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Journal de radiologie
Vol 87, N° 4-C2  - avril 2006
pp. 441-459
Doi : JR-04-2006-87-4-C2-0221-0363-101019-200600535
le point sur…
Une cholestase anicterique : l’apport de l’imagerie au diagnostic étiologique
 

B Dupas*, J Gournay, E Frampas, F Leaute, J Le Borgne
[1]  Service Centre de Radiologie et d’Imagerie Médicale, Hôtel-Dieu, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes Cedex 1.

Tirés à part : B Dupas

[2]  bdupas@chu-nantes.fr

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La cholestase représente l’ensemble des manifestations liées à une anomalie de la sécrétion biliaire, que son origine soit intra ou extra-hépatique. La démarche diagnostique face à une cholestase anictérique sera abordée en définissant les anomalies du bilan biologique hépatique, ainsi que la stratégie et la place des examens d’imagerie en fonction des éléments d’orientation cliniques et biologiques. Les principales étiologies seront citées et illustrées à l’aide des différentes techniques d’imagerie (échographie, scanner et IRM).

Abstract
Anicteric cholestasis: imaging and diagnostic strategy.

Cholestasis is due to abnormal biliary secretion, from hepatic or extra hepatic causes. The diagnostic strategy of anicteric cholestasis will be discussed, defining hepatic biologic abnormalities, and the role and sequence of imaging techniques based on clinical and biological findings. Main causes will be emphasized and illustrated with different radiological techniques (US, CT and MRI).


Mots clés : Liver, abnormalities , Liver neoplasms , Bile ducts, obstruction , Bile duct, inflammation , Bile ducts, MR , Bile ducts, CT


Mots clés : Foie, anomalies , Foie, tumeur , Voie biliaire, obstruction , Voie biliaire, inflammation , Scanner , IRM


La cholestase est l’ensemble des manifestations cliniques et biologiques liées à une anomalie de la sécrétion biliaire, responsable d’une augmentation de la concentration dans le sang des molécules normalement sécrétées dans la bile [1]. Les mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine de la cholestase sont complexes [2], [3], [4], [5], ils permettent d’en comprendre la pathogénie et de mieux adapter les options thérapeutiques. La cholestase peut être secondaire soit à la diminution ou l’arrêt de la production de la bile, soit à l’obstruction des voies biliaires. Dans les cholestases intra-hépatiques (CIH), cette anomalie peut se situer au sein des hépatocytes [6] (anomalie du métabolisme de la bile), de la membrane hépatocytaire (anomalie de la sécrétion de la bile), des canaux biliaires interlobulaires, des canaux biliaires segmentaires. Dans les cholestases extra-hépatiques (CEH), cette anomalie peut se situer au niveau des canaux hépatiques droit et gauche, de la voie biliaire principale ou de l’ampoule de Vater, les deux causes principales en sont la lithiase et les obstructions néoplasiques. Généralement, les cholestases intra-hépatiques ne relèvent pas d’un traitement chirurgical alors que les cholestases extra-hépatiques relèvent d’un traitement le plus souvent chirurgical ou endoscopique, pour lever l’obstacle à l’origine de la cholestase [7].

L’ictère n’est pas constant au cours de la cholestase et sur le plan clinique la cholestase anictérique est généralement asymptomatique, ce sont les anomalies du bilan biologique hépatique qui permettent d’en faire le diagnostic.

Nous aborderons la démarche diagnostique face à une cholestase anictérique en situant le rôle des examens d’imagerie dans l’orientation étiologique.

Généralités
1. Circonstances de découverte d’une cholestase et physiopathologie

Les circonstances de découverte d’une cholestase sont les suivantes :

  • découverte fortuite d’une élévation des enzymes de cholestase à l’occasion d’un bilan biologique ;
  • recherche d’une cholestase dans certaines situations où elle est relativement fréquente : maladie inflammatoire chronique des intestins, nutrition parentérale prolongée, surveillance de certains médicaments, mucoviscidose, sarcoïdose, infection prolongée ;
  • le prurit, signe clinique de cholestase associé ou non à un ictère, lié à l’élévation de la concentration sérique des acides biliaires ;
  • et enfin une asthénie est souvent observée. On distingue les cholestases aiguës, inférieures à 6 mois, des cholestases chroniques, supérieures à 6 mois [8].

Les CIH sont définies par une diminution ou un arrêt de la sécrétion biliaire liées à un défaut de transport des acides biliaires du foie vers l’intestin. On réserve le terme de CIH aux maladies du foie ou des voies biliaires qui entraînent une diminution prédominante de la sécrétion biliaire à l’exclusion des maladies caractérisées par une défaillance globale des fonctions de l’hépatocyte comme les cirrhoses ou les hépatites cytolytiques. Elles peuvent être de cause hépatocytaire ou canalaire. Elles ont pour conséquence une augmentation des concentrations sériques et tissulaires d’acides biliaires.

Le lobule hépatique constitue l’unité élémentaire fonctionnelle du foie, il présente une disposition radiaire : les hépatocytes sont orientés de la périphérie vers le centre du lobule sous forme de rangées cellulaires entre lesquelles cheminent les capillaires sinusoïdes qui convergent vers la veine centro-lobulaire. Le flux vasculaire afférent pré-sinusoïdal est alimenté à 70 % par le sang circulant dans les branches de la veine porte et à 30 % par du sang artériel circulant dans les branches de l’artère hépatique. Les échanges tissulaires avec les hépatocytes se font à partir de sinusoïdes via l’espace de Disse dans lequel émergent les microvillosités de la membrane hépatocytaire contenant des récepteurs qui entrent en contact avec les substances qui pénètrent dans l’espace de Disse. L’hépatocyte capte, filtre, synthétise et élimine les molécules : la synthèse des enzymes de la cholestase s’effectue au niveau du pôle biliaire de la membrane hépatocytaire. La bile produite par les hépatocytes est éliminée dans les canalicules biliaires, espace compris entre les hépatocytes, puis se draine dans les canaux biliaires intra-lobulaires et quitte le lobule dans les canaux biliaires inter-lobulaires qui alimentent les canaux biliaires segmentaires. Tout obstacle sur les voies biliaires intra ou extra-lobulaires, toute altération de la membrane hépatocytaire au niveau du pôle biliaire, entraîne un reflux dans le sang des enzymes de la cholestase.

L’absence d’ictère en cas de dilatation segmentaire des voies biliaires, par exemple secondaire à un obstacle tumoral, s’explique de la manière suivante : les canalicules biliaires des hépatocytes situés en amont de l’obstacle sont altérés ou bouchés ce qui entraîne un reflux dans le sang non seulement des enzymes de la cholestase, mais également de la bilirubine conjuguée. Cette bilirubine conjuguée est en fait reprise en charge par les hépatocytes fonctionnels du foie normal et sera ainsi éliminée dans les canalicules biliaires de ces hépatocytes normaux, par conséquent le taux sérique de la bilirubine totale sera normal, ce qui explique l’absence d’ictère. On peut considérer que l’hépatocyte est une cellule « intelligente et charitable » (fig. 1).

Finalement la cholestase anictérique est secondaire à la diminution de la sécrétion biliaire hépatocytaire, qu’elle soit d’origine intrahépatique (intra et/ou extra-lobulaire) ou extra-hépatique.

Au cours de la cholestase anictérique, la bilirubine sérique est normale ou légèrement élevée, restant inférieure à 35 µmol/litre (cette concentration correspond au seuil d’apparition de l’ictère clinique). Même en l’absence d’ictère, il existe souvent une bilirubinurie.

2. Les enzymes de la cholestase

Qu’elle soit obstructive ou non, la cholestase se traduit biologiquement par une élévation des enzymes de la cholestase [9] : l’élévation des phosphatases alcalines (PAL) au-delà de 1,5 fois la limite supérieure de la normale et de la Gamma-glutamyl transférase (GGT) au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale, en l’absence d’élévation importante des transaminases. Une autre enzyme peut être augmentée, la 5’-nucléotidase, spécifique d’une maladie hépato-biliaire. Dans le foie, les PAL sont présentes au niveau de la membrane plasmique hépatocytaire et la synthèse est induite par les acides biliaires grâce à un mécanisme post-transcriptionnel. Il faut savoir que les PAL sont inconstamment élevés en cas de cholestase : elles peuvent par exemple être normales dans certaines formes de cholangite sclérosante primitive (CSP). La 5’-nucléotidase est la forme circulante d’origine hépatique. Elle est plus spécifique, mais moins sensible que les PAL.

Les GGT ne sont également pas exclusivement d’origine hépatique, au niveau des hépatocytes, elles sont surtout présentes au niveau de la membrane canaliculaire. La GGT est fortement exprimée au niveau des cellules biliaires. On observe ainsi des élévations marquées des GGT au cours des cholestases d’origine biliaire, surtout s’il y a une prolifération ductulaire. La GGT est le test le plus sensible de cholestase, mais il existe des cholestases à GGT normale. Sa spécificité est mauvaise car elle peut également s’élever au cours des inductions enzymatiques provoquées par la prise d’alcool et de certains médicaments. La plupart des signes anatomopathologiques de cholestase sont non spécifiques, en-dehors des critères spécifiques de la maladie causale [9].

3. Les maladies cholestatiques chroniques

Il s’agit de l’ensemble des maladies caractérisées par une cholestase susceptible d’évoluer vers des complications sévères [10] : cirrhose, hypertension portale ou insuffisance hépatocellulaire. La plupart d’entre elles sont d’origine intra-hépatique, elles sont le plus souvent secondaires à une pathologie acquise ou constitutionnelle des voies biliaires intra ou extra-hépatiques. Les principales étiologies des maladies cholestatiques chroniques chez l’adulte sont : la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive, la cholangite sclérosante secondaire, le rejet de greffe, la maladie du greffon contre l’hôte, la cholangite médicamenteuse, la sarcoïdose, la ductopénie idiopathique, la nutrition parentérale.

Démarche diagnostique des cholestases anictériques

L’examen clinique peut être normal et l’interrogatoire doit préciser la prise de certains médicaments, rechercher des facteurs de risque infectieux, des antécédents chirurgicaux en particulier une cholécystectomie, des antécédents néoplasiques, une sérologie VIH+, des séjours en Outre-Mer.

La cholestase peut s’accompagner de signes cliniques avec des douleurs évoquant une migration de calculs dans les voies biliaires, des douleurs de pancréatite, une fièvre, un amaigrissement.

La première étape diagnostique doit déterminer s’il existe ou non un obstacle sur les voies biliaires en recourant aux techniques d’imagerie du foie et des voies biliaires. L’examen de première intention est l’échographie abdominale. Elle peut mettre en évidence : 1) un obstacle sur les voies biliaires extra-hépatiques ou les voies biliaires intra-hépatiques ; 2) des anomalies hépatiques diffuses ; 3) des anomalies hépatiques focalisées.

L’échographie permet donc de reconnaître les cholestases extra-hépatiques par la mise en évidence d’une dilatation des voies biliaires. La sensibilité de l’échographie dans la détection d’une dilatation des voies biliaires et d’une obstruction des voies biliaires varie entre 55 et 91 % [10]. La sensibilité est d’autant plus élevée que la cholestase est prolongée, qu’un ictère est apparu récemment. Dans un certain nombre de situations, le résultat peut être faussement négatif quand il n’y a pas de dilatation des voies biliaires (obstacle récent, certains cas de lithiase de la voie biliaire principale, infiltration pariétale diffuse, cholangite sclérosante). Si l’obstacle est visible à l’échographie, le recours au scanner ou à la cholangio-pancréatographie IRM (CPRM) est en revanche souvent indispensable pour caractériser l’obstacle et procéder à un bilan opératoire plus précis. L’échographie permet de repérer des lésions tumorales intra-hépatiques susceptibles de provoquer une cholestase.

Mais, l’échographie peut être normale, sans obstacle visible, ni lésion focalisée ou diffuse et avant de réaliser la ponction biopsie hépatique pour un éventuel diagnostic en montrant ou non la présence d’anomalies des canaux biliaires, la CPRM peut être utile, moins invasive qu’une écho-endoscopie, pourtant parfois indispensable pour mettre en évidence des microlithiases, une infiltration de la voie principale ou une lésion débutante de la tête du pancréas.

Dans la démarche diagnostique des cholestases, nous aborderons les cholestases intra-hépatiques (CIH), puis les cholestases extra-hépatiques (CEH).

1. Les cholestases intra-hépatiques

On distingue les cholestases chroniques sans anomalie des canaux biliaires et les cholestases chroniques en rapport avec des lésions histologiques élémentaires des canaux biliaires.

1.1. Cholestase intra-lobulaire

Définie comme un trouble de la sécrétion biliaire causé par une anomalie des hépatocytes ou des canalicules biliaires, elle est appelée également cholestase « fonctionnelle ».

1.1.1. Les cholestases chroniques par anomalies du métabolisme hépatocytaire [3], [6]

Elles sont caractérisées par une diminution de la sécrétion biliaire hépatocytaire en l’absence de souffrance cellulaire sévère. Au cours des cholestases histologiques pures, il faut envisager d’une part, les maladies génétiques cholestatiques du transport canaliculaire (cholestase récurrente bénigne), d’autre part, les cholestases acquises. Les principales étiologies sont :

  • les cholestases paranéoplasiques (cytokines type TNF, IL1), s’accompagnant d’une hépatosplénomégalie, elles peuvent être rencontrées au cours de certains cancers du rein (syndrome de Stauffer) (fig. 1) ou dans les lymphomes ;
  • les cholestases post-opératoires bénignes (plus fréquentes en cas de sepsis ou de transfusions multiples) ;
  • les cholestases d’origine médicamenteuse (celles-ci sont le plus souvent liées à une atteinte canalaire) [11] ;
  • chez l’immunodéprimé, il faut évoquer une cholestase fibrosante liée aux infections par les virus des hépatites B ou C ;
  • les anomalies de perfusion hépatique [12], [13] : les cholestases « fonctionnelles » peuvent également être rencontrées au cours de la maladie veino-occlusive et de la maladie de Rendu-Osler.

Au cours de la maladie veino-occlusive, l’échographie et le scanner mettront en évidence une hépatosplénomégalie avec une inversion du courant porte à l’origine d’une hypertension portale et absence de visualisation des veines hépatiques avec un épanchement intra-péritonéal abondant (fig. 2).

Au cours de la maladie de Rendu-Osler ou télangectasie hémorragique héréditaire [14], l’atteinte hépatique est retrouvée dans plus de 30 % des cas, les formes asymptomatiques sont fréquentes et une cholestase anictérique existe dans 50 % des cas (fig. 3). C’est une maladie autosomique dominante caractérisée par des lésions angiodysplasiques qui atteignent plusieurs organes, incluant la peau, les poumons, le foie, le tractus gastro-intestinal et le cerveau. L’échographie-Doppler et le scanner mettent en évidence : une dilatation de l’artère hépatique commune et des branches artérielles intra-hépatiques, associée à des shunts artérioveineux intra-hépatiques et des ectasies des veines hépatiques. L’opacification précoce de la veine porte ou d’une veine hépatique au cours de la phase artérielle du scanner ou de l’IRM constitue la clef du diagnostic. Les mécanismes pathogéniques des altérations du parenchyme hépatique pouvant aboutir à une fibrose et une cirrhose sont inconnus.

1.1.2. Les cholestases chroniques liées à des lésions morphologiques hépatocytaires

Elles sont caractérisées par une diminution de la sécrétion biliaire hépatocytaire liée à une souffrance cellulaire ayant une traduction morphologique histologique. Les lésions observées dans cette situation pourraient correspondre à une compression a minima des voies biliaires ou des lésions provoquées par certaines cytokines [15], [16].

  • Les infiltrations tumorales : métastases de cancer solide, lymphome. La ponction biopsie hépatique sera donc guidée sous échographie pour mettre en évidence des anomalies histologiques évocatrices. Le lymphome primitif du foie est exceptionnel. Il se présente habituellement sous forme d’une masse hépatique isolée, sans adénopathie périphérique (fig. 4). Si les lésions sont multiples, elles simulent des métastases et la biopsie est indispensable [17], [18]. Le plus souvent, il s’agit d’une atteinte hépatique secondaire, toujours suspectée devant l’apparition d’une cholestase anictérique : les lésions sont confirmées par échographie et scanner sous forme de nodules hypo-échogènes et hypodenses. Une cholestase est mise en évidence dans 5 % des stades IV des maladies de Hodgkin avec ou sans infiltration nodulaire décelable par l’imagerie (fig. 5).
  • Les tumeurs primitives, hyperplasie nodulaire focale (HNF) et adénome, les tumeurs malignes, le carcinome hépato-cellulaire et le cholangiocarcinome.

L’HNF le plus souvent mise en évidence de façon fortuite à l’échographie ou au scanner peut s’accompagner d’un bilan hépatique perturbé, avec une cholestase anictérique (élévation isolée de la GGT dans 17 % et élévation isolée des PAL dans 6 %) parfois associée à une cytolyse avec élévation des transaminases dans 6 % [19]. Dans les formes typiques, c’est une lésion hépatocytaire hypervascularisée à la phase artérielle, au scanner ou à l’IRM, régulière, homogène, comportant une cicatrice et une artère centrales, sans capsule (fig. 6-8) : la cicatrice est plus souvent visible en IRM (78 % vs 60 %).

L’adénome hépatique s’accompagne dans 50 % des cas de perturbations du bilan biologique hépatique avec élévation des PAL et/ou des transaminases [19]. C’est aussi une tumeur hépatocytaire, hypervascularisée à la phase artérielle, hétérogène, comportant une capsule dans environ 25 % des cas. La polyadénomatose est responsable de fréquentes perturbations du bilan hépatique avec cholestase anictérique, en particulier avec une élévation de la GGT qui s’aggrave en cours d’évolution (fig. 9).

  • Les « lésions élémentaires » dont la biopsie permettra de montrer des anomalies histologiques d’orientation : granulomatose sans cholangite (tuberculose, sarcoïdose), péliose, dilatation des veines centro-lobulaires et des sinusoïdes, hyperplasie nodulaire régénérative [20].

Les granulomatoses : les porteurs du VIH présentent fréquemment des signes biologiques de cholestase anictérique ; selon une étude de Lizardi-Cervera et al. [21], la surveillance échographique chez ces patients présentant une cholestase anictérique met en évidence le plus souvent une hépatomégalie (40 %) et une stéatose (30 %). La biopsie hépatique fait le diagnostic d’hépatite granulomateuse dans 48,5 % des cas avec isolement en culture de mycobactéries tuberculeuses (26,6 %) des cas, au bout de trois à six semaines. À l’échographie et au scanner, des lésions focalisées et parfois à centre nécrotique associées à des adénopathies font suspecter le diagnostic [22], [23](fig. 10). La surveillance sous traitement anti-tuberculeux permet de suivre la régression des lésions, avec parfois apparition de cytolyse d’origine médicamenteuse due à la quadrithérapie anti-tuberculeuse.

Au cours de la sarcoïdose, la biopsie hépatique révèle une granulomatose dans 40 à 70 % des cas [24], [25]. L’échographie et le scanner montrent une hépatomégalie homogène dans 29 % des cas, des petits nodules hépatiques et spléniques, rarement calcifiés, dans seulement 5 à 15 % des cas mesurant entre 0,5 et 1,5 cm, hypo-échogènes, hypodenses, hypo-intenses (fig. 11). La biopsie permettra de faire le diagnostic différentiel entre les lésions secondaires d’un lymphome ou des métastases.

La péliose est causée par différents agents médicamenteux (stéroïdes, contraceptifs oraux, Tamoxifène, azathioprine, Immunoglobuline…) ou bactériens chez les patients immunodéficients, mais peut aussi s’observer au cours des maladies malignes hématologiques (maladie de Hodgkin, myélome). L’obstruction sinusoïdale, la nécrose hépatocellulaire sont évoquées comme possible facteur pathogénique. La régression peut survenir à l’arrêt de l’agent inducteur. Histologiquement, la péliose est caractérisée par de multiples petites cavités remplies de sang, inférieures à 1 mm jusqu’à plusieurs centimètres. En imagerie, elle peut se traduire par une atteinte hépatique diffuse ou focale (fig. 12). Rarement, la péliose peut avoir une apparence pseudo-tumorale avec absence d’effet de masse, révélée par une cholestase anictérique [26].

La stéatose est caractérisée par la présence de triglycérides en grande quantité dans les hépatocytes. Elle est rencontrée au cours des maladies dysmétaboliques, diabète, obésité et dyslipidémie, ou d’origine toxique en particulier médicamenteuse. C’est la GGT qui s’élève le plus souvent réalisant une cholestase anictérique souvent associée à une cytolyse (ASAT et ALAT élevées). En imagerie, elle est diffuse ou pseudo-nodulaire, mais toujours avec une traversée vasculaire permettant de la différencier d’une tumeur primitive ou secondaire (fig. 13). Les NASH (non alcoholic steatosis hepatitis) sont une forme grave de la stéatose avec inflammation et fibrose, pouvant évoluer vers la cirrhose. Les GGT sont constamment élevées avec une cytolyse modérée (transaminases de 2 N à 10 N).

1.2. Les cholestases extra-lobulaires

Il s’agit de cholestases chroniques [1], [27] liées à des lésions histologiques élémentaires des canaux biliaires et des petites voies biliaires de l’adulte (du canal biliaire inter-lobulaire jusqu’au canal biliaire septal).

Les lésions observées sur la PBH permettront d’orienter le diagnostic ou de confirmer un diagnostic porté sur l’imagerie. Dix espaces portes doivent être visibles sur la PBH pour être interprétables. Cependant, certaines maladies sont susceptibles de provoquer plusieurs types de lésions, ce qui rend la classification étio-pathogénique des cholestases difficile.

On distingue :

  • des cholangites destructrices non suppurées qui peuvent être lymphocytaires ou granulomateuses, les principales étiologies sont les suivantes : cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, hépatite auto-immune, hépatite médicamenteuse, hépatite chronique C, sarcoïdose ;
  • les cholangites fibreuses et oblitérantes : cholangite sclérosante primitive, cholangite sclérosante secondaire, sarcoïdose ;
  • les cholangites néoplasiques : lymphome, mastocytose, histiocytose ;
  • la maladie de Caroli (fig. 14), les proliférations ductulaires, les ductopénies ;
  • la cholestase extra-lobulaire est également liée à des atteintes en rapport avec les infiltrations cellulaires des espaces portes par des tumeurs primitives ou secondaires, la cirrhose. Au cours d’un myélome, l’apparition d’une cholestase anictérique est évocatrice d’une amylose [28] : elle n’a pas de traduction en imagerie, mais la biopsie transpariétale est déconseillée en raison du risque hémorragique majeur. C’est l’indication d’une biopsie hépatique par voie trans-jugulaire.

Dans les formes asymptomatiques des cholangiopathies médicamenteuses chroniques [29], l’apparition des symptômes (prurit et/ou ictère) est souvent soudaine : plusieurs mécanismes ont été envisagés, réaction immuno-allergique, production hépatocytaire de métabolites toxiques. L’évolution à l’arrêt du médicament est favorable dans plus de 90 % des cas.

Des formes d’évolution prolongée surviennent dans moins de 10 % des cas. Les formes prolongées sont d’évolution lentement favorable dans les trois quarts des cas. Dans un quart des cas, l’évolution est défavorable avec l’apparition d’une ductopénie, parfois d’une cirrhose biliaire.

1.2.1. La cirrhose biliaire primitive (CBP)

Le diagnostic de CBP, maladie auto-immune [30], repose sur la mise en évidence de trois grands signes. Le premier est la présence d’une cholestase chronique sur les tests hépatiques : élévation des PAL au-delà de 1,5 fois la normale ou des gamma GT au-delà de 3 fois la normale. Le deuxième est immunologique : mise en évidence d’anticorps anti-mitochondries (anti M2 dans le sérum), la sensibilité de ce signe est de 95 % et la spécificité est supérieure à 97 %. Le troisième est histologique, il s’agit de la présence d’une cholangite destructrice lymphocytaire. Le diagnostic peut être retenu si deux de ces trois critères sont présents en l’absence d’autre cause. La CBP survient préférentiellement chez les femmes (90 %).

Les examens d’imagerie peuvent mettre en évidence des signes évocateurs de cirrhose ou d’hypertension portale : foie dysmorphique avec nodules de régénération et foie bosselé, atrophie du segment IV, hypertrophie du segment I, splénomégalie, ascite, circulation collatérale, thrombose de la veine porte et carcinome hépatocellulaire. Dans une étude réalisée chez 21 patients atteints de CBP, l’IRM hépatique permettait de mettre en évidence un halo péri-portal caractéristique chez 43 % des patients [31] : ce sont des lésions multiples centrées sur une branche de la veine porte mesurant 5 à 10 mm de diamètre, hypointenses en T1 et en T2, sans effet de masse. Ces lésions pourraient être liées à des dépôts de tissu fibreux péri-portaux, associés à une déplétion cellulaire.

1.2.2. La cholangite sclérosante primitive (CSP)

La CSP est une maladie cholestatique chronique idiopathique, plus fréquente chez l’homme, caractérisée par une inflammation diffuse et une fibrose des voies biliaires intra-hépatiques et extra-hépatiques [32]. Elle est considérée comme d’origine auto-immune. Le diagnostic de CSP repose sur la mise en évidence de 4 grands critères :

  • Critère biologique : présence d’une cholestase chronique sur les tests hépatiques ;
  • Critère histologique : présence d’une cholangite fibreuse et oblitérante ;
  • Critère radiologique : présence d’anomalies morphologiques des voies biliaires intra ou extra-hépatiques ;
  • Critère clinique : association à une maladie inflammatoire du côlon (RCH ou maladie de Crohn) [33].

Le diagnostic peut être retenu si deux (dont au moins un critère histologique ou radiologique) des quatre critères sont présents en l’absence d’autre cause. La recherche d’anomalies macroscopiques morphologiques des voies biliaires intra ou extra-hépatiques a longtemps reposé sur le cathétérisme rétrograde endoscopique des voies biliaires. L’aspect typique est celui de sténoses étagées multiples alternant avec des canaux normaux ou dilatés (fig. 15). Cette technique n’est pratiquement plus utilisée à titre diagnostique, car elle est susceptible d’entraîner un certain nombre de complications : infection, hémorragie, pancréatite, angiocholite, perforation digestive. La CPRM a progressivement remplacé le cathétérisme rétrograde endoscopique pour le diagnostic de CSP [34], [35]. Plusieurs études ont en effet montré que les performances diagnostiques de la CPRM étaient comparables avec celles du cathétérisme rétrograde endoscopique pour le diagnostic de CSP.

La CSP est maintenant souvent recherchée avec l’IRM en cas de maladie inflammatoire intestinale, surtout s’il y a des perturbations du bilan hépatique. Une surveillance régulière de l’arbre biliaire est envisageable en répétant les examens tous les 5 ans ou lorsque la situation clinique ou biologique se dégrade. La mise en évidence d’une CSP peut conduire à l’introduction d’un traitement par acide urso-désoxycholique qui ralentit la progression de la maladie. La découverte de sténoses biliaires serrées peu étendues et proximales peut constituer une indication à un traitement endoscopique : dilatation et maintien de la perméabilité grâce à la mise en place d’une prothèse. Enfin, la transplantation hépatique constitue un recours ultime pour les patients de moins de 65 ans dans certaines circonstances : décompensation hépatique, hémorragie digestive, ictère, angiocholite à répétition ou cholangiocarcinome. Un des problèmes posés par la transplantation est le risque de récidive de la CSP sur le greffon. La survenue d’un cholangiocarcinome est une complication redoutée des CSP, mais il n’y a aucun schéma de surveillance qui ait fait la preuve de son efficacité. Une échographie abdominale annuelle est une option possible pour dépister certaines tumeurs périphériques de type cholangiocarcinome accessible à un traitement curatif [36].

Le diagnostic peut être difficile dans certaines formes. Dans plus de 70 % des cas, la PBH ne montre pas de cholangite fibreuse. Il s’agit souvent d’un problème d’échantillonnage lié à un prélèvement trop petit. Enfin, à un certain stade de la maladie, les lésions peuvent se limiter à une inflammation portale péri-biliaire, une dystrophie des canaux biliaires, une prolifération ductulaire ou une ductopénie. Dans 5 à 10 % des cas, l’histologie peut être normale. Il existe une forme particulière appelée CSP des petits canaux « small duct PSC ». La définition proposée par Ludwig est une cholestase chronique avec des lésions histologiques compatibles avec une CSP associée à une cholangite inflammatoire, mais avec un cholangiogramme normal et en l’absence d’autre cause de cholestase. Cette forme représente 5 à 10 % de l’ensemble des CSP. Le diagnostic différentiel est toujours difficile avec d’autres cholestases intra-hépatiques (CBP, médicaments, sarcoïdose). Elle semble moins symptomatique et les lésions histologiques sont généralement moins sévères que la CSP des grands canaux. Elle serait également plus fréquemment associée à la maladie de Crohn. L’évolution vers une CSP des grands canaux survient dans moins de 20 % des cas à 10 ans. L’évolution vers une hépatopathie sévère est rare et le risque de survenue d’un cholangiocarcinome semble faible, voire nul, il pourrait donc s’agir d’un sous-groupe avec histoire naturelle différente [37].

La cholangite sclérosante primitive survient dans moins de 5 % des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin : rectocolite ulcéro-hémorragique et maladie de Crohn.

La CPRM est reproductible et permet le diagnostic et la surveillance des CSP [34], [35]. Les lésions atteignent les voies biliaires intra et extra-hépatiques, les signes en sont les suivants : sténoses multifocales, courtes, circonférentielles, alternant avec des dilatations segmentaires et des zones normales avec une diminution de l’arborisation biliaire, des irrégularités pariétales et des aspects nodulaires se rehaussant après injection de Gadolinium.

Du fait de la fibrose, les dilatations sont toujours modérées et irrégulières, visibles en périphérie et contrastant parfois avec des zones d’aval non dilatées. Le diagnostic différentiel en CPRM entre sténose bénigne et maligne due à un cholangiocarcinome, est aléatoire et subjectif. Toutefois, des séquences parenchymateuses hépatiques en IRM peuvent mettre en évidence des lésions tumorales évoquant un cholangiocarcinome et des infiltrations pariétales après injection de Gadolinium avec prise de contraste progressive en rapport avec la fibrose tumorale (fig. 16). Au voisinage de la fibrose une suffusion péri-biliaire peut se traduire par une hyperintensité et un aspect pseudo-tumoral, identique et donc impossible à différencier d’un cholangiocarcinome.

La TEP [38] serait l’examen le plus sensible et le plus spécifique pour faire le diagnostic précoce de transformation maligne d’une sténose sur cholangite sclérosante primitive.

Au cours de la surveillance par CPRM, certains signes seraient prédictifs d’aggravation et constitueraient une indication à la transplantation : une sténose supérieure à 90 %, une sténose supérieure à 1 cm, une obstruction complète, une masse intra-luminale associée. L’apparition de larges nodules de régénération en faveur d’une cirrhose est fréquente et ne serait pas corrélée à la gravité de la maladie [39], [40].

1.2.3. Cholangites secondaires

La CSP peut parfois être difficile à distinguer des cholangites secondaires comme celles que l’on peut observer après transplantation hépatique au cours de la thrombose de l’artère hépatique du greffon (qui justifie une surveillance régulière de la perméabilité de l’artère hépatique par écho-Doppler). Les cholangites sclérosantes d’origine ischémique peuvent aussi faire suite à un traumatisme [41] parfois chirurgical ou lors de la pose de TIPS, ou après chimio-embolisation lipiodolée dans les carcinomes hépatocellulaires [42].

Une autre entité est représentée par les cholangites infectieuses non lithiasiques. La cholestase anictérique associée à des douleurs constitue le mode de révélation chez les patients immuno-déprimés, souvent fébriles. Ces cholangites sont dues à des agents infectieux opportunistes (cytomégalovirus, cryptosporidium). L’échographie met en évidence la voie biliaire principale dilatée à plus de 8 mm, épaissie, associée à un aspect de cholécystite avec parois très épaissies, sans obstacle intra-canalaire mis en évidence, mais avec un aspect de sténose du carrefour bilio-pancréatique sur la CPRM (fig. 17).

1.3. Évaluation de la gravité de l’atteinte hépato-biliaire au cours des cholestases intra-hépatiques

Elle repose sur des anomalies cliniques (signes d’insuffisance hépato-cellulaire, ictère), biologiques (baisse du taux de prothrombine, de l’albuminémie, élévation de la bilirubine), endoscopiques (varices œsophagiennes ou gastriques) et morphologiques mises en évidence par l’imagerie.

Ces anomalies morphologiques [43], [44] mises en évidence à l’échographie et au scanner sont importantes à connaître et à rechercher, car elles précèdent souvent les autres. Ce sont les signes de dysmorphie hépatique (irrégularité des contours, atrophie ou hypertrophie de certains segments) qui traduisent le plus souvent une cirrhose. La présence d’une splénomégalie, d’une dilatation de la veine porte, d’une ascite, d’une circulation collatérale intra-abdominale sont évocateurs d’une hypertension portale.

2. Les cholestases extra-hépatiques (CEH)

La cholestase extra-hépatique est secondaire à l’obstruction de la voie biliaire principale entraînant successivement une dilatation des voies biliaires intra-hépatiques, une accentuation de la perméabilité canaliculaire et enfin une inversion de la polarité hépatocytaire avec reflux dans la circulation sanguine des substances normalement sécrétées dans la bile, en particulier les enzymes de la cholestase et la bilirubine conjuguée. Cette cholestase s’accompagne rapidement d’un ictère et, lorsqu’il s’agit d’un obstacle chronique, la cholestase entraîne progressivement la constitution d’une fibrose, puis d’une cirrhose biliaire secondaire [1], [10].

L’échographie est le premier examen effectué, elle met en évidence une dilatation des voies biliaires extra et/ou intra-hépatiques, toutefois cette dilatation peut manquer en cas d’obstacle débutant, incomplet ou intermittent.

Initialement la cholestase est anictérique, mais en l’absence de levée de l’obstacle, cause de la cholestase, la bilirubine conjuguée sérique s’élève au-delà de 35 µmol/litre, seuil d’apparition de l’ictère clinique.

2.1. Causes intra-luminales

En cas d’antécédent de cholécystectomie pour lithiase ou en présence d’une lithiase vésiculaire à l’échographie, il convient d’éliminer en priorité une lithiase de la voie biliaire principale ; si l’échographie est négative, une CPRM ou si elle-même est également négative, une écho-endoscopie en feront la preuve.

En fonction du contexte clinique, devant un carcinome hépato-cellulaire déjà connu, on recherchera éventuellement un caillot sanguin ou un fragment tumoral. Plus rarement, un parasite de la voie biliaire principale : ascaris, anguillule, douve (fasciola), echinococcus granulosus en cas de rupture de kyste hydatique.

2.2. Causes pariétales

Initialement anictérique, la cholestase s’aggrave progressivement pour conduire à un ictère.

2.2.1. Les tumeurs des voies biliaires

Elles se décomposent en tumeurs épithéliales malignes (cholangiocarcinome, carcinome ampullaire, tumeur endocrine), tumeurs épithéliales bénignes (ampullome vatérien, papillome, papillomatose, adénome) et tumeurs conjonctives : tumeur conjonctive bénigne (tumeur à cellules granuleuses, léïomyome, fibrome, lipome, hamartome, adénomyofibrome), les tumeurs conjonctives malignes (léïomyosarcome, rhabdomyosarcome embryonnaire).

2.2.2. Causes pariétales post-chirurgicales

Après cholécystectomie, une sténose peut s’installer au niveau du canal hépatique commun ou de la voie biliaire principale : elle est secondaire à un traumatisme per-opératoire pouvant être à l’origine d’une ischémie de la voie biliaire entraînant progressivement une sténose qui se manifeste par une dilatation des voies biliaires intra-hépatiques persistant en post-opératoire, avec installation d’une cholestase initialement anictérique (fig. 18).

2.2.3. Cholangite sclérosante, qu’elle soit primitive ou secondaire, débutant sur la voie biliaire principale

Une cholangite sclérosante peut être secondaire à une infection principalement chez les patients en déficit immunitaire, primitif ou secondaire (SIDA), mais également ischémique (infusion artérielle cyto-toxique), toxique (kyste hydatique traité), au cours des maladies fibrosantes (proliférations tumorales : histiocytose langerhansienne, lymphome) (fig. 19).

2.2.4. Sténose inflammatoire

Localisée et réversible de la voie biliaire principale telle qu’elle peut être observée au cours du syndrome de Mirizzi, dans les cholécystites avec pédiculite.

2.3. Causes extra-canalaires

Elles sont détectées en échographie et précisées par le scanner.

  • Les adénopathies du pédicule hépatique : métastases ganglionnaires, lymphome, granulomatose (tuberculose, sarcoïdose).
  • Les anévrismes artériels : de l’artère hépatique et de l’artère gastro-duodénale.
  • Les pancréatites avec les pseudo-kystes du pancréas, les sténoses intra-pancréatiques (fig. 20) et le pancréas annulaire.

Enfin, citons les rares compressions extrinsèques de la voie biliaire par un volumineux kyste rénal, un diverticule duodénal, un ulcère duodénal compliqué.

Conclusion

Le diagnostic biologique de cholestase anictérique est fréquent ; l’origine médicamenteuse, en l’absence d’obstacle mis en évidence à l’échographie, en est la cause la plus habituelle. L’augmentation des gamma GT au-delà de trois fois la normale est le test le plus sensible, mais est peu spécifique, et une augmentation des gamma GT sans augmentation des phosphatases alcalines ou de la 5’ nucléotidase n’est pas toujours synonyme de maladie hépatique. Les cholestases intra-hépatiques relèvent le plus souvent d’un traitement médical, en revanche, le traitement d’une cholestase extra-hépatique secondaire d’obstruction de la voie biliaire principale consistera à lever l’obstacle. L’échographie reste la première étape de la démarche diagnostique des cholestases anictériques : elle mettra en évidence un obstacle extra-hépatique ou intra-hépatique segmentaire, secondaire le plus souvent à une lithiase ou une tumeur. Le scanner permettra de caractériser les lésions focalisées et de faire un bilan d’extension. En l’absence d’obstacle sur les voies biliaires, on recherchera, à l’échographie, des lésions hépatiques diffuses ou focalisées. Lorsque l’échographie est normale, en fonction du contexte clinique et des antécédents, la cholangio-pancréatographie IRM et/ou l’écho-endoscopie seront discutées [45]. L’échographie permettra de diriger une biopsie hépatique afin d’obtenir un diagnostic histopathologique d’une lésion focalisée ou d’une hépatopathie diffuse.

Annexe

Cas clinique

Histoire de la maladie

Homme âgé de 56 ans, VIH + (CD4 = 528/mm3) présente une fièvre à 39 °C avec frissons évoluant depuis 15 jours. L’examen clinique est pauvre.

Les examens biologiques montrent une augmentation des GGT et des PAL à 3N, une augmentation de 5’ nucleotidase à 4N avec ASAT, ALAT et bilirubine normales. S’y associe un syndrome inflammatoire avec CRP à 180 mg/l. La NFS est sans particularité.

Questions

  • Comment caractériser les nodules à l’échographie et quels diagnostics évoquer ? (fig. 1)
  • Quels arguments supplémentaires le scanner apporte t-il ? (fig. 2)
  • Quelle conduite à tenir pour affirmer le diagnostic et orienter le traitement ?

Diagnostic

Tuberculose hépatique.

Réponses

  • On observe de multiples nodules hypo-échogènes dont la taille varie de 5 à 30 mm. Certains présentent un centre nécrotique. Un des nodules est hyper-échogène régulier homogène et correspond à un hémangiome caractéristique (prouvé par la biopsie).
  • Le scanner confirme l’existence d’une nécrose centrale. S’y associent des troubles de perfusion à la phase artérielle probablement en rapport avec des microthromboses portales d’origine septique : foie artérialisé qui s’homogénéise à la phase tardive avec un liseré périphérique hyperdense. Le scanner thoracique était normal sans infiltrat.
  • L’aspect évoque une granulomatose étant donné le contexte clinique. Le diagnostic est assuré par une biopsie hépatique avec de multiples prélèvements à visée histopathologique, mais également myco, bactério, parasito et virologiques. L’examen anatomo-pathologique a permis de conclure à une hépatite granulomateuse avec de nombreux granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires à centre nécrotique, prenant parfois l’aspect de granulomes pyogéniques. La culture a confirmé la tuberculose.

Figure 

Figure 1a

Figure 1b

Figure 1.
Figure 

Figure 2a

Figure 2b

Figure 2c

Figure 2.
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1
B Dupas, co-auteur du cas clinique avec J Le Pavec.





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