutiques insulino-sensibilisantes ou hypoglycémiantes, hypo-lipémiantes et anti-hypertensives.

Traitement de l'hirsutisme

Le traitement de l'hirsutisme nécessite de diminuer la sécrétion des androgènes ovariens. Lorsque l'hirsutisme est peu important, il peut être amélioré par l'utilisation d'une contraception estroprogestative qui favorise la diminution des androgènes ovariens mais aussi l'augmentation de la SHBG (et donc la diminution de la testostérone libre). Ce traitement permet également la régularisation des cycles et évite l'hyperplasie endométriale.

L'anti-androgène fréquemment utilisé en France est l'acétate de cyprotérone à la posologie de 50 à 100 mg par jour, dont l'activité anti-gonadotrope et anti-androgénique permet une diminution de la LH et des androgènes ovariens. Plusieurs schémas thérapeutiques sont possibles. La durée habituelle du traitement est de 20 jours par mois suivi d'une pause de 8 jours pendant laquelle peuvent (ou ne pas) apparaître des hémorragies de privation. Un traitement par estrogène est associé à l'acétate de cyprotérone les 10 derniers jours seulement ou bien pendant les 20 jours, selon les équipes [32]. Du fait du terrain à risque, l'utilisation de 17ß estradiol par voie percutanée peut être préféré [32]. Ce traitement est contraceptif et l'efficacité n'apparaît qu'après 6 à 12 mois de traitement, il faut en avertir la patiente. En cas d'hirsutisme modéré, une association fixe peut être utilisée (acétate de cyprotérone 2 mg-éthinylestradiol 35 mg). Les effets secondaires parfois constatés comportent une atrophie endométriale, des douleurs utérines, des céphalées, une insuffisance veineuse, une diminution de la libido et des anomalies hépatiques (ictère et élévation des transaminases) [33].

D'autres molécules ont des effets anti-androgéniques mais n'ont pas d'AMM en France dans cette indication. La spironolactone, antagoniste des minéralocorticoïdes entre en compétition avec le récepteur des androgènes et est fréquemment utilisée aux États-Unis où l'acétate de cyprotérone n'est pas disponible. Le flutamide et le nilutamide anti-androgènes non stéroïdiens, diminuent les signes cliniques d'hyperandrogénie mais n'ont pas d'effet contraceptif (risque de féminisation d'un foetus masculin) [34] et nécessitent donc l'adjonction d'une contraception efficace, rendant leur utilisation plus lourde ; des complications hépatiques sévères ont été rapportées et on ne doit pas les utiliser dans cette indication. Le finastéride est un inhibiteur compétitif de la 5α réductase de type 2. L'efficacité clinique en matière d'hirsutisme semble être identique entre la spironolactone, le finastéride et le flutamide [35].

L'emploi de la metformine trouve là aussi sa place. Elle diminue l'hyperandrogénie : diminution significative de la testostérone libre, de la Δ4 androstènedione, de la LH, du rapport LH/FSH et augmentation de la SHBG [17],[18],[19]. La diminution du taux des androgènes plasmatiques sous metformine semble se traduire par l'amélioration de l'hirsutisme clinique évalué grâce au score de Ferriman et Gallwey, mais peu d'études sont disponibles [36],[37]. Pour certain, l'association metformine-anti-androgène accroît leur efficacité réciproque dans le traitement de l'hirsutisme [25]. Une étude randomisée en double aveugle et contre placebo, étudiant 24 femmes SOPK obèses, a montré une diminution de l'activité cytochrome P450 ovarien dans le groupe traité par metformine [18]. Cette enzyme, à la double activité 17 hydroxylase et 17,20 lyase, permet la transformation de la progestérone en 17 hydroxyprogestérone et donc la synthèse de testostérone. C'est donc par la diminution de l'activité enzymatique cytochrome P450 ovarien que la metformine favoriserait la diminution de l'hyperandrogénie [2]. Ces résultats ont été confirmés par d'autres auteurs [38]. La metformine diminue de ce fait la réponse de la 17 OH progestérone à l'hCG [38].

Sous troglitazone, la SHBG augmente, la LH diminue, le sulfate de DHA et la Δ4 androstènedione diminuent ainsi que l'estradiol et l'estrone ; aucun événement indésirable n'est noté [27]. Une seconde étude en 1997, portant sur 13 femmes, traitées par 400 mg de troglitazone pendant 12 semaines, montre également une diminution significative des taux d'androgènes [39].

Il a été rapporté que le ketoconazole entraine une diminution du taux des androgènes et donc de l'hirsutisme chez 35 femmes présentant un SOPK traitées pendant 9 mois à la dose de 400 mg par jour [40].

En pratique, le traitement le plus approprié de l'hirsutisme est l'acétate de cyprotérone, en l'absence de désir de grossesse et sous surveillance des transaminases. Après 3 à 6 mois de traitement, il pourra y être associé si besoin des techniques cosmétiques.

Traitement des troubles des règles

En l'absence d'hirsutisme important, les troubles du cycle menstruel sont régularisés par l'utilisation d'un progestatif 10 jours par mois (non contraceptif) ou par une contraception estroprogestative.

Parallèlement à l'amélioration des paramètres biologiques chez les femmes présentant un SOPK, on constate une régularisation des cycles dans 68 % à 96 % des cas sous metformine (500 mg X 3/j pendant 4 à 6 mois) [17],[41]. La metformine n'est bien sûr pas contraceptive.

Traitement de la dysovulation et de l'infertilité

Classiquement, le traitement de l'infertilité dans le SOPK repose sur l'emploi d'une molécule anti-oestrogénique, le citrate de clomifène. Il induit l'ovulation en stimulant les gonadotrophines hypophysaires puis l'activité endocrine du follicule et le développement du corps jaune. Il est prescrit, pendant 5 jours, sous surveillance biologique et échographique, du fait des risques de grossesses multiples et d'hyperstimulation ovarienne. Dans le cas du SOPK, il est plus prudent de commencer à 50 mg/jour et d'augmenter ensuite la dose en fonction de la réponse ovulatoire. Le traitement peut être administré qu'un mois sur deux du fait de son effet cumulatif. Il ne doit pas être prescrit plus de 12 mois. En cas d'échecs du citrate de clomifène (25 à 40 % des malades), l'induction de l'ovulation peut reposer sur l'utilisation de gonadotrophines : FSH recombinante ou FSH purifiée ; il ne semble pas y avoir de différence significative en terme de résultats entre ces deux produits. L'utilisation de gonadotrophines est source d'hyperstimulations (10 %) et de grossesses multiples (33 %). Dans le cas du SOPK, les deux protocoles les plus utilisés sont le step-up et le step-down. Le step-up consiste à utiliser une dose initiale de FSH faible et de l'augmenter progressivement afin d'amener au seuil de la dominance un follicule ; dans le protocole step-down, la dose initiale de FSH est forte, sur une durée brève et est ensuite diminuée, afin de dégager quelques follicules qui deviendront ensuite dominants. Les résultats en termes de grossesses sont identiques entre ces deux protocoles mais l'ovulation est plus souvent monofolliculaire (68,2 % versus 32 %, p < 0,0001) et les hyperstimulations sont plus rares lors du protocole step-up par rapport au protocole step-down (4,7 % versus 36 %, p < 0,0001) [42].

Intéressante est à présent l'utilisation de metformine. Prescrite seule, elle favorise l'ovulation chez les femmes obèses (cycles ovulatoires chez 40 % des patientes avec 69 % de grossesses dans ces cas obtenues en 6 mois) [43]. Elle augmente aussi l'efficacité du citrate de clomifène (90 % d'ovulation dans le groupe citrate de clomifène + metformine versus 8 % dans le groupe citrate de clomifène + placebo, p < 0,001) [44]. L'utilisation de ce biguanide est aussi intéressante en association avec la FSH et permet de diminuer le nombre des hyperstimulations, la durée de la phase folliculaire et le taux d'estradiol en période ovulatoire [45]. Les études portant sur la survenue de grossesse chez les femmes présentant un SOPK traitées par metformine sont rares. Il s'agit surtout d'études descriptives, dont l'objectif principal était la mise en évidence d'une amélioration des paramètres biologiques et la survenue de cycles ovulatoires [17],[19]. Toutefois, un travail récent portant sur 26 femmes SOPK traitées par citrate de clomifène, randomisées (metformine 500 mg X 3/jour versus placebo, pendant 7 semaines), en double aveugle montre une augmentation des grossesses cliniques sous metformine (55 % versus 7 %, p = 0,02) [46].

Il a fallu attendre 1999 pour que des travaux évaluent l'action de la troglitazone en terme d'ovulation, chez des femmes présentant un SOPK [47],[48],[49]. Une étude prospective, sur 13 femmes montre une augmentation significative du pourcentage de cycles ovulatoires, avec 400 mg de troglitazone associés au citrate de clomifène : 72,7 % (citrate de clomifène + troglitazone) versus 34,9 % (citrate de clomifène seul) [48]. Mitwally et al.[49] trouvent chez 18 femmes résistantes au citrate de clomifène et traitées par 400 mg de troglitazone par jour, un taux d'ovulation de 83 % et un taux de grossesses de 39 %. Une étude récente, multicentrique, randomisée et en double aveugle, portant sur 305 femmes, a montré une augmentation significative des cycles ovulatoires sous troglitazone 300 ou 600 mg par jour (60 % de cycles ovulatoires versus 32 % sous placebo, p < 0,0001) [50]. Aucun événement indésirable n'est noté. Ainsi, la troglitazone aurait pu être une alternative intéressante dans le traitement des troubles de l'ovulation chez les femmes atteintes d'un SOPK. Toutefois, les hépatites décrites chez des diabétiques de type 2 traités avec cette molécule l'interdisent à présent. Le développement récent d'autres molécules de la même classe thérapeutique, moins hépatotoxiques, pourrait permettre peut être une utilisation plus large. La capacité de la rosiglitazone ou de la pioglitazone à restaurer la fertilité du SOPK reste à prouver. Seul Cataldo et al rapportent le cas d'une femme de 25 ans SOPK, enceinte après 5 mois de traitement par rosiglitazone (4 mg par jour) [51].

Quelques études ont été publiées sur l'emploi du kétoconazole lors de protocole d'induction de l'ovulation. Il semble améliorer l'efficacité du citrate de clomifène et de l'HMG et diminuer les hyperstimulations [52],[53]. Toutefois, ce traitement est contre indiqué pendant la grossesse.

Le D-chiro-inositol, petite molécule présente dans le phosphoglycane inositol, médiateur de l'action de l'insuline, augmente la sensibilité de l'insuline chez les femmes présentant un SOPK, diminue le taux des androgènes et favorise l'ovulation : une étude cas-contrôle récente montre une augmentation significative des taux d'ovulation par cycle dans le groupe de femme traitées par 1 200 mg par jour de D-chiro-inositol pendant 6 à 8 semaines, par rapport au groupe placebo (86 % versus 27 %, p < 0,001) [54].

En définitive, le traitement médical actuel de la dysovulation et de l'infertilité du SOPK devrait reposer selon des études convaincantes sur l'emploi de molécules insulino-sensibilisantes, et en particulier de la metformine [55]. De plus, l'infertilité dans le SOPK est non seulement secondaire au trouble de l'ovulation mais aussi à l'augmentation du nombre de fausses couches spontanées (estimée entre 30 et 50 %). Deux études récentes montrent une diminution de ces dernières au cours du premier trimestre après l'emploi de metformine (12,9 versus 41,9 % [56] et 10,5 versus 73 % [57]). Il n'a pas été noté d'effet tératogène de celle-ci. Récemment, l'utilisation de la metformine pendant toute la grossesse a permis de réduire l'incidence du diabète gestationnel chez les femmes atteintes d'un SOPK (3 % versus 31 %) [58].

Conclusion

Le SOPK doit être considéré comme une maladie générale responsable de trouble des règles et d'hypofertilité mais aussi d'anomalies métaboliques, facteurs de risque vasculaire. C'est une maladie fréquente et aggravée par le mode de vie. La prise en charge doit être précoce, métabolique et hormonale et être adaptée à la demande de la malade.

Liste des abréviations utilisées dans l'article

SOPK : syndrome des ovaires polykystiques. SHBG : sex hormone binding globulin. LH : luteinizing hormone. FSH : follicular stimulating hormone. IMC : indice de masse corporelle (poids en kg/taille en m2). HDL : high density lipoprotein. LDL : low density lipoprotein. AMM : autorisation de mise sur le marché. DHA : déhydroandrostènediol. 17OHP : 17 hydroxy progestérone. PPARγ : peroxisome proliferator activated receptor gamma.

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