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Effets indésirables cutanés du vémurafénib dans la cohorte européenne d’enfants traités pour histiocytose langerhansienne réfractaire mutée B-RAF (V600E) - 15/01/19

Doi : 10.1016/j.annder.2018.09.063 
M. Tardieu 1, 2, , A. Néron 1, 2, S. Duvert-Lehembre 3, I.A. Larbi 4, J. Visser 5, C. Hutter 6, E. Sieni 7, N. Kabbara 8, M. Barkaoui 9, P. Milne 10, J. Haroche 11, Z. Hélias-Rodzewicz 12, M. Jehanne 13, S. Kolenova 14, A. Pagnier 15, I. Templier 1, J. Charles 12, M.-T. Leccia 12, G. Plat 16, A. Lutun 17, A. Heisig 18, A. Ferster 19, V. Efremova 20, L. Blanc 21, J. Nicholson 5, A. Lambilliote 22, A. Lissat 23, K. Svojgr 24, F. Bernard 25, N. Aladjidi 26, A. Marie-Cardine 27, A. Idbaih 28, O. Slater 29, M. Minkov 6, V. Taly 30, M. Collin 10, J.-C. Alvarez 4, J.-F. Emile 12, S. Héritier 9, 12, J. Donadieu 9
1 Dermatologie, CHU Grenoble-Alpes, France 
2 Université Grenoble-Alpes, France 
3 Dermatologie, CHU de Lille, France 
4 Pharmacologie-toxicologie, faculté de médecine PIFO, université Versailles–Saint-Quentin, CHU R.-Poincaré, Garches, France 
5 Oncologie pédiatrique, Cambridge University Hospitals, Cambridge, Royaume-Uni 
6 Oncologie pédiatrique, St-Anna Kinderspital, Vienne, Autriche 
7 Oncologie pédiatrique, Universitaria A.-Meyer, Florence, Italie 
8 Oncologie pédiatrique, Rafic Hariri University Hospital, Beirut, Liban 
9 Centre de référence pour l’histiocytose langerhansienne, hôpital Trousseau, Paris, France 
10 Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni 
11 Médecine interne, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France 
12 EA4340, UVSQ, université Paris-Saclay, Boulogne-Billancourt, France 
13 Oncologie pédiatrique, CHU Saint-Denis, La Réunion 
14 Brastislava Universty, Slovaquie 
15 Oncologie pédiatrique, CHU Grenoble-Alpes, France 
16 Oncologie pédiatrique, CHU Toulouse, France 
17 Oncologie pédiatrique, CHU Amiens, France 
18 Oncologie pédiatrique, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Universitätsklinikum Frankfurt, Allemagne 
19 Hémato-oncologie, immunologie et transplantation, hôpital universitaire des enfants Reine-Fabiola, Bruxelles, Belgique 
20 Oncologie pédiatrique, University Hospital Minsk, Russie 
21 Oncologie pédiatrique, CHU Poitiers, France 
22 Oncologie pédiatrique, CHU Lille, France 
23 Oncologie pédiatrique, Charité–University Medicine Berlin, Allemagne 
24 Oncologie pédiatrique, University Hospital Motol and 2nd Faculty of Medicine, Prague, République Tchèque 
25 Oncologie pédiatrique, hôpitaux universitaires de Genève, Suisse 
26 Oncologie pédiatrique, CHU Bordeaux, France 
27 Oncologie pédiatrique, CHU Rouen, France 
28 Service de neurologie, Pitié-Salpêtrière, Paris, France 
29 Service d’oncologie pédiatrique, Great Ormond Street Hospital, Londres, Royaume-Uni 
30 Inserm UMR-S1147, CNRS SNC 5014, université Paris Sorbonne Cité, Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

L’histiocytose langerhansienne (HCL) est une pathologie essentiellement pédiatrique au pronostic très variable. La mutation somatique BRAF (V600E), identifiée dans 38 à 64 % des cas, est associée aux formes sévères et chimiorésistantes. Dans plusieurs centres européens, les enfants atteints d’HCL réfractaire mutée BRAF (V600E) sont traités par vémurafénib (VMU), thérapie ciblée anti-BRAF. Les effets indésirables cutanés (EIC) du VMU sont connus chez l’adulte, mais n’ont pas été étudiés chez l’enfant. Les objectifs de cette étude étaient d’évaluer, chez les enfants traités par VMU pour HCL, la fréquence des EIC, leur sévérité et leur impact sur la poursuite du VMU.

Matériel et méthodes

Étude rétrospective sur la cohorte européenne d’enfants traités par VMU en monothérapie pour HCL réfractaire mutée BRAF V600E entre octobre 2013 et janvier 2018.

Résultats

Trente-huit enfants inclus : âge médian 2,2 ans [0,2–20,4], sex-ratio 0,65, durée médiane de traitement 183,5jours [20–759], dose médiane de VMU 21mg/kg/j [12,9–41,4]. Trente enfants (78,9 %) présentaient au moins un EIC : rash folliculaire (39,5 %) (Annexe A), photosensibilité (28,9 %), xérose (26,3 %), kératose pilaire (23,7 %) et panniculite neutrophilique (15,8 %) (Annexe A). Trois enfants (7,8 %) présentaient un angiœdème. La majorité des EIC étaient de grade 1 (65,8 %) ou 2 (26,8 %). On observait 3,7 % de grade 3, aucun grade 4 ou 5. Un seul EIC (1,2 %) entraînait l’arrêt définitif du VMU (phototoxicité et angiœdème récidivant, réintroduction non contre-indiquée mais refusée par la patiente). Une réduction de dose était nécessaire dans 10,9 % des cas, un arrêt temporaire dans 6,0 % des cas. Aucune tumeur cutanée, toxidermie sévère ni syndrome main pied n’était observé.

Discussion

Comme chez l’adulte, les EIC étaient fréquents, rarement sévères, avec un impact limité sur la poursuite du traitement. La fréquence de chaque type d’EIC observée était comparable à celle décrite chez l’adulte. Les angiœdèmes, observés ici dans 7,8 % des cas, ne sont pas décrits chez l’adulte. Les autres particularités sont l’absence de syndrome main pied, de toxidermie sévère et de tumeur cutanée induite. Ces dernières sont liées à une activation paradoxale de la voie MAPK dans les cellules NRAS mutées. Les mutations NRAS cutanées, UV induites, sont probablement rares chez les enfants en bas âge, ce qui pourrait expliquer l’absence de tumeur cutanée induite chez l’enfant. Les limites de cette étude sont le caractère rétrospectif, l’absence de groupe contrôle et un effectif peu important.

Conclusion

Comme chez l’adulte, les EIC sont fréquents mais rarement graves avec un impact limité sur la poursuite du traitement. Aucune tumeur cutanée induite n’était observée dans cette étude. Un suivi dermatologique mensuel reste indispensable pour gérer les EIC et dépister des possibles tumeurs cutanées paradoxales.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Anti-BRAF, Effets indésirables cutanéomuqueux, Histiocytose langerhansienne, Pédiatrique, Vémurafénib


Plan


 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : https://doi.org/10.1016/j.annder.2018.09.063.


© 2018  Publié par Elsevier Masson SAS.
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Vol 145 - N° 12S

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