Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 41, n° 3
pages 271-276 (mars 2018)
Doi : 10.1016/j.jfo.2017.11.006
Received : 26 June 2017 ;  accepted : 9 November 2017
Revues générales

Tolérance systémique des injections intravitréennes d’anti-VEGF
Systemic safety following intravitreal injections of anti-VEGF
 

S. Baillif a, , B. Levy b, J.-F. Girmens c, S. Dumas d, R. Tadayoni e
a Département d’ophtalmologie, hôpital Pasteur, 30, voie Romaine, 06000 Nice cedex 1, France 
b Institut des vaisseaux et du sang, département physiologie clinique, Inserm U970, hôpital Lariboisière, 75010 Paris, France 
c Département d’ophtalmologie du Professeur-Sahel-&-CIC, hôpital Quinze-Vingt, 75012 Paris, France 
d Clinique Nord-Vision, 59800 Lille, France 
e Département d’ophtalmologie, hôpitaux de Paris, hôpital Lariboisière, 75010 Paris, France 

Auteur correspondant.
Résumé

L’objectif de ce manuscrit est d’examiner les données suggérant que les injections intravitréennes (IVT) d’inhibiteurs de facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (anti-VEGF) puissent entraîner des événements indésirables (EI) systémiques. Ces EI systémiques devraient être semblables à ceux observés dans les essais cliniques oncologiques. L’hypertension artérielle et la protéinurie, les plus fréquents en oncologie, devraient donc être les plus probables en ophtalmologie. Néanmoins, leur sévérité devrait être plus limitée car les doses d’anti-VEGF administrées sont beaucoup plus faibles en ophtalmologie. Dans la réalité, ces EI n’ont pas été fréquemment observés dans les essais cliniques ophtalmologiques. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques étudiant la diffusion systémique des anti-VEGF, doivent être considérées avec prudence, des incohérences ayant été rapportées. Des études complémentaires sont nécessaires pour approfondir le lien entre effets secondaires systémiques et IVT d’anti-VEGF.

The full text of this article is available in PDF format.
Summary

The goal of this manuscript is to assess data suggesting that intravitreal injection of anti-vascular endothelial growth factors (anti-VEGFs) could result in systemic adverse events (AEs). The class-specific systemic AEs should be similar to those encountered in cancer trials. The most frequent AE observed in oncology, hypertension and proteinuria, should thus be the most common expected in ophthalmology, but their severity should be lower because of the much lower doses of anti-VEGFs administered intravitreally. Such AEs have not been frequently reported in ophthalmology trials. In addition, pharmacokinetic and pharmacodynamic data describing systemic diffusion of anti-VEGFs should be interpreted with caution because of significant inconsistencies reported. Thus, safety data reported in ophthalmology trials and pharmacokinetic/pharmacodynamic data provide robust evidence that systemic events after intravitreal injection are very unlikely. Additional studies are needed to explore this issue further, as much remains to be understood about local and systemic side effects of anti-VEGFs.

The full text of this article is available in PDF format.

Mots clés : Aflibercept, Bévacizumab, Injections intravitréennes, Pharmacodynamique, Pharmacocinétique, Ranibizumab, Tolérance

Keywords : Aflibercept, Bevacizumab, Intravitreal injections, Pharmacodynamics, Pharmacokinetics, Ranibizumab, Tolerability


Introduction

Les injections intravitréennes (IVT) d’inhibiteurs de facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (anti-VEGF), bévacizumab, aflibercept et ranibizumab sont utilisées en ophtalmologie dans plusieurs indications telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) néovasculaire, la maculopathie diabétique, les occlusions veineuses rétiniennes, les néovaisseaux du myope fort et les néovaisseaux idiopathiques du sujet jeune.

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal de 149kDa couplé à un fragment Fc, dont la demi-vie systémique est de 20jours [1]. L’aflibercept, protéine de fusion combinant un fragment du récepteur 1 au VEGF (VEGFR1) et un fragment du VEGFR2 couplé à un fragment Fc, a une demi-vie systémique de 5–6jours [2]. L’aflibercept est une protéine de 97kDa qui, glycosylée in vivo, atteint une taille de 115kDa. Le ranibizumab est un fragment d’anticorps monoclonal monovalent de 48kDa sans fragment Fc. Il lie toutes les isoformes solubles du VEGF-A (121 et 165) et a une demi-vie systémique de 2heures [3, 4]. L’efficacité et la tolérance de ces molécules en ophtalmologie ont été démontrées dans des essais cliniques randomisés et contrôlés [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

Peu de données permettent de déterminer si la diffusion systémique des anti-VEGF administrés par voie intravitréenne est suffisamment importante pour induire des événements indésirables, ou s’il existe des différences entre ces trois molécules. Dans cette analyse, nous allons tout d’abord examiner les données disponibles quant aux événements indésirables systémiques observés avec les traitements anti-VEGF. Nous discuterons ensuite des données pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) actuelles, de leur fiabilité et de leur signification clinique.

Les effets indésirables systémiques en oncologie

En oncologie, les traitements anti-VEGF sont administrés par voie intraveineuse à des doses supérieures de 2 ordres de grandeur à celles utilisées en ophtalmologie. La dose la plus faible recommandée en oncologie pour le bévacizumab est de 5mg/kg toutes les 2 semaines. Celle recommandée pour l’aflibercept est de 4mg/kg toutes les 2 semaines. En ophtalmologie, un total de 2mg d’aflibercept est injecté par voie intravitréenne une fois par mois, soit 140 fois moins que la dose recommandée en oncologie pour un patient de 70kg [1, 2, 12]. Malgré la grande différence entre les doses utilisées en oncologie et en ophtalmologie, des événements indésirables spécifiques aux anti-VEGF pourraient être induits via l’absorption systémique survenant après IVT.

Hypertension artérielle

L’hypertension artérielle, observée après injection intraveineuse d’anti-VEGF, serait consécutive à des modifications de la production d’oxyde nitrique [13] et à la raréfaction des capillaires [14]. C’est l’événement indésirable le plus fréquent et le plus précoce, observé pour tous les anti-VEGF [15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24]. Plusieurs études ont suggéré que l’hypertension artérielle soit corrélée à l’efficacité de l’anti-VEGF injecté. Cependant, une méta-analyse reprenant les essais de phase III des anti-VEGF en oncologie (n =6486) montre le contraire, à savoir que l’hypertension artérielle n’est finalement pas prédictive de l’efficacité clinique [17]. Un effet dose entre l’anti-VEGF administré et la réponse tensionnelle artérielle est cependant documenté dans les essais oncologiques de phase I [16]. L’ensemble de ces données suggère qu’en ophtalmologie le risque d’hypertension artérielle soit limité du fait de doses d’anti-VEGF administrées 100 fois plus faibles que celles utilisées en oncologie.

Protéinurie

Le lien de causalité entre anti-VEGF et protéinurie est encore mal compris. Certaines données montrent que l’inhibition du VEGF perturbe la barrière de filtration glomérulaire provoquant alors une protéinurie dose–dépendante. D’autres données suggèrent qu’en présence d’un traitement anti-VEGF, les podocytes se contractent altérant encore la filtration glomérulaire [25]. En oncologie, dans les essais de phase II et III, l’incidence de la protéinurie est significativement plus élevée après traitement anti-VEGF par voie intraveineuse qu’avec une chimiothérapie sans anti-VEGF [15, 18, 19, 20, 21, 26]. Les taux de protéinurie varient considérablement d’un essai à l’autre, suggérant que le profil du patient et le type de cancer soient susceptibles de l’influencer fortement.

Événements thromboemboliques

Le VEGF joue un rôle dans l’inflammation impliquée dans le développement de l’athérosclérose et dans la rupture de la plaque d’athérome [27]. En oncologie, des taux de thrombose veineuse plus élevés ont été observés chez les patients, dont le traitement par chimiothérapie était associé à une administration d’anti-VEGF [21, 28, 29, 30, 31]. Cependant, l’augmentation des événements thromboemboliques veineux n’était pas toujours statistiquement significative [30, 31]. La pertinence de ces données est en effet difficile à évaluer, toute chimiothérapie étant elle-même associée à un risque plus élevé de thromboembolie veineuse [28]. D’autre part, des facteurs de confusion existent : de fortes doses d’anticoagulants sont régulièrement administrées de manière préventive aux patients sous chimiothérapie, masquant ainsi le potentiel effet de ces traitements sur la thromboembolie veineuse [31].

En ce qui concerne le risque d’événements thromboemboliques artériels (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde ou mort vasculaire), des mises en garde spéciales sont bien rapportées dans les résumés des caractéristiques produit des anti-VEGF [2, 4].

Cicatrisation et saignement

Les anti-VEGF inhibant l’angiogenèse, un effet sur le saignement et la cicatrisation ne semble pas surprenant. Ainsi, chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique sous chimiothérapie et subissant une intervention chirurgicale majeure, des complications hémorragiques de grade 3/4 et des retards de cicatrisation ont été observées significativement plus fréquemment quand un traitement par anti-VEGF était associé (bévacizumab) [32]. Dans cette même série, les patients ayant subi une intervention chirurgicale 28 à 60jours avant le traitement anti-VEGF présentaient des retards de cicatrisation semblables aux patients non traités par anti-VEGF. Dans d’autres essais cliniques ou autres méta-analyses, aucune augmentation significative des événements hémorragiques de grade 3/4 n’a pas été observée avec le bévacizumab administré par voie intraveineuse [18, 20, 29].

Événements indésirables systémiques en ophtalmologie

Si la diffusion systémique des anti-VEGF injectés par voie intravitréenne était cliniquement significative, le profil d’événement systémique en ophtalmologie devrait être similaire à celui de l’oncologie avec des taux et une sévérité plus faibles. L’hypertension et la protéinurie, observées fréquemment en oncologie, devraient ainsi être observées dans les études cliniques en ophtalmologie. Dans les essais cliniques MARINA et ANCHOR (ranibizumab), les taux d’hypertension artérielle n’ont pas augmenté de manière significative chez les patients traités comparativement aux témoins [10, 33]. De même, aucun cas de protéinurie n’a été observé. Dans les études VIEW, utilisant l’aflibercept, les taux d’hypertension artérielle n’ont pas augmenté et aucun cas de protéinurie n’a été signalé [5, 34]. Dans une méta-analyse récente de 11 études DMLA (n =8341), aucune hypertension artérielle ni protéinurie n’ont été observées [35]. L’ensemble de ces données suggère ainsi une absence de risque d’hypertension artérielle et de protéinurie après administration intravitréenne d’anti-VEGF. Sengul et al. confirment cette hypothèse : ils réalisent une mesure automatisée de la pression artérielle (MAPA) sur 24h après la troisième injection intravitréenne de bévacizumab (n =38) ou de ranibizumab (n =34) chez des patients DMLA habituellement normotendus. Ils n’observent aucune influence du ranibizumab sur les chiffres de pression artérielle. Les auteurs retrouvent cependant une différence pressionnelle après injection de bévacizumab avec une tension systolique postinjection augmentée en périodes diurne et nocturne (129,0 vs 127,7mmHg, p =0,002 ; et 116,9 vs 112,6mmHg, p <0,001 respectivement) [36].

Notre compréhension de l’impact des traitements anti-VEGF administrés par voie intravitréenne sur les événements thromboemboliques systémiques est limitée dans les études pivotales. En effet, la conception de ces études ne permet pas de détecter des différences significatives dans les taux d’événements thromboemboliques entre les groupes traités et placebo [33]. Par exemple, dans l’essai MARINA, qui a inclus 716 patients, un taux d’événements thromboemboliques artériels de 3,8 % était observé chez les patients traités par placebo et de 4,6 % chez les patients traités par ranibizumab. Afin de détecter une différence significative entre les groupes, une taille d’échantillon minimale de 1300 patients aurait été nécessaire (en supposant un alpha=0,05 et une précision relative ([p2–p1]/2)/F) égale à 25 %) [33].

L’absorption systémique après l’injection intravitréenne

Récemment, plusieurs études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) ont évalué la diffusion systémique des anti-VEGF après IVT [37, 38, 39, 40, 41]. Une compréhension critique de ces données est nécessaire.

Concentration inhibitrice médiane et concentration efficace médiane

Les agents anti-VEGF sont des molécules puissantes avec des valeurs de concentration inhibitrice médiane (IC50 ) de l’ordre du picomolaire, suggérant que de faibles niveaux d’absorption systémique puissent provoquer une suppression de l’activité du VEGF systémique [42, 43].

La concentration inhibitrice médiane (IC50 ) de l’anti-VEGF est la concentration d’anti-VEGF pour laquelle l’activité VEGF in vitro est inhibée à 50 %. L’IC50  varie fortement en fonction de l’isoforme du VEGF et de la lignée cellulaire utilisée pour la déterminer [42, 43]. En outre, l’IC50  quantifie les effets in vitro et non in vivo.

La concentration efficace médiane (EC50 ) de l’anti-VEGF est la concentration plasmatique d’anti-VEGF nécessaire pour obtenir 50 % de l’effet maximal in vivo. Elle dépend de la mesure des concentrations de VEGF systémique. Or, la concentration de VEGF chez les sujets sains varie considérablement (32–113pg/mL), car elle est influencée par le sexe, l’activité physique, les antidépresseurs, le vieillissement, le stress chronique et de manière générale des conditions techniques utilisées pour l’évaluer [44]. L’effet des traitements anti-VEGF sur les concentrations de VEGF systémique ne peut donc être évalué que dans des études de PK/PD réalisées chez un nombre important d’individus pour que les résultats puissent être ajustés en fonction de l’âge, du sexe, du diabète et de l’exercice physique.

Évaluation de la concentration systémique du VEGF

Les concentrations de VEGF systémique sont également fortement influencées par le procédé de prélèvement lui-même. Le VEGF existe dans le sang sous forme de protéine libre. Il est aussi majoritairement stocké dans les granules alpha des plaquettes circulantes. Les concentrations systémiques de VEGF varient donc selon qu’une dégranulation des plaquettes survienne après la collecte de l’échantillon ou non [45]. Généralement, la collecte de sérum conduit à la libération du VEGF des plaquettes, tandis que lors de la collecte du plasma, l’utilisation d’un anticoagulant limite cette libération [45]. Ainsi, les concentrations plasmatiques de VEGF reflètent plus fidèlement les quantités de VEGF circulant [46].

Le choix de l’anticoagulant ainsi que la vitesse et la durée de la centrifugation pendant la procédure de collecte ont également un effet sur les concentrations de VEGF [47, 48]. L’acide éthylène-diaminotétraacétique (EDTA) modifie la forme des plaquettes, provoquant la libération de VEGF qu’elles contiennent. En conséquence, l’utilisation d’un mélange de citrate, de théophylline, d’adénosine et de dipyridamole (CTAD) est une meilleure option lors de la collecte du sang pour les mesures de la concentration plasmatique de VEGF [48].

Exemple d’application aux études PK/PD des anti-VEGF

La compréhension des subtilités des études PK/PD des anti-VEGF est donc primordiale pour en apprécier pleinement les données. Dans l’étude réalisée par Avery et al. en 2014 chez des patients atteints de DMLA, les taux sériques de VEGF ont été mesurés après la première et après la troisième IVT d’anti-VEGF (1,25mg de bévacizumab, 2mg d’aflibercept ou 0,5mg de ranibizumab) [37]. Les échantillons de sang étaient recueillis dans des tubes CTAD, centrifugés et congelés à −70°C et les concentrations sériques d’anti-VEGF étaient mesurées par Elisa. Les concentrations sériques maximales (Cmax) après la première injection étaient de 0,76nM pour le bévacizumab, 0,45nM pour aflibercept et 0,07nM pour le ranibizumab [37]. Ces Cmax sont supérieures aux IC50 (et non aux EC50 ) rapportés par Yu et al. (0,668nM pour le bévacizumab et 0,068nM pour aflibercept) [43]. Sur la base de ces IC50 , plutôt que sur les EC50 , les auteurs ont suggéré que des effets systémiques pouvaient se produire avec les anti-VEGF étudiés. L’interprétation de ces données doit cependant être réalisée avec prudence. En effet, les IC50  utilisées dans la publication d’Avery pour comparer les Cmax obtenues ont été déterminées par Yu et al. dans des lignées cellulaires rétiniennes bovines. La pertinence de ces IC50  pour les événements systémiques in vivo humains n’a pas encore été déterminée. De plus, des incohérences importantes dans les données peuvent être mises en évidence. Par exemple, si l’ensemble des 2mg d’aflibercept était instantanément et complètement diffusé dans le compartiment sanguin systémique, la concentration plasmatique d’aflibercept serait de 0,57μg/mL (2mg divisé par 3500mL de plasma). Dans la publication d’Avery, une concentration proche de 1μg/mL a été rapportée correspondant approximativement au double de la concentration maximale possible après une première injection. De plus, il est très peu probable que la diffusion du médicament du vitré vers la circulation systémique, soit instantanée.

Certains auteurs mentionnent une accumulation systémique de bévacizumab et d’aflibercept après la troisième IVT [37, 41]. Avery et al. retrouvent ainsi une augmentation des doses systémiques de bévacizumab et d’aflibercept entre la première et la troisième injection intravitréenne. Ils n’observent pas cette augmentation avec le ranibizumab. Les auteurs expliquent cela par la présence du fragment Fc permettant de ralentir la dégradation systémique. En effet, il existe un mécanisme médié par le neonatal Fc receptor (FcRn) protégeant les molécules contenant le fragment Fc d’une dégradation intracellulaire au sein des endosomes, ce qui réduit leur dégradation systémique [41]. Cependant, selon une étude de phase I en oncologie (n =47), il n’y a pas d’accumulation systémique après administration intraveineuse sur 2 semaines d’aflibercept à des doses allant de 0,3 à 7,0mg/kg [16]. Comment 2mg d’aflibercept, injecté par voie intravitréenne une fois par mois, pourrait-il s’accumuler alors que des doses beaucoup plus importantes injectées par voie intraveineuse toutes les 2 semaines ne s’accumulent pas ?

Conclusions

Aujourd’hui, ni les données de tolérance des essais cliniques en ophtalmologie, ni les données PK/PD disponibles ne fournissent la preuve qu’une IVT d’anti-VEGF est responsable d’événements indésirables systémiques. De même, aucune étude n’est capable de mesurer une différence de diffusion systémique entre les différents anti-VEGF [49]. Cette analyse est cohérente avec celle de l’agence du médicament européenne, qui a récemment conclu à une absence de données favorisant une diffusion systémique plus élevée avec aflibercept qu’avec ranibizumab après injection intravitréenne [50].

Cependant, les résultats des études PK/PD soulèvent un certain nombre d’interrogations fondamentales quant aux variations des niveaux de VEGF inter- et intra-individuelles. Des études complémentaires sont nécessaires afin d’apaiser le débat quant à l’innocuité systémique ou non des anti-VEGF administrés par voie intravitréenne.

Déclaration de liens d’intérêts

S.B. : Advisory board pour Bayer, Novartis, Allergan.

L’auteur B.L. déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

S.D. : Advisory board pour Allergan, Bayer, Novartis, Roche.

J.F.G. : Advisory board pour Bayer, Novartis.

R.T. : Advisory board pour Bayer.


 L’objet de ce manuscrit n’a pas été présenté lors d’un congrès.

Références

AVASTIN® (bevacizumab) solution for intravenous infusion. Initial U.S. approval: 2004. Highlights of prescribing information  :  (2015). 
EYLEA™ (aflibercept) injection for intravitreal injection. Initial U.S. approval: Highlights of prescribing information 2015  :  (2011). 
Xu L., Lu T., Tuomi L., Jumbe N., Lu J., Eppler S., and al. Pharmacokinetics of ranibizumab in patients with neovascular age-related macular degeneration: a population approach Invest Ophthalmol Vis Sci 2013 ;  54 : 1616-1624 [cross-ref]
LUCENTIS® (ranibizumab injection). Intravitreal Injection; Initial U.S. approval: 2006. Highlights of prescribing information  :  (2015). 
Heier J.S., Brown D.M., Chong V., Korobelnik J.F., Kaiser P.K., Nguyen Q.D., and al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration Ophthalmology 2012 ;  119 : 2537-2548 [cross-ref]
Ogura Y., Roider J., Korobelnik J.F., Holz F.G., Simader C., Schmidt-Erfurth U., and al. Intravitreal aflibercept for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: 18-month results of the phase 3 GALILEO study Am J Ophthalmol 2014 ;  158 : 1032-1038 [inter-ref]
Korobelnik J.F., Holz F.G., Roider J., Ogura Y., Simader C., Schmidt-Erfurth U., and al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema resulting from central retinal vein occlusion: one-year results of the phase 3 GALILEO study Ophthalmology 2014 ;  121 : 202-208 [cross-ref]
Brown D.M., Heier J.S., Clark W.L., Boyer D.S., Vitti R., Berliner A.J., and al. Intravitreal aflibercept injection for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: 1-year results from the phase 3 COPERNICUS study Am J Ophthalmol 2013 ;  155 : 429-437[e7].  [inter-ref]
Martin D.F., Maguire M.G., Ying G.S., Grunwald J.E., Fine S.L., Jaffe G.J. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration N Engl J Med 2011 ;  364 : 1897-1908
Brown D.M., Kaiser P.K., Michels M., Soubrane G., Heier J.S., Kim R.Y., and al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration N Engl J Med 2006 ;  355 : 1432-1444 [cross-ref]
Brown D.M., Michels M., Kaiser P.K., Heier J.S., Sy J.P., Ianchulev T., and al. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study Ophthalmology 2009 ;  116 : 57-65[e5].
ZALTRAP® (ziv-aflibercept) injection for intravenous infusion. Initial U.S. approval: 2012. Highlights of prescribing information  :  (2014). 
Hood J.D., Meininger C.J., Ziche M., Granger H.J. VEGF upregulates ecNOS message, protein and NO production in human endothelial cells Am J Physiol 1998 ;  274 : H1054-H1058
Mourad J.J., des Guetz G., Debbabi H., Levy B.I. Blood pressure rise following angiogenesis inhibition by bevacizumab. A crucial role for microcirculation Ann Oncol 2008 ;  19 : 927-934 [cross-ref]
Gordon M.S., Cunningham D. Managing patients treated with bevacizumab combination therapy Oncology 2005 ;  69 : 25-33 [cross-ref]
Lockhart A.C., Rothenberg M.L., Dupont J., Cooper W., Chevalier P., Sternas L., and al. Phase I study of intravenous vascular endothelial growth factor trap, aflibercept, in patients with advanced solid tumors J Clin Oncol 2010 ;  28 : 207-214 [cross-ref]
Hurwitz H.I., Douglas P.S., Middleton J.P., Sledge G.W., Johnson D.H., Reardon D.A., and al. Analysis of early hypertension and clinical outcome with bevacizumab: results from seven phase III studies Oncologist 2013 ;  18 : 273-280 [cross-ref]
Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W., Cartwright T., Hainsworth J., Heim W., and al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer N Engl J Med 2004 ;  350 : 2335-2342 [cross-ref]
Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L., Meropol N.J., Novotny W.F., Lieberman G., and al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer J Clin Oncol 2003 ;  21 : 60-65 [cross-ref]
Kabbinavar F.F., Schulz J., McCleod M., Patel T., Hamm J.T., Hecht J.R., and al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial J Clin Oncol 2005 ;  23 : 3697-3705 [cross-ref]
Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R., Prenen H., Prausova J., Macarulla T., and al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen J Clin Oncol 2012 ;  30 : 3499-3506 [cross-ref]
Tang P.A., Cohen S.J., Kollmannsberger C., Bjarnason G., Virik K., MacKenzie M.J., and al. Phase II clinical and pharmacokinetic study of aflibercept in patients with previously treated metastatic colorectal cancer Clin Cancer Res 2012 ;  18 : 6023-6031 [cross-ref]
Saif M.W., Relias V., Syrigos K., Gunturu K.S. Incidence and management of ZIv-aflibercept related toxicities in colorectal cancer World J Clin Oncol 2014 ;  5 : 1028-1035 [cross-ref]
Qi W.X., Shen Z., Tang L.N., Yao Y. Risk of hypertension in cancer patients treated with aflibercept: a systematic review and meta-analysis Clin Drug Investig 2014 ;  34 : 231-240 [cross-ref]
Eremina V., Sood M., Haigh J., Nagy A., Lajoie G., Ferrara N., and al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases J Clin Invest 2003 ;  111 : 707-716 [cross-ref]
Peng L., Zhao Q., Ye X., Zhou Y., Hu D., Zheng S. Incidence and risk of proteinuria with aflibercept in cancer patients: a meta-analysis PLoS One 2014 ;  9 : e111839
Gronholdt M.L., Dalager-Pedersen S., Falk E. Coronary atherosclerosis: determinants of plaque rupture Eur Heart J 1998 ;  19 : C24-C29
Otten H.M., Mathijssen J., ten Cate H., Soesan M., Inghels M., Richel D.J., and al. Symptomatic venous thromboembolism in cancer patients treated with chemotherapy: an underestimated phenomenon Arch Intern Med 2004 ;  164 : 190-194 [cross-ref]
Scappaticci F.A., Skillings J.R., Holden S.N., Gerber H.P., Miller K., Kabbinavar F., and al. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab J Natl Cancer Inst 2007 ;  99 : 1232-1239 [cross-ref]
Nalluri S.R., Chu D., Keresztes R., Zhu X., Wu S. Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis JAMA 2008 ;  300 : 2277-2285 [cross-ref]
Hurwitz H.I., Saltz L.B., Van Cutsem E., Cassidy J., Wiedemann J., Sirzen F., and al. Venous thromboembolic events with chemotherapy plus bevacizumab: a pooled analysis of patients in randomized phase II and III studies J Clin Oncol 2011 ;  29 : 1757-1764 [cross-ref]
Scappaticci F.A., Fehrenbacher L., Cartwright T., Hainsworth J.D., Heim W., Berlin J., and al. Surgical wound healing complications in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab J Surg Oncol 2005 ;  91 : 173-180 [cross-ref]
Rosenfeld P.J., Brown D.M., Heier J.S., Boyer D.S., Kaiser P.K., Chung C.Y., and al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration N Engl J Med 2006 ;  355 : 1419-1431 [cross-ref]
Schmidt-Erfurth U., Kaiser P.K., Korobelnik J.F., Brown D.M., Chong V., Nguyen Q.D., and al. Intravitreal aflibercept injection for neovascular age-related macular degeneration: ninety-six-week results of the VIEW studies Ophthalmology 2014 ;  121 : 193-201 [cross-ref]
Schmid M.K., Bachmann L.M., Fas L., Kessels A.G., Job O.M., Thiel M.A. Efficacy and adverse events of aflibercept, ranibizumab and bevacizumab in age-related macular degeneration: a trade-off analysis Br J Ophthalmol 2015 ;  99 : 141-146 [inter-ref]
Sengul A., Rasier R., Ciftci C., Artunay O., Kockar A., Bahcecioglu H., and al. Short-term effects of intravitreal ranibizumab and bevacizumab administration on 24-h ambulatory blood pressure monitoring recordings in normotensive patients with age-related macular degeneration Eye (Lond) 2017 ;  31 : 677-683 [cross-ref]
Avery R.L., Castellarin A.A., Steinle N.C., Dhoot D.S., Pieramici D.J., See R., and al. Systemic pharmacokinetics following intravitreal injections of ranibizumab, bevacizumab or aflibercept in patients with neovascular AMD Br J Ophthalmol 2014 ;  98 : 1636-1641 [cross-ref]
Yoshida I., Shiba T., Taniguchi H., Takahashi M., Murano T., Hiruta N., and al. Evaluation of plasma vascular endothelial growth factor levels after intravitreal injection of ranibizumab and aflibercept for exudative age-related macular degeneration Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2014 ;  252 : 1483-1489 [cross-ref]
Wang X., Sawada T., Sawada O., Saishin Y., Liu P., Ohji M. Serum and plasma vascular endothelial growth factor concentrations before and after intravitreal injection of aflibercept or ranibizumab for age-related macular degeneration Am J Ophthalmol 2014 ;  158 : 738-744[e1].  [inter-ref]
Zehetner C., Kralinger M.T., Modi Y.S., Waltl I., Ulmer H., Kirchmair R., and al. Systemic levels of vascular endothelial growth factor before and after intravitreal injection of aflibercept or ranibizumab in patients with age-related macular degeneration: a randomised, prospective trial Acta Ophthalmol 2015 ;  93 : e154-e159
Avery R.L., Castellarin A.A., Steinle N.C., Dhoot D.S., Pieramici D.J., See R., and al. Systemic pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravitreal aflibercept, bevacizumab and ranibizumab Retina 2017 ;  37 (10) : 1847-185810.1097/IAE.0000000000001493 [cross-ref]
Papadopoulos N., Martin J., Ruan Q., Rafique A., Rosconi M.P., Shi E., and al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF trap, ranibizumab and bevacizumab Angiogenesis 2012 ;  15 : 171-185 [cross-ref]
Yu L., Liang X.H., Ferrara N. Comparing protein VEGF inhibitors: in vitro biological studies Biochem Biophys Res Commun 2011 ;  408 : 276-281 [cross-ref]
Wu F.T., Stefanini M.O., Mac Gabhann F., Popel A.S. A compartment model of VEGF distribution in humans in the presence of soluble VEGF receptor-1 acting as a ligand trap PLoS One 2009 ;  4 : e5108
Ferrero S., Colombo B.M. Differences between plasma and serum vascular endothelial growth factor Am J Cardiol 2006 ;  98 : 424-425 [inter-ref]
Webb N.J., Bottomley M.J., Watson C.J., Brenchley P.E. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is released from platelets during blood clotting: implications for measurement of circulating VEGF levels in clinical disease Clin Sci (Lond) 1998 ;  94 : 395-404 [cross-ref]
Banks R.E., Forbes M.A., Kinsey S.E., Stanley A., Ingham E., Walters C., and al. Release of the angiogenic cytokine vascular endothelial growth factor (VEGF) from platelets: significance for VEGF measurements and cancer biology Br J Cancer 1998 ;  77 : 956-964 [cross-ref]
Wynendaele W., Derua R., Hoylaerts M.F., Pawinski A., Waelkens E., de Bruijn E.A., and al. Vascular endothelial growth factor measured in platelet poor plasma allows optimal separation between cancer patients and volunteers: a key to study an angiogenic marker in vivo? Ann Oncol 1999 ;  10 : 965-971 [cross-ref]
Peracha Z.H., Rosenfeld P.J. Anti-vascular endothelial growth factor therapy in pregnancy: what we know, what we don’t know and what we don’t know we don’t know Retina 2016 ;  36 : 1413-1417 [cross-ref]
European Medicines Agency. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee recommendations on signals. EMA/PRAC//711550/2015 [Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/PR AC_recommendation_on_signal/2015/11/WC500197330.pdf].



© 2018  Elsevier Masson SAS. All Rights Reserved.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline