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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 31, N° 3  - mars 2007
pp. 333-340
Doi : GCB-03-2007-31-3-0399-8320-101019-200520017
Peut-on traiter la stéatohépatite métabolique ?
Can metabolic steatohepatitis be treated?
 

Vlad RATZIU [1], Maria VISPO [1], Mohamed TAHIRI [2], Luminita BONYHAY [1], Mercedes De TORRES [1], Carole BERNHARDT [1], Thierry POYNARD [1], Pascal LEBRAY [1]
[1] Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière et Université Pierre et Marie Curie, Paris
[2] Centre Hospitalier Universitaire, Casablanca, Maroc.

Tirés à part : V. RATZIUà l'adresse (1) ci-dessus. vratziu@teaser.fr

Les stéatopathies métaboliques se composent de deux entités pathologiques distinctes, la stéatose et la stéatohépatite (appelée dans la littérature anglo-saxonne NASH pour non alcoholic steatohepatitis). Historiquement, cette entité a été diagnostiquée chez des malades consommant de faibles quantités d'alcool c'est-à-dire inférieures au seuil associé à une maladie alcoolique du foie, soit 30 grammes d'alcool par jour [1 et 2] (moins chez la femme, autour de 20 g/jour [3]). Cependant il est actuellement reconnu que l'effet du surpoids et celui de l'alcool contribuent de façon additive à entraîner une atteinte hépatique [4, 5 et 6]. D'autre part il est maintenant bien admis que le facteur de risque commun que partagent les malades avec stéatohépatite non-alcoolique et qui a un rôle essentiel dans la genèse des lésions hépatiques est l'insulinorésistance. Il apparaît ainsi plus pertinent de définir ces patients non pas par l'absence d'un facteur de risque mais par la présence d'une anomalie métabolique commune ayant un rôle central dans la pathogenèse des lésions. En effet, l'insulinorésistance prédispose à l'accumulation excessive de graisses dans le foie et, pour certains malades, à l'évolution vers la stéatohépatite et la fibrogenèse.

Epidémiologiquement, les stéatopathies métaboliques figurent actuellement parmi les causes les plus fréquentes d'atteinte hépatique. Cliniquement la stéatohépatite est une cause importante de fibrose hépatique [7, 8 et 9] ce qui a été confirmé récemment dans une étude multicentrique française [10]. Ceci résulte en une morbidité et mortalité hépatique significatives [11, 12 et 13] comme dans la population générale [14]. Chez les patients explorés en centres spécialisés, cette mise au point se limitera au traitement de la stéatohépatite métabolique de l'adulte.

Traitement des conditions associées

Il est communément recommandé de traiter les conditions associées à l'insulinorésistance et qui peuvent être présentes soit isolément soit en association. Il s'agit du surpoids (index de masse corporelle, IMC, > 25 kg/m2), de l'obésité (IMC > 30 kg/m2), de l'adiposité viscérale (tour de taille > 98 cm chez l'homme et 88 cm chez la femme), du diabète, de l'hypertriglycéridémie, de l'hypertension artérielle. Ces anomalies métaboliques sont associées à une mortalité et une morbidité cardiovasculaire [15 et 16] ce qui justifie leur prise en charge indépendamment de la stéatohépatite métabolique. L'effet du traitement des conditions associées sur les anomalies biochimiques et histologiques hépatiques reste à établir.

Réduction pondérale et activité physique

La réduction pondérale ainsi que l'exercice physique améliorent l'insulinorésistance à un faible coût et constituent à cet égard une première étape dans la prise en charge médicale de la stéatopathie métabolique.

L'exercice physique augmente la sensibilité à l'insuline bien plus que la metformine ou les glitazones (43 % vs 20-25 %, respectivement) [17]. Les mécanismes cellulaires impliqués sont, une augmentation de la synthèse musculaire du glycogène [17] et une augmentation de la captation musculaire du glucose [18] qui s'explique par une augmentation du recrutement et de la phosphorylation du transporteur GLUT4 du glucose [18 et 19]. L'exercice physique pourrait également avoir un rôle direct en facilitant la signalisation intramyocytaire à l'insuline [20]. De façon remarquable, il existe également des adaptations chroniques des fibres musculaires à l'exercice aboutissant à une augmentation de l'insulino-sensibilité musculaire [21]. Cliniquement cela se traduit par la correction de nombreuses anomalies associées au syndrome métabolique (correction de l'hyperglycémie, de l'hypertriglyceridemie, de l'hypertension artérielle [22]) mais l'effet du seul exercice physique sur la stéatopathie métabolique, en dehors de l'amaigrissement ou des modifications alimentaires, n'a pas été étudié.

Très peu d'études de bonne qualité méthodologique sont disponibles sur l'effet de la perte pondérale sur la stéatopathie métabolique [23]. Une étude japonaise a montré une amélioration biochimique et histologique sur une biopsie de contrôle faite après trois mois de régime et d'exercice physique. Malheureusement cette étude a inclus des patients consommant jusqu'à 80 g d'alcool par jour (hommes) et 40 g/j (femmes), l'intervention thérapeutique n'a duré que trois mois et l'amélioration histologique ne concernait ni l'inflammation ni la fibrose mais seulement la stéatose avec un niveau limite de significativité [24]. Une étude récente non contrôlée a montré une amélioration histologique portant surtout sur le score inflammatoire et de stéatose chez 9 patients sur 15 après un an de régime amaigrissant [25]. La perte de poids moyenne a été de moins de 3 kg et les auteurs ont noté que les patients ayant amélioré l'histologie étaient aussi ceux qui ont eu une perte de poids et une réduction de l'adiposité centrale plus importante ainsi qu'une amélioration du score HOMA d'insulinorésistance [25]. A noter cependant dans cette étude que 30 % des sujets n'ont pu adhérer au régime pendant toute la durée assignée. Une meilleure observance est théoriquement possible mais nécessite un investissement pluridisciplinaire très lourd [26], malheureusement indisponible dans la plupart des centres d'hépatologie.

Une réponse biochimique (normalisation des transaminases) après réduction pondérale a déjà été documentée [27] et le maintien du poids après amaigrissement (absence de rechute) est associé à la persistance des transaminases normales [28]. Les études documentant une réponse biochimique et/ou histologique après réduction pondérale et exercice physique soulèvent cependant certaines interrogations. Une première question porte sur le seuil de perte pondérale à partir duquel une amélioration de l'état hépatique est observée. Certaines études, non contrôlées montrent une amélioration histologique dès la perte de 5 % du poids corporel [25]. D'autres ont montré une chance de normalisation des transaminases augmentée par 3,6 en cas de perte pondérale ≥ 5 % [28]. Cependant, il a aussi été montré que la baisse des transaminases est plus importante chez les sujets ayant perdu > 10 % du poids que chez ceux ayant perdu ≪ 10 % [27]. La raison pour laquelle des baisses aussi peu importantes se traduisent par une amélioration de l'état hépatique tient peut-être au fait que ces faibles réductions pondérales se répercutent en priorité sur le tissu adipeux viscéral, dont la réduction améliore considérablement l'insulinorésistance [29], et également directement sur la stéatose [30]. Une autre question porte sur la rapidité de la perte de poids puisqu'il a été montré que des pertes de poids trop massives et rapides peuvent entraîner une aggravation de l'hépatopathie et une progression accélérée vers la cirrhose et sa décompensation [31 et 32]. On estime ainsi que la perte de poids doit être inférieure à 1,6 kg/semaine [23] afin d'éviter d'aggraver les lésions hépatiques.

La nature du régime amaigrissant est également un sujet de débat notamment en ce qui concerne sa composition en macro et micronutriments. Le régime amaigrissant le plus utilisé et également celui recommandé par le National Cholesterol Education Program et l'American Heart Association est un régime hypocalorique pauvre en graisses (30 % de l'apport global). Un autre régime possible est celui pauvre en carbohydrates et avec une augmentation relative en protéines et en graisses [33 et 34]. Un avantage de ce régime pourrait être une plus grande amélioration des facteurs de risque cardiométaboliques que ne le voudrait la seule perte de poids [34 et 35] ce qui aurait un avantage théorique chez les patients ayant une stéatopathie métabolique. Néanmoins ceci reste spéculatif en l'absence d'étude spécifique chez ces patients. Quant à la composition en micronutriments celle-ci n'a pas été spécifiquement étudiée non plus. Certaines études montrent que les patients avec stéatohépatite métabolique ont un régime riche en graisses saturées et cholestérol et pauvre en fibres et antioxydants [36]. Les graisses polyinsaturées améliorent la stéatose induite par l'insulinorésistance [37] ou par des toxiques dans des modèles expérimentaux chez la souris [38]. Chez l'homme elles pourraient également avoir un intérêt, une étude contrôlée non randomisée ayant retrouvé une amélioration biochimique et de la stéatose radiologique après un traitement d'un an [39]. Cependant le problème commun à toutes les approches diététiques est la faible observance (les abandons en cours de régime sont de l'ordre de 30 % à 40 %) d'où la difficulté de maintenir la perte de poids avec une seule approche hygiéno-diététique.

Drogues permettant une perte de poids

Un intérêt supplémentaire de ces médicaments, autre que celui permettant une perte de poids, est un possible effet bénéfique sur le profil métabolique. En effet pour certaines de ces études, la différence d'effet entre le médicament et le placebo était plus importante sur l'amélioration de l'insulinorésistance que sur la perte de poids [40].

L'orlistat est un inhibiteur des lipases gastrique et pancréatique qui bloque l'absorption d'environ 30 % des triglycérides alimentaires et qui est indiqué dans le traitement de l'obésité [41]. En raison de son absorption minimale il n'y a pas d'effet secondaire systémique, son principal effet secondaire étant une diarrhée graisseuse. La perte de poids entraînée par la prise d'orlistat en association avec un régime hypocalorique est de 810 % au bout d'un an et se maintient au-delà de la première année sous régime isocalorique [41 et 42]. Les effets bénéfiques ne se limitent pas à la seule perte de poids puisqu'ils s'accompagnent également d'une amélioration de l'équilibre glycémique, d'une réduction de l'hyperinsulinémie, de l'hypertension artérielle, du LDL cholestérol, de l'hypertriglycéridémie [41]. Une étude prospective randomisée a montré une réduction significative du risque d'évolution vers le diabète de 37 % chez les patients obèses et de 45 % chez ceux ayant un trouble de la tolérance glucidique [43].

La perte de poids et l'amélioration du profil de risque métabolique font de l'orlistat un candidat séduisant pour le traitement de la stéatohépatite métabolique. Peu d'études sont à l'heure actuelle disponibles. De courtes séries non contrôlées ont rapporté chez certains patients, après 6 à 12 mois de traitement, une amélioration biochimique et une réponse histologique, portant plus souvent sur la stéatose que sur l'activité ou la fibrose [44 et 45]. Une étude randomisée contrôlée portant sur 22 patients avec vérification histologique après traitement a manqué de puissance pour mettre en évidence une amélioration histologique, et ce d'autant que la période de traitement a été courte (6 mois) [40]. Néanmoins cette étude a confirmé que l'orlistat entraînait plus souvent que le placebo une réponse biochimique et une disparition de la stéatose échographique [40]. La sibutramine [46] ainsi que le Rimonabant pourraient également avoir un intérêt.

Chirurgie anti-obésité

La chirurgie anti-obésité est actuellement recommandée pour les patients ayant une obésité morbide (BMI > 40 kg/m2) compliquée (hypertension artérielle, diabète ou dysrégulation glycémique, dyslipidémie ou apnée du sommeil) après échec ou impossibilité d'application des mesures hygienodiétetiques [47]. Plusieurs types de chirurgie anti-obésité sont actuellement réalisés : d'une part les techniques restrictives dont le principe est de réduire la capacité gastrique amenant ainsi à une sensation de satiété précoce : il s'agit de la gastroplastie verticale calibrée et de l'anneau gastrique ; d'autre part les techniques mixtes qui associent le principe d'une réduction gastrique à celui d'une malabsorption : il s'agit du « by-pass gastrique » qui est une gastroplastie associée à une gastrojéjunostomie sur anse en Y. A noter que les interventions visant à entraîner uniquement une malabsorption (comme le « by-pass » ou court-circuit jéjuno-iléal ou la diversion biliopancréatique) sont actuellement en grande partie abandonnées en raison de leurs complications hépatiques et en cas de perte de poids massive. La mortalité à 30 jours est de 0,1 % pour les procédures restrictives et de 0,5 % pour le by-pass gastrique.

La perte moyenne de poids de toutes ces interventions chirurgicales est de 60 % (48 % à 68 % selon le type d'intervention) [48]. Cela se traduit par une amélioration considérable des complications liées à l'obésité. Le diabète et l'hypertension artérielle s'améliorent ou disparaissent dans 85 % et 79 % des cas, respectivement. La dyslipidémie et l'apnée du sommeil s'améliorent dans 70 % et 80 % des cas, respectivement [48]. L'impact sur le foie a été moins bien documenté. Dans une étude chez 36 patients atteints d'obésité morbide et ayant perdu en moyenne 34 kg après chirurgie antiobésité, une seconde biopsie n'a plus retrouvé de lésions de stéatohépatite dans 82 % des cas [49]. Il y avait une amélioration substantielle de la stéatose, de l'inflammation lobulaire, de la ballonisation hépatocytaire et de la fibrose perisinusoïdale, cette dernière disparaissant dans 70 % des cas. Une amélioration spectaculaire du stade de fibrose était également notée puisque sur les 10 patients avec fibrose septale (en pont), 9 avaient un stade inférieur sur la seconde biopsie dont 7 un stade 0 [49]. Cette amélioration histologique s'accompagnait d'une normalisation fréquente des transaminases et des paramètres métaboliques. Un autre travail a retrouvé une régression de la fibrose même au stade de cirrhose, après diversion biliopancréatique résultant en une perte de 38 kg chez 6 patients sur 9 [50]. Une amélioration de l'inflammation et de la fibrose histologiques n'est pas constamment retrouvée [51 et 52] et ceci pourrait s'expliquer par des lésions histologiques initiales peu marquées ou par le fait que la biopsie de contrôle a été faite trop tôt après la stabilisation pondérale [53]. Néanmoins même en l'absence d'effet visible sur le degré d'inflammation ou le stade histologique de fibrose, certains travaux ont mis en évidence une réduction de l'expression intrahépatique des facteurs impliqués dans la fibrogenèse (collagène α1(I), TGF-β1, isoforme α de l'actine musculaire lisse et TIMP-1) ou dans la réaction inflammatoire (MCP-1 et IL-8) [52]. L'amélioration de la stéatose semble surtout dépendante de l'amélioration de l'insulinorésistance plutôt que de la perte de poids per se puisque certains patients, tout en ayant maigri après la chirurgie, gardent une insulinorésistance (qualifiée de réfractaire) et ces patients n'améliorent pas de façon notable la stéatose [51]. Il est à noter, néanmoins que tous ces travaux se réfèrent à une population de sujets avec obésité morbide qui sont différents des patients atteints de stéatohépatite métabolique rencontrés dans les services d'hépato-gastroentérologie. Ils sont plus jeunes, ont plus souvent des transaminases normales et une atteinte du foie moins sévère.

Agents insulinosensibilisants

L'insulinorésistance joue un rôle causal dans l'apparition de la stéatose et vraisemblablement un rôle important dans la progression vers la stéatohépatite. Les molécules améliorant l'insulinosensibilité apparaissent donc comme des candidates de choix dans le traitement de cette affection.

Metformine

Le mode d'action précis de la metformine dans les états d'insulinorésistance reste débattu. Le modèle classique met en route l'activation par la metformine de l'AMP-activated protein kinase (AMPK) [54]. L'AMPK va phosphoryler et inactiver l'acetyl CoA carboxylase ce qui aura pour effet une diminution de la synthèse de malonylCoA à partir d'acetyl CoA [55]. Or le malonyl CoA est d'une part un puissant inhibiteur de la carnitine palmitoyl transferase qui assure le transport transmembranaire des acides gras dans la mitochondrie où le processus de beta-oxydation a lieu ; et d'autre part l'un des précurseurs de la synthèse des acides gras. L'activation donc de l'AMPK par la metformine aura donc un double effet, la diminution de la lipogenèse et l'augmentation de la dégradation des acides gras par beta-oxydation, ces deux actions convergeant vers une réduction de la surcharge tissulaire en graisses. L'action de la metformine sur l'AMPK semble cependant ne pas s'exercer directement mais par l'intermédiaire d'une kinase d'amont, la LKB1 [56]. Un autre mécanisme anti-stéatogène consiste en la réduction de l'expression et de la translocation nucléaire du principal facteur de transcription lipogénique, le SREBP-1c. Récemment cependant, un mode d'action très différent a été suggéré, dans lequel la metformine inhibe l'expression de PAI-1 (plasminogen activator inhibitor) ce qui a pour effet d'améliorer les lésions hépatiques au cours de la stéatose alcoolique [57]. L'effet de la metformine dans cette voie passant par PAI-1 au cours des états d'insulinorésistance n'a pour l'instant pas été démontré. Quel que soit le mode d'action, il semble qu'en raison d'une mauvaise captation cellulaire et tissulaire de la metformine, des traitements prolongés sont nécessaires pour un effet optimal [58]. Dans le modèle animal d'insulinorésistance des souris ob/ob, la metformine réduit la stéatose, les transaminases et l'expression de TNF alpha dans certaines études [59] mais pas d'autres [60].

Dans la stéatohépatite métabolique, les données sur l'efficacité de la metformine chez l'homme, sont très discordantes. Dans une étude randomisée la metformine administrée pendant un an améliorait significativement le taux de transaminases versus vitamine E et régime. L'amélioration histologique, qui était très marquée (portant à la fois sur la stéatose, l'inflammation et la fibrose), était ininterprétable, car seuls les patients sous metformine ont eu une biopsie de contrôle [61]. Dans une autre étude randomisée, portant sur un plus faible effectif, la metformine n'avait pas d'effet sur la stéatose les transaminases et le taux circulant d'adiponectine [62]. Cependant dans cette étude la metformine n'a été administrée que pendant une durée courte de 4 mois. Dans une autre étude de faible effectif, l'efficacité initiale de la metformine semblait s'épuiser au-delà du 6e mois de traitement avec une réascension des transaminases [63]. Une autre étude a retrouvé une baisse significative des transaminases sous metformine mais pas d'effet histologique significatif sur l'inflammation et la fibrose [64]. Des études de plus grand effectif sont en cours afin d'élucider l'éventuel bénéfice thérapeutique de la metformine.

Thiazolidinesdiones (Glitazones)

Les glitazones sont des agonistes des récepteurs nucléaires PPAR-gamma (peroxisome proliferator and activated receptor gamma) et sont indiquées dans le traitement du diabète de type 2. Deux types d'effets rendent ces molécules attractives dans le traitement de la stéatohépatite métabolique : d'une part leurs effets insulinosensibilisants et d'autre part leurs effets inhibiteurs sur l'activation des cellules étoilées du foie (CEF) principales cellules hépatiques impliquées dans la fibrogenèse. Une analyse détaillée d'actions insulinosensibilisantes des glitazones va au-delà du cadre de cette revue [65] mais on peut noter de façon schématique les effets suivants :

une redistribution des graisses depuis les tissus de stockage ectopique (foie, muscle) vers le tissu adipeux, l'inhibition de l'expression de TNF-alpha et de la résistine, l'augmentation de l'expression de l'adiponectine, l'activation de l'AMPK, et, au moins dans le tissu adipeux, une action directe facilitatrice sur la signalisation à l'insuline. Les glitazones exercent également un effet antifibrosant démontré dans des modèles expérimentaux de fibrose chez le rat. En effet, l'administration concomitante de pioglitazone ou rosiglitazone avec la dimethylnitrosamine, un agent pouvant induire une cirrhose, a diminué la fibrose hépatique, l'expression du collagène α1(I) et de la fibronectine, l'activité de TGF-β ainsi que l'activation et la prolifération des CEF [66]. L'activation des CEF, processus par lequel ces cellules acquièrent un phénotype fibrosant, s'accompagne d'une réduction précoce de l'expression et de l'activité transcriptionnelle de PPARgamma [67, 68 et 69]. L'administration des agonistes de PPARgamma contribue à maintenir le phénotype quiescent des CEF [67 et 68].

Dans la stéatohépatite métabolique on dispose de deux essais publiés non contrôlés. L'un a utilisé la rosiglitazone à la dose de 8 mg/j et a inclus 30 patients dont 22 avec biopsies avant et après traitement. Les patients diabétiques étaient inclus. La seconde étude a utilisé la pioglitazone et a inclus 18 patients non-diabétiques.

Dans les deux cas les glitazones ont entraîné une réponse biochimique avec baisse significative, voire normalisation des transaminases dès le 4e mois de traitement, chez environs trois quarts des malades [70]. Cette réponse biochimique étant maintenue tout le long du traitement. La normalisation rapide des transaminases sous pioglitazone a été confirmée chez des sujets avec insulinorésistance et transaminases élevées [71]. Dans l'étude sur la rosiglitazone on notait une amélioration significative de la stéatose, de l'inflammation, de la ballonisation et de la fibrose perisinusoïdale alors qu'il n'y avait pas d'amélioration du score global de fibrose. Dans l'étude sur la pioglitazone il y avait une amélioration histologique robuste portant sur la fibrose, la stéatose, et l'inflammation lobulaire. Cette amélioration histologique s'accompagnait d'une amélioration des marqueurs de substitution d'insulinorésistance [70]. Aucun élément permettant de prédire la réponse histologique n'a pu être individualisé [72]. Un effet secondaire connu, la prise de poids, a concerné environ trois quarts des patients avec une prise de poids moyenne de 3,5 kg [70] ou de 6,5 % pour l'IMC [72]. Néanmoins cette prise de poids n'est pas systématique (certains patients perdent du poids), et est en partie réversible après l'arrêt des glitazones. Elle est en rapport avec l'expansion de la masse adipeuse périphérique et non centrale et n'aggrave donc pas l'insulinorésistance ou les facteurs de risque cardiovasculaires. A noter l'absence de cas d'hépatotoxicité avec ces deux glitazones [70, 72 et 73], contrairement à ce qui a été décrit avec la troglitazone [74] (pas d'effet de classe). Enfin, une dernière étude randomisée a montré une meilleure efficacité histologique de l'association pioglitazone et vitamine E que de la vitamine E seule. Malheureusement cette étude réalisée sur un faible effectif, ne permet pas de conclure sur l'efficacité de la pioglitazone en monothérapie. Elle confirme cependant que l'amélioration histologique est associée à une amélioration de l'insulinorésistance évaluée par le taux d'acides gras circulants et de l'hyperinsulinémie [75].

A l'heure actuelle une grande étude randomisée de la pioglitazone est en cours aux Etats-Unis comparant la piogliatzone à la vitamine E et aux mesures hygieno-diététiques chez des patients adultes non diabétiques traités pendant deux ans, et dont les résultats seront disponibles en 2009. Deux études pilotes randomisées des glitazones dans la stéatohépatite métabolique ont été rapportées. L'une concerne 20 patients par groupes traités pendant 6 mois par la pioglitazone ou placebo, l'autre 30 patients par groupes traités pendant un an par la rosiglitazone ou placebo. Les deux études montrent une amélioration histologique et biochimique.

Hépatoprotecteurs
Acide ursodésoxycholique (AUDC)

L'AUDC a de nombreux effets hépatoprotecteurs [76] qui le rendent attractif pour traiter bon nombre d'affections hépatobiliaires. L'un de ces mécanismes les plus importants est l'effet anti-apoptotique [77] qui est dû à l'inhibition de la dépolarisation membranaire mitochondriale [78 et 79], à l'inhibition de Bax [80], à la promotion de signaux de survie à travers la signalisation par l'EGFR et la voie de la MAPK [81] et à la modulation de la dégradation de NF-kB et de l'expression des membres de la famille Bcl-2 [82]. D'autres mécanismes hépatoprotecteurs comportent un effet stabilisant des membranes [83], un effet antioxydant en augmentant l'expression hépatocytaire des systèmes de défense anti-radicalaires [84] et un effet modulateur sur la translocation bactérienne [85]. L'AUDC possède également d'effets immunomodulateurs notamment sur l'activité NK [86]. Plusieurs de ces effets hépatoprotecteurs pourraient se traduire par un bénéfice thérapeutique chez les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique. L'effet anti-apoptotique pourrait se révéler intéressant en raison des lésions d'apoptose décrites dans les stéatopathies métaboliques chez l'animal [87] et chez l'homme [88 et 89] et qui d'une part sont plus marquées en cas de stéatohépatite qu'en cas de stéatose isolée [89] et qui d'autre part sont positivement corrélées avec la fibrose et l'inflammation au cours de la stéatohépatite non alcoolique [89]. L'effet antioxydant pourrait également être bénéfique en raison de la présence de lésions de stress oxydatif [90 et 91] et de leur rôle dans la progression des lésions hépatiques de la stéatohépatite métabolique [92]. Le TNF-〈 semble avoir un rôle central dans la progression des lésions au cours de la stéatohépatite non alcoolique [59] et le traitement au long cours par l'AUDC, tout au moins chez les patients atteints de cholestase chronique, diminue la production de TNF-α [93]. L'insulinorésistance associée au déficit en leptine est caractérisée par des anomalies des cellules NK [94] qui peuvent être corrigées par AUDC [86]. Les hépatocytes stéatosiques sont plus susceptibles à la nécrose en cas d'exposition à des acides biliaires hydrophobes et génèrent davantage d'hydroxyperoxydes et de lésions de stress oxydatif [95]. Par son rôle stabilisateur de membrane qui réduit la toxicité des acides biliaires hydrophobes, l'AUDC pourrait inhiber cet effet délétère. Enfin, la modulation de la production d'endotoxine par l'AUDC [85] pourrait également jouer un rôle thérapeutique compte tenu de l'importance de l'endotoxine dans la pathogenèse des lésions de stéatohépatite non alcoolique [96].

Malgré ce fort rationnel expérimental, les résultats des essais cliniques sont discordants et ne montrent pas d'efficacité convaincante de l'acide ursodésoxycholique à la dose de 1215 mg/kg. Dans une première étude prospective non randomisée, 24 patients ont reçu de l'AUDC et 16 du clofibrate pendant un an [97]. Contrairement aux patients dans le groupe clofibrate, ceux traités par l'AUDC ont présenté une amélioration significative du taux des transaminases et de la gamma GT ainsi que de la stéatose [97]. Une seconde étude, randomisée a inclus 80 patients traités par AUDC et 86 par placebo pour une durée de 2 ans. Dans cette étude il n'y avait pas de différence entre les deux groupes pour la réponse biochimique ou histologique. Cependant, l'amélioration histologique dans le groupe placebo était inhabituelle (amélioration de la stéatose chez 40 % des sujets) ce qui aurait pu masquer des différences d'efficacité. Une troisième étude sur 48 patients répartis en trois bras et recevant pendant deux ans de l'AUDC à la dose de 13-15 kg/m2, du placebo ou l'association AUDC et vitamine E (800 mg/j) [98]. Le groupe recevant de l'AUDC en monothérapie avait une tendance non significative à une meilleure efficacité biochimique et histologique comparativement au placebo. Par contre, les malades recevant la bithérapie AUDC et vitamine E présentaient une amélioration significative de tous les paramètres biochimiques et histologiques [98]. Des essais sont en cours avec des doses plus élevées d'AUDC (30 mg/kg).

Phosphatidylcholine

La phosphatidylcholine est un phospholipide polyinsaturé qui est un constituant essentiel des membranes plasmiques et qui après supplémentation orale s'incorpore sélectivement dans les membranes hépatocytaires. Cet effet corrige les anomalies structurelles membranaires en particulier celles induites par l'alcool et rétablit l'activité des enzymes mitochondriales membranaires avec amélioration de la respiration mitochondriale [99]. En raison de son activité antioxydante [100], antiapoptotique [101] et antifibrosante [102]in vivo [103], dans des modèles animaux d'atteinte alcoolique du foie, la phosphatidylcholine pourrait avoir un intérêt dans les stéatohépatites métaboliques bien qu'aucune étude contrôlée de qualité n'existe à ce jour.

Antioxydants

En raison du rôle joué par le stress oxydant dans la pathogenèse des lésions hépatiques de la stéatohépatite métabolique [90 et 104] et des taux bas de vitamine E parfois constatés chez ces patients [105 et 106] une supplémentation par la vitamine E a été proposée. Les résultats sont contrastés. Aucune étude n'a prouvé de façon convaincante une amélioration histologique [107, 108 et 109]. Deux n'ont pas montré de réponse biochimique [108 et 109]. Ces études avaient un faible effectif et une durée de traitement souvent inférieure à un an. Une étude comparant la vitamine E à l'association vitamine E et pioglitazone n'a pas montré d'efficacité dans le bras vitamine E en monothérapie [75]. A l'heure actuelle, il n'est pas justifié de recommander une vitaminothérapie en monothérapie dans la stéatohépatite métabolique.

Autres molécules
Agents hypolipémiants

Les études disponibles sont de faible effectif. L'utilisation des fibrates dans la stéatohépatite métabolique est biologiquement pertinente car les fibrates sont des activateurs de PPAR alpha (peroxisome proliferator activator receptor alpha) qui active la dégradation des acides gras par beta-oxydation, donc leur stockage tissulaire. Une étude a montré l'inefficacité du clofibrate au bout d'un an de traitement [97] et une autre fait état de l'efficacité du gemfibrozil administré pendant 4 semaines sur les ALAT [110]. Les statines (atorvastatine) ont montré dans des études pilotes une efficacité biochimique ou radiologique sur la stéatose [111, 112 et 113]. Ceci ne permet pas de recommander le traitement de la stéatohépatite métabolique spécifiquement par des agents hypolipémiants bien que leur utilisation soit nécessaire pour contrôler les troubles lipidiques associés.

Divers

La pentoxyfilline inhibe le TNF-alpha dont la responsabilité a été impliquée dans les lésions hépatiques de la stéatohépatite métabolique [59 et 114]. Deux études pilotes ont suggéré une amélioration biochimique chez l'homme [115 et 116]. Une efficacité de la bétaine a également été rapportée dans une étude non contrôlée [117]. Une étude pilote du losartan, un antagoniste du récepteur de l'angiotensine, a été rapportée avec une efficacité histologique peu convaincante chez l'homme [118] mais démontrée à l'échelle cellulaire [119].

Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont actuellement mal définies. Les progrès récents dans la compréhension de l'histoire naturelle devraient permettre d'asseoir des bases rationnelles aux recommandations thérapeutiques. Si on s'intéresse aux interventions thérapeutiques spécifiquement dirigées vers le foie, il semble raisonnable à l'heure actuelle de ne pas recommander un traitement autre que les recommandations hygiéno-diététiques pour les patients ayant une stéatose métabolique sans stéatohépatite. Pour les patients avec stéatohépatite, un traitement semble légitime dès que le risque d'évolution fibrosante devient préoccupant à court ou à moyen terme. Ainsi, s'il ne fait pas de doute au stade de fibrose en pont (stade 3 de Brunt), il est possible qu'en raison des particularités de la fibrose dans la stéatopathie métabolique (une partie ayant un point de départ périsinusoidal) cela pourrait s'appliquer au stade de fibrose periportale et perisinusoidale (stade 2 de Brunt). Ceci nécessite d'être confirmé par de nouvelles données sur l'histoire naturelle de la fibrose dans cette affection. D'autre part, plusieurs études ayant montré un très mauvais pronostic spontané de la cirrhose dès le stade B de Child [11 et 12], tous les efforts doivent être entrepris pour éviter l'évolution fibrosante vers la cirrhose. Il est intuitif de penser qu'un traitement précoce, si efficace, a plus de chance d'atteindre cet objectif qu'un traitement plus tardif.

Les patients ayant une stéatohépatite à transaminases normales posent également un problème difficile d'indication thérapeutique. Cependant, dans la mesure où une maladie fibrosante avancée peut être retrouvée, on peut proposer les mêmes indications que chez les patients à transaminases normales à l'instar de ce que nous faisons déjà chez les patients avec hépatite C [120 et 121]. Dans ce cas cependant, le problème de la faisabilité de la biopsie hépatique se pose avec une acuité particulière puisque pour beaucoup de praticiens la normalité des transaminases plaide fortement contre la réalisation d'une biopsie hépatique. Les méthodes noninvasives de détection de la fibrose pourraient trouver une place de choix chez ces malades [122 et 123].

Dans tous les cas la prise en charge doit inclure des règles hygiéno-diététiques (perte de poids et exercice physique) telles que détaillées plus haut. Néanmoins chez beaucoup de patients celles-ci sont en pratique irréalisables ou seulement partiellement efficaces. Ainsi, chez bon nombre de malades une intervention pharmacologique sera nécessaire. En l'absence d'études randomisées contre placebo, de bonne qualité méthodologique et portant sur un grand nombre de sujets, aucune recommandation ne peut être faite. Les agents insulinosensibilisants pourraient avoir une place de choix, en particulier les glitazones. Les inhibiteurs aux récepteurs des cannabinoides tels le Rimonabant qui entraînent à la fois une perte de poids et une amélioration de l'insulinosensibilité, devraient également être testés. Néanmoins certains patients étant non répondeurs aux glitazones ou aux autres molécules insulinosensibilisantes, il est probable qu'à l'avenir on se dirige vers des schémas thérapeutiques sur mesure (similaires au « tailoring therapy » dans l'hépatite chronique C). Dans ce cas les hépatoprotécteurs, antioxydants ou antifibrosants pourraient également trouver une place déterminante dans l'arsenal thérapeutique.

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