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Journal of Neuroradiology
Vol 26, N° SUP 1  - avril 1999
p. 30
Doi : JN-04-1999-26-SUP1-0150-9861-101019-ART69
PHYSIOPATHOLOGIE ET PRINCIPES DE TRAITEMENT DU VASOSPASME
 

E. Melon [1]
[1] Service d'Anesthésie Réanimation ­ Hôpital Henri-Mondor, 51, avenue Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94 010 CRETEIL Cedex.

Abstract

Le mécanisme exact du vasospasme n'est pas connu. L'étiologie du vasospasme cérébral est le caillot sanguin sous-arachnoïdien. Le vasospasme est un processus multi-factoriel. L'oxyhémoglobine libérée lors de la lyse des érythrocytes est responsable de plusieurs effets sur l'endothélium qui peuvent conduire à la vasoconstriction. La production de radicaux libres et de radicaux superoxydes secondaires à la dégradation d'hémoglobine stimule la production de substances vasoconstrictives. La vasoconstriction artérielle secondaire à la contraction des cellules musculaires lisses pourrait être liée à l'augmentation de la protéine kinase C. Le rétrécissement des vaisseaux cérébraux entraîne une ischémie cérébrale par un mécanisme hémodynamique. Des lésions hypothalamiques sont souvent associées. L'ablation des caillots ou la lyse des caillots ont été proposées pour prévenir le vasospasme. Les traitements pharmacologiques sont ciblés sur le vasospasme lui même (nicardipine, ATI 177) ou sur la prévention des événements ischémiques retardés (nimodipine, tirilazad). Le traitement général tel que « la triple H therapy » (hémodilution, hypertension artérielle, hypervolémie) est utilisé dans la prévention et/ou le traitement du vasospasme cérébral.

Abstract
Pathophysiology and basis of treatment of vasospasm.

The exact mechanism of vasospasm is still unknown. The etiology of cerebral vasospasm is subarachnoid blood clot. Vasospasm is a multifactorial process. Oxyhemoglobin is released by erythrocyte lysis and exert several effects on the endothelium that could lead to vasoconstriction.

The production of free radical and superoxide anion radical secondary to hemoglobin degradation stimulates the release of vasoconstricting products. Arterial vasoconstriction secondary to smooth muscle contraction could be related to increase in protein kinase C. Narrowing of cerebral vessels produces cerebral ischemia by hemodynamic mechanisms. Direct hypothalamic insults may be associated.

Clot removal and clot lysis have been proposed to prevent vasospasm. Pharmacological treatments are targeted to the vasospasm itself (nicardipine, AT 877) or the prevention of delayed ischemic events (nimodipine, tirilazad). General measures such as the «triple H therapy » (hemodilution, hypertension, hypervolemia) are widely used in the prevention and/or treatment of cerebral vasospasm.


Mots clés : vasospasme cérébral. , physiopathologie. , traitement général.

Keywords: vasospasm. , pathogenesis. , triple H therapy.


Physiopathologie du vasospasme

En 1998 le déficit ischémique différé (DID) lié au vasospasme reste la principale cause de mortalité et de morbidité, potentiellement évitable chez les malades souffrant d'hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) par rupture anévrysmale [ [1]].

Le vasospasme est un rétrécissement persistant du diamètre des artères cérébrales. Il a été découvert par Ecker [ [2]] sur les artériographies de patients souffrant d'HSA. Ce n'est qu'en 1975 que l'on identifiera le syndrome clinique associé au rétrécissement des artères. Lorsque l'usage de la tomodensi-tométrie se sera répandu on établira une corrélation entre l'intensité de l'hémorragie sous-arachnoïdienne au niveau des citernes optochiasmatiques et la survenue d'un vasospasme sévère.

La physiopathologie de cette complication est complexe et a été longtemps controversée. Initialement, le rétrécissement des artères a été attribué à une vasoconstriction intense et prolongée des artères, suivie de modifications structurales et pharmacologiques de la paroi vasculaire, rendant les artères spasmées, réfractaires aux agents vasodilatateurs ; on attribuait alors le rétrécissement du vaisseau à un épaississement de la paroi, témoin d'une vascularite proliférative, et à une diminution de sa lumière [ [3]]. La résolution du spasme en quelques semaines, la ­réversion du phénomène même temporaire, par ­l'administration intra-artérielle de papavérine, sont des arguments contre cette théorie de « réaction fibreuse ». Seule la vasoconstriction épaissit la paroi du vaisseau.

Actuellement la physiopathologie de cette compli­cation n'est pas encore complètement élucidée. Le principal phénomène à l'origine du vasospasme est la lyse des hématies des caillots cisternaux, et la libération de substances vasoactives provenant de la dégradation de l'hémoglobine [ [4]].

Le vasospasme est un processus multifactoriel dû principalement à la contraction directe des artères cérébrales et à la diminution de l'activité vasodilatatrice générée par l'endothélium. On étudiera successivement les modifications induites par les caillots cisternaux, les modifications survenant au niveau des artères elles-mêmes et les mécanismes de la contraction artérielle [ [1]].

Modifications induites par les caillots cisternaux

La lyse des hématies, au niveau des caillots cisternaux entraîne la libération d'oxyhémoglobine et de ses produits de dégradation : bilirubine et méthémoglobine. L'oxyhémoglobine dont la concentration augmente dans les espaces périvasculaires au cours du vasospasme est à l'origine du rétrécissement artériel [ [5], [6]]. L'auto-oxydation de l'oxyhémoglobine entraîne la formation de radicaux superoxydes qui catalysent la peroxydation lipidique. La dégradation de l'hémoglobine entraîne la formation de radicaux libres ; la peroxydation lipidique et les radicaux libres induisent des lésions de l'endothélium, activent la protéine kinase C et provoquent une vasoconstriction soutenue du vaisseaux. Par ailleurs, les lésions endothéliales entraînent une agrégation plaquettaire et la production d'eicosanoïdes qui sont une source supplémentaire de vasoconstriction. Enfin, l'enchâssement des artères de la base par les caillots cisternaux altère l'irrigation des gros vaisseaux au niveau des vasa vasorum et produit une ischémie de la paroi [ [1]].

Modifications des artères cérébrales
Rappel physiologique

Dans des conditions normales, les artères cérébrales synthétisent différentes prostaglandines : la prostacycline : PGI

2

et ses métabolites : PGF

, PGF

, PGE

2

, PGD

2

et la thromboxane A

2

. La prostacycline, produite par les cellules endothéliales, est vasodilatatrice. Les autres prostaglandines sont vasoconstrictrices. L'endothélium produit une autre substance vasodilatatrice : l'EDRF (endothelium-deri-vated relaxating factor) qui est probablement le NO. Le mécanisme de la vasodilatation induite par l'EDRF est médié par l'activation de la guanylate cyclase et la formation de GMPc. Le tonus vasculaire est le résultat d'un équilibre entre les effets vasodilatateurs de la prostacycline et de l'EDRF (PGI2, NO) et les effets vasoconstricteurs des prostaglandines.

Au cours de l'HSA

, la synthèse par les artères cérébrales de la prostacycline diminue alors que la production des prostaglandines vasoconstrictrices aug-mente (PGF2α, TxB2, PGE2) ; il semblerait que l'oxyhémoglobine stimule la production des eicosanoïdes et que les radicaux libres et la lésion de l'endothélium inhibent la synthèse de la prostacycline [ [1]].

La mauvaise irrigation des parois vasculaires (par l'intermédiaire des

vasa vasorum

) serait à l'origine d'une hypoxie altérant la glycolyse aérobie avec diminution des composés énergétiques (ATP, Pcr et GTP) et augmentation de la production de lactates. La conséquence directe de cette diminution des sources énergétiques est une altération de la vaso­dilatation induite par l'EDRF comme en témoigne la diminution du contenu des artères en GMPc. Après HSA l'oxyhémoglobine stimule la production par les cellules endothéliales, de l'endothéline qui est un puissant vasoconstricteur [ [7]].

Finalement la diminution des phénomènes vaso­dilatateurs et le renforcement des phénomènes vasoconstricteurs aboutit à la constitution du vasospasme [ [8]].

Mécanismes de la contraction artérielle

Deux mécanismes contribuent à la contraction des cellules musculaires lisses des vaisseaux cérébraux au cours du vasospasme : :

  • l'activation des protéine-kinases calcium-calmo­duline dépendantes : ce type de vasoconstriction est transitoire et dépend du stock de calcium endoplasmique.
  • l'augmentation de la protéine kinase C, qui, elle induit une vasoconstriction soutenue [ [4]].

Ces deux mécanismes se superposeraient dans le temps rendant compte du caractère réfractaire à tout traitement médicamenteux de la vasoconstriction.

ConsÉquences du vasospasme
Au niveau cérébral

Le rétrécissement du calibre artériel entraîne une diminution du débit sanguin cérébral (DSC) en aval du vaisseau spasmé pouvant induire des déficits ischémiques différés (DID) transitoires ou définitifs. En cas de vasospasme sévère diffus, c'est le débit sanguin cérébral global qui s'effondre entraînant cliniquement une détérioration neurologique rapide, puis le coma et parfois le décès [ [9]]. Il a été montré chez l'homme une absence d'autorégulation du DSC dans le territoire irrigué par le vaisseau spasmé [ [10]], ce qui rend les cellules cérébrales situées dans cette zone très sensibles aux diminutions de la pression de perfusion cérébrale et à toute diminution des ­apports en oxygène. Or, ces situations sont très ­banales au cours de l'HSA, et se voient en cas d'hypertension intracrânienne, d'hydrocéphalie, de diminution de la pression artérielle systémique ou lors d'une ­diminution du contenu artériel en oxygène. Ces ­situations favorisent l'apparition de déficits ­ischémiques différés en cas de vasospasme.

Au niveau extra-cérébral

L'hémorragie sous-arachnoïdienne par rupture anévrysmale induit fréquemment des lésions hypothalamiques, soit directement du fait de la proximité de l'hypothalamus, soit indirectement par stretching des artères hypothalamiques et en cas de vaso­spasme diffus, par vasospasme local des artères hypothalamiques. Les lésions hypothalamiques quel qu'en soit le mécanisme, entraînent un dysfonctionnement majeur de l'hypothalamus avec des manifestations cliniques et biologiques caractéristiques : :

  • fièvre, troubles neuroendocriniens,
  • troubles cardiovasculaires,
  • troubles métaboliques,
  • une hypovolémie globale,
  • des troubles neurovégétatifs.

Tous ces phénomènes qui peuvent se voir au cours d'une HSA, sont exacerbés par un vasospasme sévère diffus et rendent compte des formes les plus graves que l'on peut observer en clinique.

Principes de traitement du vasospasme
Le diagnostic

Il repose sur les données cliniques, celles du ­Doppler transcrânien et sur l'artériographie. Le ­vasospasme angiographique bien que fréquent a en fait peu d'intérêt. Seul le vasospasme symptoma­tique qui entraîne un déficit ischémique différé doit être prévenu si possible, diagnostiqué et traité.

Le déficit ischémique différé (DID) après VS est marqué par l'apparition, entre le 4

e

et le 10

e

jour de l'HSA, d'un déficit localisé ou d'une détérioration progressive de l'état neurologique, avec altération de conscience, fièvre, accentuation des symptômes. Le syndrome clinique est attribué à un DID lié au VS lorsque les autres causes de détérioration neurologique ont été éliminées par l'examen tomodensitométrique et les examens biologiques. Il faut, aussi, faire la preuve du rétrécissement artériel soit directement par visualisation à l'angiographie, soit par étude du flux sanguin cérébral dans les principales artères grâce au doppler transcrânien.

Le traitement

Le traitement du vasospasme s'adresse à la prévention et/ou au traitement du rétrécissement artériel, à la prévention et/ou au traitement des déficits ischémiques différés.

Prévention et/ou traitement du rétrécissement artériel
L'éradication des caillots cisternaux

Le traitement idéal du vasospasme est sa prévention. Les caillots cisternaux étant à l'origine du rétrécissement artériel, leur élimination devrait théo-riquement diminuer l'incidence du vasospasme . Ce sont surtout les équipes japonaises qui se sont intéressées à cet aspect thérapeutique.

La technique chirurgicale

directe après clippage précoce de l'anévrysme s'est révélée difficile, agressive et/ou insuffisante. Il en est de même du lavage drainage au sérum physiologique. C'est pourquoi ces techniques ont été abandonnées au profit de la fibrinolyse locale.

La fibrinolyse intracisternale

: L'urokinase a d'abord été utilisée ; elle est maintenant abandonnée au profit d'un nouvel agent fibrinolytique, peu affine pour le plasminogène circulant, et très affine pour les caillots. Le rtPA (recombinant tissue Plasminogen Activator) expose donc moins au risque hémorragique. Misoi dans une étude contrôlée chez l'homme a montré que la fibrinolyse intra-cisternale, à l'aide de rtPA accélère efficacement la lyse du caillot, prévient l'apparition des DID et diminue l'incidence du vasospasme [ [11]]. La fibrinolyse intracisternale apparaît comme une technique séduisante de prévention des DID. L'efficacité et les modalités d'utilisation demandent à être précisées par des études controlées portant sur des effectifs importants [ [12]].

Le traitement pharmacologique

Peu de phénomènes pathologiques ont suscité autant d'études expérimentales et cliniques à la recherche d'un médicament susceptible de vasodilater les artères spasmées. Dans une revue de la littérature publiée en 1990, Wilkins a répertorié les essais expérimentaux et cliniques réalisés à cette époque (318 références) : 18 classes de médicaments et 89 molécules différentes ont été étudiées [ [13]].

Au fur et à mesure de l'identification des médiateurs du rétrécissement artériel, des antagonistes ont été expérimentés chez l'animal et chez l'homme : disperseurs de radicaux libres, inhibiteurs de la peroxydation lipidique, inhibiteurs calciques... Dix ans plus tard, le traitement pharmacologique du rétrécissement artériel reste très décevant puisque quelques molécules seulement se sont révélées efficaces en ­clinique. Ce sont la papavérine et la nicardipine.

La papavérine
Les inhibiteurs calciques

Les inhibiteurs calciques (IC), notamment les dihydropyridines (nicardipine et nimodipine) passent aisément la barrière hémoencéphalique. Ils possèdent à la fois une action vasodilatatrice et neuroprotectrice : un stade précoce de l'HSA, les inhibiteurs calciques s'opposent à la vasoconstriction en diminuant l'entrée de calcium dans les cellules musculaires lisses et limitent la libération de sub­stances vasoactives à partir de l'endothélium et des plaquettes [ [14], [15]]. Certains IC à haute posologie peuvent ainsi prévenir la vasoconstriction.

La nicardipine

Haley en 1993 dans une étude multicentrique randomisée contrôlée a montré que l'administration précoce de nicardipine à haute dose (10 mg/h) chez des malades souffrant d'HSA, diminue l'incidence du vasospasme angiographique sans toutefois diminuer l'incidence des déficits ischémiques différés, comparativement à un groupe traité par « triple H therapy ». Ces résultats sont particulièrement intéressants car ils montrent que le rétrécissement artériel n'est pas le déterminant exclusif de l'apparition des DID, et que le rôle des facteurs favorisants comme la diminution de la pression de perfusion cérébrale quelle qu'en soit la cause est essentielle. En effet, la nicardipine qui est un puissant vasodilatateur périphérique, entraîne une diminution significative de la pression artérielle en dépit de la « triple H therapy » associée dans cette étude, et le traitement n'apporte finalement aucun bénéfice en terme de DID [ [16]].

L'AT877

L'AT877 est un inhibiteur calcique dont le mécanisme d'action est différent de celui des dihydro-pyridines : il séquestre le calcium intra-cellulaire, ­inhibe la protéine kinase C, qui intervient dans la contraction des fibres musculaires lisses et antagonise l'endothéline. Cette molécule, très efficace dans des modèles expérimentaux, a fait l'objet d'une étude contrôlée randomisée chez l'homme [ [17]]. L'auteur rapporte une efficacité de l'AT877, tant sur l'incidence du rétrécissement artériel que sur celle des DID. En dépit de ces premiers résultats positifs, les essais cliniques n'ont pas été poursuivis.

En résumé, il n'existe aujourd'hui aucun médicament administré par voie générale capable de prévenir ou de réverser le rétrécissement artériel avec un bénéfice final pour les patients.

Prévention et/ou traitement des déficits ischémiques différés
Le traitement pharmacologique

Les inhibiteurs calciques à tropisme cérébral comme les dihydropyridines ont non seulement des effets vasodilatateurs au niveau des vaisseaux cérébraux mais aussi des propriétés neuroprotectrices vis-à-vis de l'ischémie neuronale en inhibant l'influx de calcium dans la cellule, terme ultime de l'ischémie avant la mort cellulaire

La nimodipine

En 1983, Allen, dans une étude randomisée nimodipine

vs

placebo, chez des patients souffrant d'HSA, a montré que la nimodipine diminue les séquelles neurologiques liées au vasospasme de façon significative [ [18]]. Plusieurs études ultérieures ran­domisées contrôlées nimodipine

vs

placebo ont ­confirmé ces résultats : l'administration préventive précoce de nimodipine diminue l'incidence des DID liés au VS et améliore le devenir des malades sans qu'il y ait des modifications de l'incidence du rétrécissement artériel [ [19]].

En 1988, Jan a montré que l'administration de nimodipine par voie IV même après l'installation des premiers symptômes d'ischémie induits par le VS permet de réduire la mortalité et la morbidité de façon significative comparativement à un groupe non traité [ [20]]. Contrairement à la nicardipine, la nimodipine aux posologies utilisées couramment (2 mg/h IV) a peu d'effets secondaires sur la pression artérielle et ceux-ci quand ils existent sont aisément ­réversibles par une expansion volémique.

Sur la base de l'ensemble des données cliniques et expérimentales, de nombreux pays ont donné l'autorisation de mise sur le marché (AMM) de la nimodipine au cours de l'HSA par rupture anévrysmale ; dans le guide de la prise en charge de l'HSA rédigé par le « Stroke Council », le traitement par la nimodipine est vivement recommandé [ [12]].

Le tirilazad

Le mesylate de tirilazad est un 21 aminostéroide doué de puissantes propriétés anitoxydantes et capable d'inhiber la peroxydation lipidique. La génération secondaire de radicaux libres et la peroxydation des lipides membranaires sont deux processus pathologiques qui participent à la vasoconstriction artérielle et à la cascade ischémique aboutissant à la mort cellulaire. Le tirilazad a donc été développé dans le but de prévenir les lésions secondaires induites soit par le traumatisme crânien, soit par l'HSA, soit par l'ischémie [ [21]].

Dans une étude internationale réalisée par 41 centres, 1 015 patients souffrant d'HSA ont été inclus dont une majorité de femmes. L'effectif a été divisé en 4 groupes, 3 recevant des posologies différentes de tirilazad et le groupe contrôle recevant un placebo. Tous étaient par ailleurs traités par « triple H therapy » et nimodipine. L'analyse des résultats montre que les conséquences du vasospasme sont moins sévères dans le groupe recevant de hautes ­doses de tirilazad (6 mg/kg/j) comparativement au groupe contrôle ; l'incidence du rétrécissement artériel n'est pas modifié. Par contre, il apparaît dans cette étude que seuls les sujets du sexe mâle bénéficient du traitement par le tirilazad. À l'issue de cet essai, le tirilazad a reçu l'AMM dans certains pays européens mais pas en France ni aux États-Unis.

La « triple H therapy »
Bases physiopathologiques

Le

DSC

est diminué pendant les deux semaines suivants l'HSA [ [22]]. Il est d'autant plus bas que le patient est grave, même en l'absence de vasospasme. Chez les patients en bon grade clinique, plus le DSC est diminué, plus le risque de DID augmente [ [22]]. Il est logique de penser que toute thérapeutique visant à augmenter le DSC devrait diminuer le risque de DID.

L'autorégulation du DSC après HSA

est altérée dans les territoires irrigués par les vaisseaux spasmés ; les artérioles et les capillaires en aval du rétrécissement sont dilatés au maximum. Dans ces territoires le DSC régional suit passivement les ­variations de la pression artérielle systémique et du débit cardiaque. Théoriquement l'expansion volémique devrait augmenter la pression de perfusion cérébrale et le DSC [ [10]].

L'hémodilution

qui accompagne l'expansion volémique diminue la viscosité sanguine, améliore le flux sanguin et la microcirculation. Le DSC augmente avec l'hémodilution mais on ignore quel est le déterminant principal : la diminution de l'hématocrite ou la diminution de la viscosité. Les effets de l'hémodilution en elle-même n'ont pas été étudiés au cours de l'HSA.

L'expansion volémique

. La diminution de la volémie au cours de l'HSA, et son rôle dans l'apparition des déficits ischémiques, ont été démontrés depuis longtemps [ [24]]. Il est donc conseillé de monitorer la volémie au cours de l'HSA en mesurant les pressions de remplissage, mais il n'est pas certain que pressions de remplissage et volémie soient parfaitement corrélées dans ces circonstances. Il semble qu'une hyperexpansion soit nécessaire pour obtenir une volémie normale [ [22]].

L'hypertension artérielle induite

est le 3

e

composant de la « triple H therapy ». Elle est fondée sur l'absence d'autorégulation. En cas de vasospasme le DSC est proportionnel à la pression de perfusion cérébrale. Une HTA induite par des amines pressives peut faire régresser le déficit ischémique en augmentant le DSC régional et en améliorant la circulation collatérale.

La « triple H therapy »

est largement utilisée aux USA depuis longtemps. Plusieurs études non contrôlées ont montré que ce traitement permet de faire régresser des DID après VS. Toutefois, l'efficacité de la « triple H therapy » n'a pas été démontrée dans des essais contrôlés et l'on ignore le rôle respectif de chacun des composants du traitement. Par ailleurs, elle peut induire des complications médicales sérieuses, comme un œdème aigu du poumon, des troubles de l'hémostase, des récidives hémorragiques, un œdème cérébral.... Enfin la « triple H therapy » ne permet pas d'abaisser le taux de mortalité et de morbidité lié au vasospasme en dessous de 15% [ [24], [25]], mais elle serait d'autant plus efficace qu'instituée de façon prophylactique [ [26]].

En pratique clinique, on s'efforce de rétablir une volémie normale jusqu'à la cure de l'anévrysme, puis on institue une hypervolémie graduée en fonction de l'état cardiovasculaire du patient et de son risque de vasospasme. L'hypertension artérielle induite n'est instituée qu'en cas d'apparition d'un DID.

Conclusion

En dépit des progrès réalisés dans la connaissance des phénomènes physiopathologiques à l'origine du vasospasme le taux des séquelles neurologiques directement liées à cette complication, dans des conditions de prise en charge optimale n'a pu être abaissé en dessous de 5 à 7% [ [27]]. La solution viendra peut-être dans les années à venir de traitements audacieux, comme la contrepulsion aortique, ou astucieux, comme la thérapie génique par voie cisternale [ [28], [29]].

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