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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 41, n° 3
pages 246-254 (mars 2018)
Doi : 10.1016/j.jfo.2017.11.008
Received : 14 June 2017 ;  accepted : 17 November 2017
Communications de la SFO

Collyres de sérum autologue : traitement à long-terme dans le syndrome sec oculaire
Autologous serum tears: Long-term treatment in dry eye syndrome
 

M. Beylerian a, , M. Lazaro b, J. Magalon c, J. Veran c, A. Darque b, F. Grimaud b, N. Stolowy a, H. Beylerian d, F. Sabatier c, L. Hoffart a
a Service d’ophtalmologie, CHU de Hôpital La Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille, France 
b Pharmacie, CHU Hôpital La Conception, 13005 Marseille, France 
c Laboratoire de cultures et de thérapies cellulaires (LCTC), CHU de La Conception, 13005 Marseille, France 
d Service d’ophtalmologie, CHU hôpital Gui-De-Chauliac, 34000 Montpellier, France 

Auteur correspondant.
Résumé
Introduction

La sécheresse oculaire est une pathologie plurifactorielle de la surface oculaire dont la fréquence élevée, le retentissement significatif sur la qualité de vie et sur la vision, ainsi que le coût financier, en font un véritable problème de santé publique. Si le traitement des formes minimes à modérées est généralement simple et efficace, celui des formes sévères est souvent décevant. L’utilisation de collyres à base de sérum autologue (CSA) représente une alternative thérapeutique envisageable pour les cas les plus sévères. L’objectif de notre étude est d’évaluer l’efficacité du traitement par CSA à long-terme chez des patients présentant des syndromes secs isolés réfractaires aux traitements conventionnels ou secondaires à d’autres pathologies générales telles que le syndrome de Gougerot-Sjögren et la maladie du greffon contre l’hôte (GVH), ou à des pathologies oculaires telles que les kératites neurotrophiques, les brûlures chimiques et les pemphigoïdes cicatricielles oculaires.

Patients et méthodes

Il s’agit d’une étude observationnelle rétrospective monocentrique menée sur 47 patients, soit 83 yeux traités par collyre de sérum autologue à l’Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille entre avril 2014 et avril 2017 pour syndrome sec oculaire sévère isolé ou secondaire. Les symptômes subjectifs des patients (score ocular surface disease index [OSDI]), leur degré de satisfaction ainsi que les effets secondaires ont été recueillis à l’aide de questionnaires. Le break up time (BUT) et le score de Schirmer ont été notés. Une évaluation clinique fondée sur un test de coloration cornéenne à la fluorescéine (score Oxford) est réalisée avant le traitement par CSA à P0 puis selon 5 périodicités : P1 (entre 1 et 3 mois), P2 (3 et 9 mois), P3 (9 à 15 mois) et P4 (15 mois à 24 mois), P5 (>24 mois).

Résultats

Sur les 83 yeux traités, l’âge moyen était de 54,39 ans±21,56 dont 20 hommes (42,55 %) et 27 femmes (57,44 %), les indications de traitement comprenaient principalement 25,53 % de GVH, 21,27 % de syndromes secs oculaires sévères primitifs et 19,14 % de syndrome de Goujerot-Sjögren primaire. Le suivi moyen a été de 9,82 mois±15,50. La variation du score OSDI entre P0 et P1 montre une diminution de 19,32 points±29,37 (p <0,05) et entre P0 et P4 une diminution de 23,06 points±18,41 (p <0,05). Le score clinique d’Oxford a montré une diminution significative à partir du troisième mois de traitement, entre P0 et P2 de 1,32 points±1,76 (p <0,05). Le test de Schirmer et le BUT ont aussi montré au cours du temps une amélioration des symptômes de sécheresse oculaire grâce aux CSA, de manière significative à P1 (p <0,05).

Discussion

Des analyses biologiques complémentaires sur la composition des CSA sont en cours afin de mettre en évidence des facteurs prédictifs d’efficacité. Ainsi, les patients non répondeurs au traitement par CSA pourraient répondre aux collyres de sérum allogénique, fabriqués à partir de sang périphérique prélevé chez un donneur sain à partir de sang de cordon.

Conclusion

Sur cette première série de 83 yeux traités par CSA, une efficacité clinique a été notée chez la majorité des patients. Aucune complication infectieuse n’a été rapportée et le taux de satisfaction a été très élevé.

The full text of this article is available in PDF format.
Summary
Introduction

Dry eye disease is a multifactorial pathology of the ocular surface. The high incidence of this pathology, as well as its significant impact on quality of life and vision and its financial cost, makes it a real public health problem. While the treatment of mild cases is generally simple and effective, treatment of severe forms is often disappointing. The use of autologous serum tears (AST) represents a therapeutic alternative for the most severe cases. The purpose of our study is to evaluate the efficacy of long-term AST treatment in patients with severe dry eye disease refractory to conventional treatment or secondary to systemic diseases such as Sjögren's syndrome or Graft versus Host disease (GVH), or ocular pathologies such as neurotrophic keratitis, chemical burns and ocular cicatricial pemphigoid.

Patients and methods

This is a monocentric retrospective observational study conducted on 47 patients, with 83 eyes treated with autologous serum eye drops for isolated or secondary dry eye disease at the Marseille Public Hospitals between April 2014 and April 2017. The patients’ subjective symptoms (ocular surface disease index [OSDI] score), their degree of satisfaction and the side effects were collected using questionnaires. Tear Break Up Time (BUT) and Schirmer scores were noted. A clinical evaluation based on fluorescein staining (Oxford score) was carried out prior to treatment with AST at P0 followed by 5 periods: P1 (between 1 and 3 months), P2 (3 to 9 months), P3 (9 to 15 months), P4 (15 months to 24 months), and P5 (>24 months).

Results

Out of the 83 eyes treated, the mean age was 54.39±21.56. There were 20 males (42.55 %) and 27 females (57.44 %); treatment indications consisted mainly of 25.53 % GVH, 21.27 % severe dry eye disease and 19.14 % Sjögren syndrome. The mean duration of follow-up was 9.82 months±15.50. The OSDI score decreased by 19.32 points±29.37 (P <0.05) between P0 and P1 and by 23.06 points±18.41 (P <0.05) between P0 and P4. The Oxford clinical score showed a significant decrease by the third month of treatment, between P0 and P2, by 1.32 points±1.76 (P <0.05). The Schirmer test and the BUT also showed an improvement in dry eye symptoms over time with AST, significantly at P1 (P <0.05).

Discussion

Complementary biological analyzes on the composition of AST are under way in order to identify predictive factors of effectiveness; patients not responding to AST treatment might respond to allogeneic serum from healthy donor cord blood.

Conclusion

On this first series of 83 eyes treated with ASD, clinical efficacy was noted in most of the patients. No infectious complications were reported, and the satisfaction rate was very high.

The full text of this article is available in PDF format.

Mots clés : Sérum autologue, Collyres, Syndrome sec oculaire, Maladie du greffon contre l’hôte (GVH), Syndrome de Gougerot-Sjögren

Keywords : Autologous serum, Eye drops, Dry eye syndrome, Graft-versus-host disease (GVH), Sjögren syndrome


Introduction

La sécheresse oculaire est une pathologie plurifactorielle, définie en 2007 par l’International Dry Eye Workshop (DEWS) comme « une affection multifactorielle des larmes et de la surface oculaire entraînant des symptômes d’inconfort, de troubles visuels et d’instabilité du film lacrymal avec un risque d’endommagement de la surface oculaire. Elle s’accompagne d’une osmolarité supérieure du film lacrymal et d’une inflammation de la surface oculaire » [1].

Il s’agit d’une pathologie fréquente représentant un problème de santé publique [2]. Les données recueillies par le biais de grandes études américaines telles que la Women's Health Study (WHS) [3] rapportent des estimations selon lesquelles 3,2 millions de femmes et 1,6 millions d’hommes âgés de 50 ans et plus souffriraient de sécheresse oculaire modérée à sévère. Les études épidémiologiques françaises rapportent que 15 % des patients âgés de plus de 65 ans présentent des symptômes évocateurs de sécheresse oculaire et que 8 % des femmes de plus de 60 ans ont un syndrome sec oculaire [4].

Si le traitement des formes minimes à modérées, basé sur l’utilisation de larmes artificielles, est en général simple et efficace, celui des formes sévères est souvent décevant.

Le sérum humain contient des facteurs possédant des propriétés trophiques bénéfiques pour la surface oculaire, tels que des facteurs de croissance ou des vitamines. De plus, leurs propriétés biochimiques, comme le pH et l’osmolarité, qui sont proches de celles des larmes, leur confèrent une bonne tolérance. Enfin, l’absence de conservateur, tel que le chlorure de benzalkonium ou de stabilisant, limite le risque de toxicité ou d’allergie pour la surface oculaire. Toutes ces propriétés justifient l’utilisation du sérum humain comme traitement du syndrome sec oculaire sous forme de collyre depuis de nombreuses années.

Par ailleurs, peu d’effets indésirables ont été décrits dans la littérature parmi lesquels on retrouve la présence d’infiltrats cornéens [5], de conjonctivites et de blépharites [6], d’hyperhémies conjonctivales associées à des paupières inflammatoires [7] et d’une diminution de la sensibilité cornéenne [8] ; un cas de dépôt d’immunoglobulines [9] a été rapporté dans les suites d’un ulcère persistant après kératite herpétique avec des collyres de sérum autologue (CSA) purs (non-dilués). Enfin, une augmentation des infections cornéennes a été décrite [10, 11] car la surface oculaire en cours de cicatrisation peut être le support d’une croissance microbienne, ce qui contre-indique son utilisation dans le cas d’abcès de cornée. Une séropositivité non contrôlée aux virus de l’hépatite B et C, au VIH, au virus T lymphotrophique humain (HTLV) ou à la syphilis contre-indiquent aussi l’utilisation des CSA.

L’Assistance publique–Hôpitaux de Marseille (AP–HM) assure la fabrication de ces collyres, dans le cadre d’une collaboration entre le service d’ophtalmologie, le laboratoire de culture et thérapie cellulaire (LCTC) et la pharmacie à usage intérieur. Il fait partie des quelques établissements français à proposer cette thérapeutique au niveau national. D’un point de vue économique, le prix d’un flacon de CSA est fixé par chaque établissement selon les ressources utilisées et le personnel mobilisé lors de la fabrication. Le traitement est remboursé à 100 % par l’assurance maladie au titre d’une préparation magistrale. Le prix du flacon à Marseille a été fixé à 122,77 euros TTC.

Le manque de standardisation des pratiques et de réglementation pour encadrer cette pratique constitue probablement un frein au développement de cette activité en France.

Nous avons étudié la cohorte de patients traités à Marseille entre avril 2014 et avril 2017, afin d’évaluer l’efficacité des CSA dans le traitement de la sécheresse oculaire sévère réfractaire aux traitements conventionnels.

Patients et méthodes
Caractéristiques de l’étude

Nous avons réalisé une étude observationnelle rétrospective monocentrique de patients atteints de syndrome sec oculaire sévère entre avril 2014 et avril 2017 et ayant bénéficié d’un traitement par CSA à l’AP–HM.

Critères d’inclusion et critères d’exclusion

Les patients inclus présentaient un syndrome sec oculaire sévère défini par un score d’Oxford supérieur ou égal à 3, représentant le retentissement clinique des symptômes de sécheresse oculaire évalué grâce à un test de coloration cornéenne à la fluorescéine qui varie du grade 0 à 5 et/ou un score ocular surface disease index (OSDI) supérieur ou égal à 33, évaluant les symptômes subjectifs des patients, basé sur 12 items et sur une échelle de 0 à 100, dont la présence de photophobie, la sensation de grains de sable, la douleur oculaire, l’irritation, et la gêne dans les activités de la vie quotidienne qui permettent de refléter la gravité des symptômes et du handicap visuel associé.

Tous les patients inclus présentaient donc un syndrome de sécheresse oculaire sévère, réfractaire aux traitements conventionnels (lubrifiants oculaires multiples, collyres à base de ciclosporine, de corticoïdes, verres scléraux, bouchons lacrymaux).

Les principales indications retenues ont été la présence d’un syndrome sec oculaire sévère primitif (sans cause autoimmune, iatrogène et sans pathologie générale et/ou ophtalmologique sous-jacente), ou secondaire à des pathologies générales (syndrome de Gougerot-Sjögren primitif ou secondaire à une sclérodermie, maladie du greffon contre l’hôte [GVH]), à des pathologies ophtalmologiques (brûlure oculaire chimique, ulcère neurotrophique ou pemphigoïde cicatricielle oculaire), ou enfin secondaire à une iatrogénie (chimiothérapie, radiothérapie).

Les patients devaient avoir bénéficié d’au moins un lot de traitement par collyres de sérum autologue fabriqués à l’AP–HM et devaient avoir validé au moins deux questionnaires de suivi d’efficacité clinique (séparés par un délai minimum de 3 mois).

La signature d’un consentement écrit éclairé ainsi qu’un contrôle sérologique (négativité des sérologies HTLV, VIH, syphilis, hépatite B, hépatite C) renouvelé tous les ans étaient indispensables pour valider la prescription.

Les patients exclus étaient les patients qui ne possédaient pas de questionnaire de suivi, ou ceux qui présentaient une contre-indication à l’utilisation du CSA.

Diagnostic et indication thérapeutique lors de l’examen ophtalmologique

Le diagnostic de syndrome de sécheresse oculaire réfractaire au traitement a été effectué lors d’une consultation ophtalmologique. L’indication et la prescription de traitement par CSA ont été validées par le chef de service d’ophtalmologie. Les antécédents et les traitements généraux et ophtalmologiques ont été rapportés à l’interrogatoire initial.

Prise en charge thérapeutique

Les patients éligibles à un traitement par CSA ont été adressés à l’unité de thérapie cellulaire qui est chargée de la production et de la libération des CSA.

Le cycle thérapeutique d’un traitement à base de CSA débute par un prélèvement de sang total périphérique non coagulé, sur tube sec, au pli du coude, selon une méthode d’asepsie rigoureuse (désinfection du site de prélèvement en 4 temps, stérilité des gants portés par le préleveur), réalisé au centre de prélèvement de l’hôpital de La Conception. Le prélèvement est ensuite pris en charge à l’unité de thérapie cellulaire. La production se déroule dans la zone à atmosphère contrôlée du laboratoire de cultures et de thérapies cellulaires (LCTC), entre une et trois heures après le prélèvement sanguin. Le sérum est séparé des autres constituants sanguins par centrifugation, dilué avec un tampon ophtalmique (based saline solution [BSS]) de manière à obtenir une teneur finale en sérum de 20 %. Le collyre est ensuite filtré grâce à une filtration stérilisante 0,22μm avant d’être conditionné en flacons plastiques stériles compte-goutte de 5mL. Une mise en quarantaine, à −40°C, de dix jours est respectée afin de vérifier la stérilité du produit fini (hémocultures inoculées au moment de la production et conservées dix jours en incubation par le laboratoire de microbiologie de l’AP–HM). En parallèle, des dosages biochimiques sont réalisés (dosage des taux de cortisol, d’IgA, d’albumine, de fibronectine, de vitamines A et E) pour pouvoir effectuer des comparaisons entre les sous-groupes de patients qui présentent une moins bonne réponse au traitement, et pour identifier des facteurs prédictifs d’efficacité.

Les lots conformes sont libérés par l’unité de thérapie cellulaire et la pharmacie du CHU La Conception rétrocède au patient son lot de CSA de manière fractionnée (quatre flacons par mois). Un lot correspond à onze semaines de traitement. Un flacon de 5mL correspond à une semaine de traitement à raison de 8 gouttes par jour dans chaque œil à traiter. Le patient conserve les flacons au congélateur à −20°C stable pour une durée de 6 mois. Le flacon en cours d’utilisation est conservé par le patient au réfrigérateur à +4°C pendant une durée maximale de 7jours après son ouverture.

Afin d’éviter une rupture de traitement, un nouveau prélèvement sanguin est effectué pour produire un nouveau lot de CSA trois semaines avant l’épuisement du premier lot (Figure 1A : protocole de fabrication d’un lot de CSA).



Figure 1


Figure 1. 

A. Protocole de fabrication d’un lot de collyres de sérum autologue (CSA). B. Cinétique de production mensuelle des lots de CSA durant la période d’étude.

Zoom

Suivi et recueil des données
Visites de suivi

Un questionnaire d’efficacité clinique (Annexe 1 : questionnaire d’évaluation standardisée AP–HM) était recensé à chaque consultation de suivi : à P0 (examen initial) puis selon 4 périodicités : P1 (entre 1 et 3 mois), P2 (3 et 9 mois), P3 (9 à 15 mois), P4 (15 mois à 24 mois) et P5 (>24 mois).

Critères d’évaluation

Les scores OSDI et Oxford ont constitué les critères de jugement principaux et ont été relevés. Le film lacrymal a été exploré à l’aide de la mesure du temps de rupture du film lacrymal (ou break up time [BUT]) et par le test de Schirmer (sans anesthésie) qui évalue l’aspect quantitatif de la production lacrymale (phase aqueuse du film lacrymal) qui ont aussi été réalisés à chaque consultation de suivi.

La tolérance a été évaluée par un examen biomicroscopique à la lampe à fente à chaque consultation de suivi (relevé de la présence de signes de conjonctivite, de blépharite, d’opacité cornéenne et de néo-vascularisation cornéenne).

Le taux de satisfaction total des patients, la praticité des collyres et la tolérance ont été recueillis par d’autres questionnaires d’évaluation, conçus par la pharmacie de la Conception.

L’association à d’autres thérapeutiques (larmes artificielles, pommade vitamine A, ciclosporine 2 % ou 0,1 %, collyres à base de corticoïdes, pose de bouchons lacrymaux, de verres scléraux ou de greffe de membrane amniotique) a aussi été relevée à l’initiation du traitement par CSA.

Analyse statistique

Les données ont été recensées et analysées par le logiciel Microsoft Excel 2016. Les variables catégorielles sont présentées sous forme d’effectifs (%). Les variables quantitatives sont présentées sous forme de moyenne±écart-type. Nous avons réalisé des tests t de Student appariés. Pour tous les critères d’évaluation, une valeur du degré de signification p inférieure à 0,05 était considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Notre cohorte initiale comprenait 88 patients et 162 yeux ayant une indication de traitement par CSA ; les patients n’ayant pas de questionnaire de suivi d’efficacité clinique ont été exclus. Après exclusion de ces patients, la population étudiée est constituée de 47 patients, soit 83 yeux. Il est intéressant de constater une augmentation croissante de la production des lots au cours de la période de suivi (Figure 1B : cinétique de production mensuelle des lots de CSA durant la période d’étude).

Les caractéristiques de la population traitée par CSA sont décrites dans le Tableau 1.

Les trois pathologies les plus représentées incluent la maladie du greffon contre l’hôte (25,53 %), la sécheresse oculaire sévère (21,27 %), le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire (19,14 %) et enfin les ulcères neurotrophiques (17,02 %). Le suivi moyen a été de 9,82 mois±15,50.

Les résultats du score OSDI ont été représentés dans le Tableau 2, une diminution a été notée dès la période P1 de 19,32 points±29,38 (p <0,05), ainsi qu’à long-terme, à P4 de 23,06 points±18,42 (p <0,05).

Les résultats du score d’Oxford sont représentés dans le Tableau 2. Ce dernier a diminué dès le troisième mois de traitement (P2) de 1,32 points±1,77 (p <0,05), et dès le neuvième mois (P3) de 1,69 points±2,32 (p <0,05).

Des critères de jugement secondaires ont été également étudiés : les résultats des tests de Schirmer et du break up time (BUT) sont présentés dans le Tableau 3.

Aucune complication infectieuse n’a été observée. On note une amélioration du nombre d’ulcérations lors de la première année de traitement (diminution de 0,16±0,51 entre P0 et P3, p =0,237). Huit cas de blépharites ont été notés chez des patients non atteints initialement (p =0,68) et treize cas de conjonctivites ont été rapportés à partir de 3 mois de traitement (n =3 yeux à P2, p <0,05), avec une persistance non significative au cours du suivi (n =4 yeux à P3 (p =0,31) et 6 yeux à P4 (p =0,37).

Grâce aux questionnaires de satisfaction remplis par les patients, nous avons déterminé que la praticité des collyres était satisfaisante à 69,5 %±13,3 et la tolérance de 100 %.

Tous les patients ont été traités de manière concomitante au traitement de CSA par des larmes artificielles lubrifiantes (42,04 % par de l’acide hyaluronique, 23,86 % par des carbomères, 21,59 % par des émulsions lipidiques, 20,45 % par du méthylcellulose, 11,36 % par des osmoprotecteurs et 6,81 % par de l’alcool polyvinylique). Les bouchons lacrymaux ont été utilisés pour 2,27 % des patients. La cyclosporine 0,1 % (Ikervis®) a été utilisée chez 25 % des patients et la cyclosporine 2 % chez 6,81 %. Les anti-inflammatoires stéroïdiens ont été utilisés chez 4,54 % des patients pour le rimexolone (Vexol®) et chez 10,22 % des patients pour la dexaméthasone 0,1 % (Dexafree®) ; 10,22 % des patients portaient des verres scléraux (lentilles Spot). Les soins des paupières associés à un traitement antibiotique par voie générale (azythromycine, Zitromax® 250mg/j) ont été administrés chez 8 patients et 3 patients ont été traités de manière générale par des corticoïdes per os, de la dapsone (Dilusone®) et du rituximab (Mabthéra®).

Une analyse en sous-groupe a été réalisée pour la maladie du greffon contre l’hôte et le syndrome de Goujerot-Sjögren.

Douze patients inclus avaient une GVH (25,53 %), l’âge moyen était de 56,83±9,05 ans. Il y avait 5 femmes (41,66 %) et 7 hommes (58,33 %). Une réduction significative du score d’Oxford a été statistiquement significative (de 3,86 à 1,5 ; p =0,04) à partir de 3 mois de traitement par CSA (Tableau 4). Une amélioration du score OSDI a été notée dès le premier mois de traitement (de 82,54 à 47,2 ; p =0,32) et après un an de traitement (de 82,35 à 77,38 ; p =0,56) de façon non significative. Une amélioration non significative du BUT et du test de Schirmer a été mise en évidence au cours du suivi.

Neuf patients inclus avaient un syndrome de Goujerot-Sjögren primaire (19,14 %). L’âge moyen était de 70,87±12,46 ans. Il y avait 3 hommes (33,33 %) et 6 femmes (66, 66 %). Une amélioration du score OSDI a été notée dès le premier mois de traitement (de 76,05 à 49,81 ; p = 0,04) et jusqu’au 9e mois de traitement de façon statistiquement significative (de 76,05 à 30,95 à P3 ; p = 0,04). Une réduction significative du score d’Oxford a été notée après 9 mois de traitement (de 3,64 à 1,01 ; p = 0,05) (Tableau 4). Une amélioration non significative du BUT et du test de Schirmer a été mise en évidence au cours du suivi.

Discussion

Le sérum autologue (20 %) a été un traitement, bien toléré, sûr, et efficace dès le début du traitement dans notre large cohorte de patients, réfractaires aux traitements conventionnels de la sécheresse oculaire. En effet, le temps de rupture du film lacrymal (BUT) et le test de Schirmer ont été améliorés de façon significative dès le premier mois de traitement ; le score clinique d’Oxford a été amélioré significativement dès le troisième mois de traitement, et cette amélioration est restée significative au long cours, après deux ans de traitement (P5). Une amélioration subjective significative des symptômes de sécheresse oculaire (OSDI) a été mise en évidence dès le premier mois de traitement et s’est poursuivie après deux ans de suivi (P5).

La première utilisation de sérum autologue chez des patients atteints de pathologies oculaires a été publiée en 1975 [12]. Quelques années plus tard, d’autres études ont étudié l’efficacité des CSA, de façon variable. Certains auteurs justifient la variabilité des résultats par la variation de la durée du traitement et par la dilution différente des collyres de CSA. Tananuvat et al. [13] ont évalué l’efficacité du CSA dilué à 20 % (comme dans notre étude) dans les kérato conjonctivite sèche (KCS) sévères bilatérales, et ont montré une amélioration des symptômes subjectifs et de la coloration à la fluorescéine, avec une supériorité non significative du CSA par rapport à une solution saline chez 12 patients, mais n’ont montré aucune amélioration du test de Schirmer ou du temps de rupture du film lacrymal (BUT). De même, Urzua et al. [14] ont réalisé une étude randomisée, en double insu afin de comparer l’efficacité du CSA, dilué à 20 % par rapport à des larmes artificielles et n’ont pas montré de changement significatif des scores d’Oxford et du BUT à la différence de notre étude.

Plus récemment, dans une large cohorte, Hussain et al. [15] ont montré l’efficacité au long cours du CSA 50 % dans le traitement de la sècheresse oculaire, chez 63 patients avec une amélioration significative de la coloration à la fluorescéine, du score de Schirmer et de l’OSDI, mais la dilution du CSA était plus importante que celle que nous avons utilisée.

L’efficacité du sérum autologue au long cours, dans notre étude, peut être expliquée en partie par sa composition en facteurs de croissance épidermique, en facteurs de croissance transformant, en vitamine A et par sa capacité à augmenter l’expression des mucines dans les cellules conjonctivales.

En effet, les facteurs de croissance contenus dans le sérum autologue permettent de réduire la composante inflammatoire du syndrome sec oculaire [16, 17]. Ses facteurs de croissance épidermique (EGF) se sont révélés utiles pour guérir les abrasions épithéliales [18] en stimulant la prolifération et la migration des cellules épithéliales et endothéliales cornéennes et en augmentant l’angiogenèse et diminuant l’apoptose cellulaire lors de la cicatrisation oculaire [19]. La vitamine A, présente à des concentrations plus élevées dans le sérum par rapport aux larmes, joue un rôle dans la multiplication cellulaire et la trophicité épithéliale et tissulaire. L’expression par les cellules épithéliales conjonctivales d’un des gènes de la mucine MUC5AC [16] permet d’augmenter la densité des cellules caliciformes et de diminuer la métaplasie squameuse chez les patients présentant des défects conjonctivaux importants.

De plus, le sérum autologue contient d’autres molécules bénéfiques pour la surface oculaire : des anti-protéases sériques telles que des macroglobulines qui permettent d’inhiber les collagénases de la cornée et sont bénéfiques dans les brûlures alcalines [20], des facteurs neuronaux tels que la substance P, importants pour la migration épithéliale cornéenne [21], du transforming growth factor β (TGFβ) impliqué dans la stimulation de la migration et de la prolifération des kératinocytes et enfin le facteur de croissance insuline-like 1 (IGF1) responsable de la prolifération, la migration et la différenciation des cellules épithéliales cornéennes.

Dans notre analyse en sous-groupe, le pourcentage élevé de syndrome sec oculaire primitif (21,27 %) peut être expliqué par un biais de recrutement. Notre centre est un centre régional de recours pour ce type d’atteintes, ce qui induit un biais de recrutement pour les formes sévères.

Les patients présentant une GVH ont eu une diminution du score de Oxford à partir du 3e mois de traitement en comparaison aux patients qui n’avaient pas de GVH (de 3,86 à 1,5 p =0,04 versus de 2,8 à 2,3 p =0,18). Ceci est concordant avec l’étude de Rocha et al. [6] qui a prouvé un effet clinique bénéfique du CSA chez deux patients atteints de GVH, ainsi que dans l’étude d’Ogawa et al. [8] qui a montré une amélioration clinique significative du score OSDI (de 33,77 à 23,67 ; p =0,01) et du score d’Oxford (de 5,87 à 2,4 ; p =0,005) après 4 semaines de traitement chez 14 patients atteints de GVH oculaire (4 hommes et 10 femmes dont l’âge médian était de 31 ans). L’amélioration du score OSDI dans le groupe GVH n’a pas été statistiquement significative, ceci peut être en partie expliqué par le faible effectif.

De plus à la différence de la cohorte d’Ogawa [8], notre cohorte était plus âgée (56,83±9,05 ans versus 31 ans (22–43 ans), ce qui peut expliquer nos moins bons résultats. En effet, le vieillissement est associé à de nombreux changements physiologiques incluant une diminution du flux et du volume lacrymaux, une augmentation de l’osmolarité, une diminution de la stabilité du film lacrymal et des altérations des glandes de Meibomius [22].

Pour les patients présentant un syndrome de Goujerot-Sjögren primaire, une amélioration significative du score OSDI a été notée dès le premier mois de traitement (de 76,05 à 49,81 ; p =0,04). Une amélioration statistiquement significative a été notée à P4 pour le score d’Oxford (de 3,64 à 1,01 ; p =0,05) c’est-à-dire après 15 mois de traitement.

Il est important de mentionner les difficultés de recueil de l’information et de suivi mises en évidence lors de notre étude. Nombreux patients ont été exclus des analyses statistiques par l’absence d’évaluation clinique (2,2 %) ou par la présence d’une seule évaluation archivée (47,7 %). Le taux de données exploitables pour la comparaison statistique par rapport aux données initiales (P0) était donc de 50,1 %. En 2016, une étude rétrospective [23] est confrontée à la même situation et ne peut exploiter que 40 % de son recueil d’informations. Les données sont manquantes ou insuffisantes pour 60 % de leurs patients.

Une analyse en sous-groupes entre les patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren primaire et secondaire n’a pas pu être réalisée par manque de puissance (1 seul patient dans le groupe syndrome de Goujerot-Sjögren secondaire). Une étude [24] ayant comparé l’efficacité des CSA entre des patients atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren primaire et secondaire a permis de mettre en évidence une concentration en molécules pro-inflammatoires supérieure dans le sérum des patients atteints de la forme secondaire. Ceci s’est également accompagné d’une moindre efficacité des CSA. Cette étude suggère un lien entre la composition biologique des CSA et leur efficacité. On peut alors se demander si pour les patients atteints de maladies autoimmunes, il ne serait pas préférable de recourir à l’utilisation de sérum allogénique, d’un donneur volontaire sain. L’utilisation d’un sérum plus riche en facteurs de croissance comme celui issu du sang de cordon ombilical pourrait aussi être une alternative chez ces patients non répondeurs (atteints de maladies autoimmunes avec un taux de molécules pro-inflammatoires élevé), porteurs de contre-indication au traitement par CSA (séropositivité au VHB, VHC) ou enfin chez les enfants.

Dans notre cohorte, aucune infection n’a été rapportée, expliqué en partie par les conditions de production stérile en zone à atmosphère contrôlée. Un patient a développé un œdème de cornée réactionnel après 10 mois de traitement sous CSA associé à l’Ikervis®. Toutes les analyses bactériologiques des collyres et des flacons se sont révélées négatives et aucune surinfection n’a été observée. La cohorte de 35 patients décrite par Azari et al. [23] a relevé un cas de kératite fungique, alors que la large cohorte de 63 patients de Hussain et al. [12] ne retrouvait aucune complication infectieuse. La forte concentration en lysozymes et en immunoglobulines A sécrétoires présents au niveau oculaire est aussi un élément participant très probablement à limiter le risque infectieux [25]. Ainsi, la tolérance au traitement peut être qualifiée de très bonne pour nos patients. Ceci peut s’expliquer par la biocompatibilité maximale liée au caractère autologue des collyres. De plus, l’absence de conservateur, tel que le chlorure de benzalkonium, ou d’agent antibactérien, limite le risque de toxicité oculaire.

Conclusion

Dans cette étude, nous avons étudié l’efficacité et la sécurité de l’utilisation à long-terme du collyre de sérum autologue dans une large cohorte menée sur 83 yeux atteints de syndromes secs oculaires primitifs ou secondaires, réfractaires au traitements « conventionnels ».

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.


Annexe 1. Matériel complémentaire

(399 Ko)
  

 Cette présentation a fait l’objet d’une présentation orale au congrès de la SFO 2017.

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