La bithérapie ciblée anti-BRAF, anti-MEK et l’immunothérapie ont démontré une amélioration significative de la survie globale et de la survie sans récidive dans le mélanome métastatique. Plus récemment, 3 essais cliniques de phase 1 ont montré la sécurité de la triple association anti-BRAF, anti-MEK et anti-PD1, tout en rapportant un signal d’activité encourageant. Cependant aucune donnée sur l’efficacité n’a été rapportée sur l’ajout des anti-PD1 après progression dissociée sous anti-BRAF et anti-MEK.

Cas 1 : femme de 34 ans avec mélanome muté BRAFV600E d’emblée métastatique axillaire gauche, hépatique et pulmonaire. Première ligne par anti-BRAF+anti-MEK. À S12 : réponse partielle objective. À S24 : reprogression axillaire gauche. Décision RCP d’intensification thérapeutique par ajout d’un inhibiteur PD-1 au régime thérapeutique. Après 12 semaines de cette triple association : réponse partielle et complément de traitement par chirurgie puis radiothérapie adjuvante.

Cas 2 : homme de 33 ans avec évolution ganglionnaire non résécable d’un mélanome muté BRAFV600E en août 2014. Monothérapie par anti-BRAF, rémission complète longue durée, tentative d’interruption et récidive intracrânienne et systémique en mars 2016 conduisant à la réintroduction d’une bithérapie anti-BRAF et anti-MEK. Après 1 an, reprogression intracrânienne et seconde ligne par nivolumab et ipilimumab. Stabilisation de la maladie pendant 6 mois puis réintroduction de la bithérapie ciblée devant une reprogression intracrânienne. À 3 mois : efficacité insuffisante et décision en RCP d’intensification thérapeutique par ajout d’un inhibiteur PD-1 au régime thérapeutique. À 6 mois, stabilité de l’IRM cérébrale.

Nous rapportons l’efficacité d’une intensification thérapeutique par ajout d’un inhibiteur PD-1 à une double association inhibiteur BRAF+MEK après échappement. Nous n’avons pas observé de toxicité limitante. Nos 2 cas suggèrent l’efficacité de cette triple association en cas d’échappement thérapeutique aux inhibiteurs BRAF+MEK et souligne que le rôle immunomodulateur des thérapies ciblées (surexpression de PD-L1 sur les cellules tumorales) pourrait participer à l’échappement thérapeutique à cette double association de thérapies ciblées.

L’intensification thérapeutique par ajout d’un inhibiteur PD-1 aux inhibiteurs BRAF+MEK montre un signal d’activité thérapeutique et suggère l’intérêt d’un traitement par inhibiteur PD-1+BRAF+MEK après progression.