Expérimental/mécanismes cellulaires et moléculaires.

L’augmentation de la prévalence du surpoids et de l’obésité a atteint un seuil qualifié d’épidémique. L’obésité est due à un déséquilibre de la balance énergétique et il n’existe actuellement pas de traitement efficace. La redécouverte d’un BAT fonctionnel chez l’adulte ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques, en particulier avec la découverte des adipocytes brite. Les acides gras stockés dans ces adipocytes sont les principaux substrats de la thermogénèse mais participent également au développement et à la fonction du tissu adipeux. Les différences de composition et les quantités relatives d’acides gras polyinsaturés (AGPI) ω3 et ω6 participent au développement du tissu adipeux. Récemment, notre équipe a montré que l’acide arachidonique, un AGPI ω6, ainsi que certains de ses métabolites appelés oxylipines, sont capables d’inhiber ou d’induire l’activité thermogénique, voire de favoriser la formation d’adipocytes brite, évènement appelé « brunissage ». Notre étude vise à déterminer le rôle potentiel des métabolites des acides gras dans le contrôle du développement du tissu adipeux et la régulation de la thermogénèse.

Afin de déterminer le rôle potentiel des métabolites des acides gras, nous disposons de divers échantillons :

– biopsies de BAT et WAT humain ;

– BAT et WAT de souris exposées ;

– à différents régimes alimentaires,

– au froid ou,

– à un agoniste des récepteurs β3-adrénergiques.

Nous disposons également d’un modèle cellulaire unique : hMADS (human Multipotent Adipose-Derived Stem), capable de se différencier en adipocytes blancs et se convertir en adipocytes brite fonctionnels. Des profils lipidiques et transcriptomiques de ces échantillons ont été réalisés, nous permettant d’établir des corrélations entre certaines oxylipines et le niveau d’expression de messagers clefs de l’adipocyte thermogénique tel qu’UCP1. Plusieurs métabolites candidats ont été sélectionnés puis testés par le traitement in vitro des cellules hMADS et l’analyse de plusieurs paramètres : l’expression des messagers de gènes clefs, la fonction respiratoire et lipolytique des adipocytes.

Jusqu’à présent, 2 candidats semblent être prometteurs : 9- et 13-Hydroxyoctodienoique (9- et 13-HODE), des métabolites de l’acide arachidonique. Les niveaux de 9- et 13-HODE sont statistiquement corrélés à l’expression du messager d’UCP1 dans les biopsies humaines ainsi que dans les tissus adipeux murins. Par ailleurs, les niveaux sont statistiquement augmentés dans :

– les sérums humains (PET-scan+) ;

– les modèles murins exposés au froid (4–6°C).

Enfin, les niveaux des 9- et 13-HODE sont augmentés dans les milieux de sécrétion des adipocytes hMADS brite mais curieusement diminués dans leur contenu cellulaire. Le traitement des cellules hMADS par ces métabolites potentialise la fonction lipolytique des adipocytes sans toutefois induire l’expression du messager d’UCP1. Cependant, l’inhibition de leur voie de synthèse induit une forte inhibition des gènes de l’adipogénèse et de la thermogénèse et cette inhibition peut être reversée par l’ajout des composés.

Ces résultats montrent de manière intéressante que les composés 9- et 13-HODE semblent jouer un rôle direct et/ou indirect dans l’adipogénèse et le phénotype thermogénique. Des études complémentaires sont néanmoins nécessaires pour comprendre les mécanismes sous-jacents à leur fonction.