Épidémiologie.

Le vieillissement cognitif et les maladies associées, comme la démence, représentent une charge sociétale majeure, pour lesquels la prévention primaire est une piste à privilégier. Parmi les facteurs de risque à cibler pour la prévention, la nutrition, pilier de la santé vasculaire et métabolique, est prometteuse. Alors que l’alimentation apporte environ 30 000 composés (et près de 100 000 métabolites dérivés), très peu de bioactifs ont été étudiés dans le vieillissement cognitif. L’analyse du métabolome, notamment celui en lien avec l’alimentation, pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles préventives. Notre objectif était d’investiguer, par une approche métabolomique non ciblée (profilage agnostique de tous les métabolites quantifiables dans un biofluide) une signature métabolique précoce du déclin cognitif chez le sujet âgé–avec un intérêt particulier pour les métabolites dérivés de l’alimentation.

Nous avons construit un cas témoin niché dans la cohorte des 3 cités, Bordeaux (taille ciblée∼400 participants), parmi les 1293 participants (≥65 ans) non déments ayant accepté un prélèvement sanguin à l’inclusion en 1999–2000 et suivi sur le plan cognitif jusqu’à 12 années. Nous avons :

– estimé les pentes individuelles de déclin cognitif en appliquant un modèle linéaire mixte aux mesures répétées d’un score composite incluant 5 tests cognitifs ;

– identifié les 220 sujets avec les pentes les plus importantes (cas) ;

– appariés, avec succès, 209 d’entre eux à 209 témoins avec une cognition plus stable (pente>pente médiane) et de même âge, sexe et niveau d’études.

L’analyse métabolomique non ciblée a été réalisée par spectrométrie de masse (301 ions après prétraitement des données). Le profil métabolique le plus associé au déclin cognitif a été identifié par régression LASSO pour données appariées (ajustée sur les facteurs d’appariement, l’IMC, le nombre de médicaments régulièrement consommés, et le niveau cognitif à l’inclusion) combinée à un ré-échantillonnage bootstrap.

Nous avons identifié une vingtaine de métabolites associés au déclin cognitif ; ajoutés à un modèle de facteurs cliniques standards, ces métabolites amélioraient la capacité discriminante d’un AUC cross-validé de 62 % (IC 95 % : 56–67 %) à 75 % (IC 95 % : 70–80 %). La confrontation des métabolites aux bases de données existantes et/ou standards a permis l’identification formelle ou probable de :

– trois biomarqueurs du café, notamment l’atractyligenin glucuronide associé à un moindre déclin ;

– un biomarqueur du jus d’orange, la proline bétaine, associé à un plus fort déclin ;

– un marqueur possible du chocolat, le cyclo (prolyl-valyl), associé à un moindre déclin.

De plus, la signature incluait plusieurs métabolites endogènes.

Nous avons identifié des métabolites précocement associés au déclin cognitif, dont plusieurs marqueurs du métabolome alimentaire. Ces résultats nécessitent d’être validés dans une population externe. Néanmoins, ils offrent des pistes intéressantes pour établir de nouvelles formulations préventives du déclin cognitif.