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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 31, N° 5  - mai 2007
pp. 533-542
Doi : GCB-05-2007-31-5-0399-8320-101019-200520012
Mise en place de la flore intestinale du nouveau-né
 

Florence Campeotto [1], Anne-Judith Waligora-Dupriet [2], Florence Doucet-Populaire [2 et 4], Nicolas Kalach [1 et 3], Christophe Dupont [1], Marie-José Butel [2]
[1] Néonatologie et nutrition pédiatrique, Hôpital Saint Vincent de Paul, Université René Descartes, Paris
[2] Microbiologie, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Université René Descartes, Paris
[3] Clinique de Pédiatrie Saint-Antoine, Hôpital Saint Vincent de Paul, Université Catholique, Lille
[4] Microbiologie, Centre hospitalier André Mignot, Le Chesnay.

Tirés à part : M.-J. Butel [1]

[1] Service de microbiologie, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Université René Descartes, 4, avenue de l'Observatoire, 75270 Paris Cedex 6.

marie-jose.butel@univ-paris5.fr

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Le microbiote intestinal est un écosystème extrêmement complexe, comportant environ 1014 micro-organismes recouvrant près de 400 espèces bactériennes. C'est un élément actif de la physiologie intestinale, avec des fonctions métaboliques, de flore de barrière et de stimulation du système immunitaire intestinal. La plupart des études de ce microbiote sont basées sur des techniques de culture, mais des techniques de biologie moléculaire permettent de compléter ces données. La formation de cet écosystème débute très rapidement après la naissance. Le nouveau-né, stérile à la naissance, se colonise avec une flore résultant du contact avec sa mère et son environnement. Si les facteurs d'implantation de la flore sont peu connus, de nombreux facteurs vont influencer l'établissement de ce microbiote : mode d'accouchement, environnement, mode d'alimentation, âge gestationnel et antibiothérapie. Des données récentes font état de modifications dans l'établissement de cette flore, avec un retard d'implantation des bactéries entériques d'origine maternelle, dues entre autres aux conditions d'hygiène strictes entourant les accouchements. Les conséquences cliniques de ces modifications sont mal connues mais pourraient être responsables d'une absence de flore de barrière ou d'une mauvaise stimulation du système immunitaire intestinal. La question de l'intérêt de la modulation de la flore du nouveau-né par l'ajout dans les formules infantiles de probiotiques, prébiotiques, bactéries non viables et leurs métabolites, ou nucléotides est posée et discutée.

Abstract
Establishment of the intestinal microflora in neonates

The intestinal microbiota is a complex ecosystem harbouring about 1014 micro-organisms composed of nearly 400 hundred species. It plays various important functions in the gut, including metabolic, flora, barrier and stimulation of the intestinal immune system. Most studies have been based on culture, but more recent molecular biology techniques have provided complementary information. The formation of this ecosystem begins rapidly in the newborn; it is sterile at birth and is based on contact with the maternal flora and the surrounding environment. Although little is known about the factors leading to the development of bacteria, numerous external factors will affect the microbial succession: mode of delivery, environmental conditions, type of feeding, gestational age, and antibiotics. Recent data report a delay in intestinal colonization especially of enteric maternal bacteria. Which may be due to strict hygiene measures during birth. The clinical impact of these variations is not known but they could lead to lack of barrier flora or poor immune system stimulation in the gut. Modulation of gut microbiota in neonates with infant formulas containing either probiotics, prebiotics or non viable bacterias and their metabolites, or nucleotides is discussed.


Introduction

Le tube digestif constitue un écosystème extrêmement complexe où les trois principaux acteurs — la microflore, les nutriments et les cellules de l'hôte — sont en contact permanent et interagissent. Ces relations micro-organismes-hôte ont longtemps été regardées essentiellement sous l'angle de la pathogénicité. Cependant, de plus en plus de travaux montrent les interactions bénéfiques entre la flore commensale et l'organisme humain, faisant de la flore un véritable partenaire. Cette microflore très complexe est un élément actif de la physiologie intestinale et l'importance de cette flore a conduit depuis plusieurs années à chercher à la moduler par le biais de l'administration de probiotiques (bactéries vivantes) ou de prébiotiques (substrats indigestibles) ou par des bactéries non viables et leurs métabolites bactériens. Ce marché touche maintenant largement l'alimentation infantile. Le but de cet article est de faire le point sur les connaissances actuelles concernant l'établissement de la flore chez le nouveau-né et sur la place de la modulation de cette flore par les prébiotiques, les probiotiques et les bactéries non viables et les métabolites bactériens. Auparavant, dans une première partie, seront revus brièvement le rôle et les méthodes d'études de la flore intestinale.

La flore intestinale, son rôle, les méthodes d'études

Le nombre de cellules bactériennes associées à l'organisme humain est évalué à 1014, recouvrant environ 400 espèces, dépassant ainsi d'environ 10 fois le nombre de cellules eucaryotes. La flore subit des variations importantes quantitatives et qualitatives tout au long du tube digestif. C'est au niveau du côlon que la population est la plus abondante, avec environ 1011 bactéries/g de contenu, constitué de façon dominante de genres anaérobies stricts.

Les fonctions de la flore sont multiples. Une des fonctions majeures est son rôle métabolique par la fermentation au niveau colique des substrats d'origine endogène ou exogène et non absorbés dans l'intestin grêle [1]. Les métabolites produits à partir de la fermentation des glucides sont principalement des acides gras à chaîne courte (AGCC). Ces métabolites sont en grande partie absorbés et ont des effets physiologiques bénéfiques. À côté de ce rôle métabolique, la microflore intestinale joue un rôle majeur dans la résistance à la colonisation des bactéries exogènes qu'elles soient à potentialité pathogène ou non. Cette fonction de barrière est essentielle car elle maintient un équilibre relativement stable dans la microflore du tube digestif. Enfin, il est maintenant reconnu que la flore a une influence considérable sur le système immunitaire intestinal (SII) [2 et 3].

Pour des raisons évidentes de simplicité de prélèvements la flore intestinale est principalement connue au travers de l'analyse de la flore fécale. Cependant, ce n'en est qu'un reflet imparfait, des différences ayant été mises en évidence entre les flores cécales et fécales [4]. Jusqu'à il y a quelques années l'analyse de la flore n'était basée que sur des techniques de culture avec isolement sur différents milieux non sélectifs et sélectifs et identification des micro-organismes basée sur des caractères morphologiques et biochimiques. Les techniques moléculaires basées sur l'analyse moléculaire de l'ARN ribosomal 16S (ARN16S) ou de son gène codant (ADNr16S) ont été récemment appliquées à l'écologie microbienne [5]. Ces techniques ont mis en évidence, chez l'adulte, l'importance de la part non cultivable de la flore. Cependant, la comparaison entre les analyses moléculaires et classiques de la flore est délicate, l'identification bactérienne étant faite sur des critères phénotypiques et métaboliques dans les techniques de culture et sur des critères phylogénétiques pour les techniques de biologie moléculaire. De plus, l'approche moléculaire détecte les groupes bactériens dominants, la culture, grâce à l'utilisation de milieux sélectifs permettant l'identification de genres bactériens sous dominants. Cependant, l'utilisation de PCR avec des amorces spécifiques peut permettre d'étudier isolément un genre bactérien voire une espèce bactérienne, et de descendre ainsi le seuil de détection, permettant de suivre la colonisation digestive d'une espèce voire d'une souche. D'autre part, les résultats sont en général exprimés en valeur relative (pourcentage par rapport aux bactéries totales) pour les études utilisant des méthodes moléculaires, alors qu'ils sont exprimés en mesure absolue du nombre de micro-organismes avec les techniques de culture. Ces deux approches de l'étude de la flore sont donc complémentaires.

Établissement de la flore digestive chez le nouveau-né

La séquence d'établissement de la flore digestive, quoique maintenant relativement bien connue, reste un phénomène complexe. Le nouveau-né, stérile in utero, se trouve à la naissance brutalement plongé dans un univers bactérien riche et se colonise rapidement avec une flore simple à partir des flores de sa mère et de l'environnement proche. Un « tri » apparaît effectué par l'enfant, toutes les bactéries auxquelles il est exposé ne s'implantant pas. La colonisation par les bactéries des flores vaginale [6] et fécale [7] de la mère a été clairement montrée. Cependant, la flore fécale maternelle apparaît être le déterminant essentiel des premières bactéries s'implantant chez l'enfant, les nouveau-nés étant colonisés plutôt par les entérobactéries et bifidobactéries — d'origine fécale — que par les lactobacilles — d'origine vaginale [7]. Le nouveau-né est ensuite continuellement exposé à de nouvelles bactéries provenant de l'environnement, de la nourriture et des bactéries cutanées des adultes via les tétées, les caresses ou les baisers. Une flore complexe et stable, proche de celle de l'adulte, ne semble être obtenue qu'entre 2 et 4 ans [8].

Les facteurs bactériens permettant l'implantation d'une souche donnée sont peu connus. Une étude sur le suivi de l'implantation d'Escherichia coli a montré que les souches résidentes, contrairement aux souches transitoires, avaient certaines caractéristiques pouvant favoriser leur colonisation comme des gènes codant des fimbriae ou des hémolysines [9]. Des études chez l'animal ont montré que les premières bactéries colonisant le tube digestif étaient capables d'induire des glycosylations spécifiques du glycocalyx et de moduler l'expression des gènes des entérocytes, montrant l'avantage écologique de ces premières colonisatrices [10].

Malgré les différences observées entre les études, liées aussi bien aux techniques bactériologiques mises en œuvre qu'aux variations individuelles ou géographiques, un schéma général d'implantation se dégage. Chez l'enfant à terme, les premières bactéries implantées sont des organismes aérobies-anaérobies facultatifs : les entérobactéries (principalement l'espèce E. coli), les entérocoques et les staphylocoques [11]. Les bactéries aérobies-anaérobies facultatives, dont le niveau atteint rapidement 109 à 1010 ufc/g de contenu colique, consomment l'oxygène, diminuant ainsi le potentiel redox de la lumière du tube digestif, ce qui permet l'implantation des genres anaérobies stricts (Bifidobacterium, Clostridium, Bacteroides) ainsi que celle des lactobacilles, microaérophiles.

Les méthodes moléculaires ont confirmé cette séquence d'implantation [12 et 13]. Ces techniques ont permis également de compléter les données en mettant en évidence les genres bactériens jusqu'alors difficilement ou non cultivables. Ainsi, Harmsen et al., après la mise au point de sondes spécifiques, ont observé 2 genres non identifiés par culture : le genre Coriobacterium pour lequel un taux plus élevé a été retrouvé chez les nouveau-nés nourris artificiellement par rapport à des nouveau-nés allaités, et le cluster Atopobium pour lequel une diversité augmentant avec l'âge a été décrite [14].

Facteurs influençant la cinétique d'implantation de la flore digestive du nouveau-né

De nombreux éléments vont influencer cette cinétique d'implantation et la composition de la flore intestinale du nouveau-né parmi lesquels le mode d'accouchement, l'environnement, le type d'alimentation, l'âge gestationnel et l'antibiothérapie.

Influence du mode d'accouchement

Les enfants nés par césarienne rencontrent majoritairement en premier lieu les bactéries de leur environnement : air et personnel soignant. L'implantation de leur flore est donc différente de celle des nouveau-nés nés par voie basse. Les premières bactéries implantées sont toujours les anaérobies facultatifs (entérobactéries, entérocoques, staphylocoques), mais la flore anaérobie stricte s'implante beaucoup plus tardivement, ce retard portant principalement sur les genres Bifidobacterium et Bacteroides, bactéries d'origine entérique [15]. Le suivi sur 6 mois d'une cohorte a montré que ce retard de colonisation était toujours significatif à 1 mois pour le genre Bifidobacterium et à 6 mois pour le genre Bacteroides [15].

Influence de l'environnement

L'environnement joue un rôle important dans la colonisation intestinale. Certaines études ont mis en évidence la colonisation à plus haut niveau et plus fréquente chez les enfants nés dans les pays en voie développement par les bifidobactéries [16, 17 et 18]. Ces différences de flore sont vraisemblablement liées aux conditions plus strictes d'hygiène entourant les accouchements dans les pays industrialisés, réduisant l'exposition de l'enfant aux flores fécale et vaginale de sa mère.

Influence du mode d'alimentation

Le mode d'alimentation du nouveau-né est l'un des facteurs les plus étudiés. La flore qui s'implante chez le nouveau-né allaité est moins diversifiée que celle du nouveau-né nourri au lait artificiel [11 et 19]. La différence la plus notable est la colonisation dominante par le genre Bifidobacterium chez le nouveau-né allaité. Parallèlement l'implantation des entérobactéries, et surtout des Clostridium et des Bacteroides est retardée et/ou se fait à un niveau moins élevé. Dès qu'une alimentation mixte est en route, la flore semble reprendre un profil de flore de nouveau-né nourri au lait artificiel. Cependant, certaines études ont montré que les nouveau-nés nourris au lait artificiel peuvent être colonisés par le genre Bifidobacterium aussi rapidement et à un niveau aussi élevé que les nouveau-nés allaités [20]. Mais les espèces dominantes semblent être différentes, avec entre autre l'absence de l'espèce bifidum, ce qui modifierait l'effet barrière, pouvant ainsi expliquer l'implantation d'une flore plus variée (tableau I).

De nombreux travaux ont recherché les composants du lait responsables de cette colonisation dominante du genre Bifidobacterium. Une plus faible concentration en protéines du lait maternel, une capacité tampon réduite, des protéines particulières telles que le lysozyme, la lactoferrine, les immunoglobulines (IgA surtout) ont été évoqués comme facteurs bifidogènes [21]. Cependant, les modifications des formules infantiles prenant en compte ces différents facteurs n'ont pas favorisé l'implantation d'une flore similaire à celle du nouveau-né allaité supposée être une flore à effets bénéfiques [21]. Ce n'est que tardivement que l'on s'est intéressé aux oligosaccharides, pourtant quantitativement le 3e constituant du lait humain après le lactose et les lipides. En raison de leur structure — liaisons glycosidiques β — ils ne sont pas hydrolysables par les enzymes digestives humaines et ne sont donc pas assimilés au niveau de l'intestin grêle, constituant ainsi les véritables facteurs bifidogènes du lait maternel [22].

Influence du terme de naissance

Si de nombreuses études portent sur l'implantation de la flore digestive du nouveau-né, peu concernent le prématuré. Les faits notables de l'implantation de la microflore digestive chez ces nouveau-nés sont d'une part un retard de colonisation important par rapport aux enfants à terme et d'autre part une colonisation par un nombre plus réduit d'espèces bactériennes [23 et 24]. Si la flore aérobie (entérobactéries, entérocoques, staphylocoques) colonise assez rapidement le prématuré, l'implantation de la flore anaérobie — Bifidobacterium et Bacteroides — est retardée. Dans l'étude de Sakata portant sur des prématurés d'âge gestationnel moyen de 29,5 semaines d'aménorrhée (SA), les bifidobactéries apparaissent à un âge moyen de 10,6 ± 2,7 jours et ne deviennent dominants qu'à 19,8 ± 8,9 jours de vie [25]. Ce retard d'implantation peut s'expliquer par le fait que ces enfants sont plus fréquemment nés par césarienne, sont rapidement séparés de leur mère et placés dans un environnement de soins intensifs très aseptisé et fréquemment soumis à une antibiothérapie à large spectre.

L'analyse de la flore de prématurés par une technique moléculaire, la DDGE, a aussi confirmé les données de la culture avec l'implantation d'une flore très simple [26]. En outre, chez ces prématurés hospitalisés plusieurs semaines la diversité de la flore d'un enfant à un autre décroissait au cours de leur hospitalisation, montrant la prééminence de l'influence de l'environnement sur les autres facteurs sur l'implantation de leur flore, fait qui ne se retrouve pas chez les nouveau-nés à terme [26].

Influence de l'antibiothérapie

Les conséquences d'une antibiothérapie ont été étudiées surtout sur la sélection de micro-organismes résistants. La plupart des études ont été effectuées dans des unités de soins intensifs, montrant qu'une antibiothérapie supérieure à 3 jours est un facteur de risque de colonisation par des entérobactéries résistantes [27]. Ce facteur de risque est d'autant plus élevé que l'antibiothérapie est à large spectre. D'autres études n'ont pas montré de relation aussi évidente, cependant, au cours d'épidémies à bactéries multirésistantes, la mise en place d'une politique de restriction des antibiotiques a permis de stopper des épidémies [28]. La colonisation par des bactéries résistantes a également été corrélée à la durée de l'hospitalisation, au faible âge gestationnel et au faible poids de naissance, montrant l'importance du transfert horizontal des souches.

En revanche, l'influence de l'antibiothérapie sur l'implantation globale de la flore n'a été que très peu étudiée. Goldman n'a pas observé de modification de l'implantation de la flore chez le nouveau-né même avec une antibiothérapie de plus de 3 jours, mais seule la flore aérobie a été étudiée [29]. Dans l'étude de Bennet, 60 à 80 % des enfants ayant reçu une antibiothérapie ont été colonisés par une flore anaérobie à un niveau n'excédant pas 106 bactéries/g fécès alors que 100 % des enfants non traités étaient colonisés à un niveau de 107/g [27].

De même, peu d'études portent sur l'effet de l'antibiothérapie de courte durée. L'administration d'une antibiothérapie pendant 2 à 4 jours pour suspicion d'infection materno-fœtale a montré un retard de colonisation [30 et 31] (tableau II). Ce retard peut durer plus de 10 jours [30]. En outre, l'antibiothérapie favorise l'implantation de bactéries ayant acquis des mécanismes de résistance [32].

L'antibiothérapie administrée à la mère per partum peut aussi influencer l'implantation de la flore du nouveau-né. Le cas le plus fréquent concerne l'antibioprophylaxie per partum de l'infection néonatale à streptocoque du groupe B. S'il n'est pas question de revenir sur cette pratique consensuelle qui a montré son efficacité dans la diminution de l'incidence de cette infection, certaines études ont montré d'une part une augmentation des infections néonatales à germes résistants à l'antibiotique [33], d'autre part une modification de l'implantation de la flore chez le nouveau-né avec diminution de la colonisation par les genres Bifidobacterium et Clostridium [34]. Cette modification de flore pourrait être responsable d'une altération de l'effet barrière favorisant la colonisation par des micro-organismes résistants.

Données actuelles sur l'établissement du microbiote intestinal

Depuis une dizaine d'années, les études montrent une évolution de l'implantation de la flore caractérisée par un retard d'implantation portant principalement sur les bactéries entériques : entérobactéries, Bacteroides, Bifidobacterium [35 et 36]. Ces modifications concernent l'ensemble des nouveau-nés dans les pays industrialisés et quelles que soient les conditions d'accouchement. Ainsi, chez le nouveau-né à terme, né par voie basse et allaité, la colonisation par les entérobactéries, Bacteroides et Bifidobacterium, ainsi que la dominance des bifidobactéries à une semaine de vie n'est plus une constante [37 et 38], la différence entre la flore des nouveau-nés allaités et des nouveau-nés nourris avec une formule infantile tendant à diminuer [39] (tableau III). Ces modifications d'implantation de la flore sont vraisemblablement dues à l'amélioration des formules infantiles, mais aussi aux conditions plus strictes d'hygiène entourant les accouchements dans ces pays avec une utilisation large de l'antisepsie de la sphère vaginale et de l'antibioprophylaxie per partum, ce qui réduit la transmission de la flore microbienne de la mère au nouveau-né, favorisant ainsi l'acquisition de souches de l'environnement.

Ce retard de colonisation est encore plus important chez le prématuré et a pour conséquence l'implantation d'une flore aberrante. Dans l'étude de Gewolb analysant par culture la flore de 29 grands prématurés, seul un enfant a été colonisé par des bifidobactéries à J30 [40]. En outre, les genres bactériens composant la flore étaient peu diversifiés et constitués pour l'essentiel d'entérobactéries, de staphylocoques à coagulase négative et d'entérocoques. Nous avons également observé ce retard important de colonisation portant surtout sur les genres d'origine entérique [41]. Un retard important de colonisation par les genres Bacteroides et Bifidobacterium a été observé, la flore anaérobie étant principalement représentée par des bactéries du genre Clostridium, bactérie sporulée pouvant provenir de l'environnement. En outre, les bactéries colonisant ces prématurés étaient plus fréquemment résistantes (entérobactéries multirésistantes, staphylocoques méticillino-résistants), ceci étant lié à la pression de sélection des antibiotiques — inévitable — dans ces unités de soins intensifs.

Les conséquences cliniques des perturbations dans l'établissement de la flore intestinale

Les conséquences cliniques de ces modifications de flore sont actuellement mal connues, mais ces modifications pourraient altérer les fonctions physiologiques de la flore, entre autres l'effet barrière et la stimulation adéquate du système immunitaire intestinal.

Entérocolite ulcéro-nécrosante

L'altération de l'effet barrière, responsable de la résistance à la colonisation par des bactéries à potentialité pathogène et/ou multirésistantes aux antibiotiques, peut être responsable de l'augmentation de pathologies à point de départ digestif. Cette absence de flore de barrière efficace est surtout cruciale chez le grand prématuré, sujet plus sensible que le nouveau-né à terme aux infections et dont la colonisation intestinale par une flore commensale normale est extrêmement retardée [40 et 41]. La colonisation à haut niveau par le genre Clostridium est ainsi favorisée, genre impliqué dans l'entérocolite ulcéro-nécrosante du nouveau-né (ECUN) [41]. La colonisation anormale du tube digestif du nouveau-né est reconnue comme un facteur de risque important dans la genèse de l'ECUN [42]. Dans une étude récente, nous avons mis en évidence des différences de flore entre des prématurés ne souffrant d'aucun signe digestif (19 enfants) et des prématurés suspects d'ECUN (12 enfants) [43]. Chez les prématurés suspects d'ECUN la colonisation par le genre Bifidobacterium a été significativement plus faible (P = 0,04) — aucun prématuré suspect d'ECUN n'étant colonisé par ce genre —, et le genre Clostridium significativement plus fréquemment dominant au sein de la flore anaérobie (P = 0,02). Une analyse de la flore par TTGE a confirmé la relation entre cette colonisation précoce par le genre Clostridium et la survenue d'ECUN [44]. L'implication de ce genre bactérien dans la genèse des lésions digestives a été confirmée dans un modèle animal d'ECUN [45 et 46].

Allergie

Outre cet effet barrière, la flore et son établissement séquentiel sont maintenant reconnus avoir un rôle important dans le développement du système immunitaire intestinal (SII), immature à la naissance [2 et 3]. En effet, la flore représente un stimulus important et un des premiers signaux pour la maturation postnatale du SII, jouant un rôle dans l'activation des lymphocytes T. Cette stimulation permet la mise en place de la réponse de type inducteur impliquée dans la protection vis-à-vis des pathogènes, mais aussi de type suppresseur pour le développement de la tolérance orale. De plus la composition de la flore intervient vraisemblablement dans la stimulation des T helper (Th) afin d'établir un équilibre Th1/Th2/Treg, le nouveau-né naissant avec un profil Th2. Un déséquilibre dans ces sous-populations est un facteur de risque de maladie allergique ou de maladie inflammatoire chronique intestinale. Enfin, les cellules épithéliales intestinales, par l'intermédiaire de récepteurs comme les Toll Like Receptors (TLR), sont capables de réagir aux structures bactériennes, participant ainsi à la réponse immunitaire innée ou adaptative par l'envoi de signaux aux cellules immunitaires de la lamina propria.

Certaines études semblent montrer un lien entre l'établissement de la flore et le risque allergique. En effet, des différences quantitatives et qualitatives de la flore fécale entre des enfants allergiques et des enfants non allergiques ont été décrites par différentes équipes [47, 48 et 49]. Ces différences portaient principalement sur le genre Bifidobacterium avec une colonisation de plus faible niveau chez les enfants allergiques. De plus, la répartition des espèces de bifidobactéries serait différente entre les 2 groupes avec une fréquence d'isolement plus faible des espèces infantis, breve et bifidum et plus élevée de l'espèce adolescentis chez les enfants allergiques [50]. Un retard de colonisation par le genre Bifidobacterium et par certaines espèces serait donc un facteur de risque de développer une affection allergique. Cependant, les bifidobactéries ne sont certainement pas les seules bactéries jouant un rôle dans la stimulation de l'immunité. Une corrélation entre la colonisation par le genre Bacteroides à un mois de vie et un pourcentage de cellules productrices d'IgA et d'IgM dans le sang périphérique plus élevé a été montrée [51]. Le rôle de cette flore semble conforté par le fait que des études menées chez des enfants nés par césarienne [52 et 53], grands prématurés [54], ou nés de mères ayant reçu une antibiothérapie pendant la grossesse [55], facteurs modifiant l'implantation de la flore, ont un risque plus élevé d'atopie.

Faut-il moduler la flore intestinale du nouveau-né ?

L'importance que revêt aujourd'hui l'établissement de la flore fait que les recherches actuelles portant sur l'amélioration des laits infantiles dans le but de favoriser l'implantation d'une flore physiologiquement bénéfique sont de plus en plus séduisantes. Différentes approches existent actuellement : l'ajout de bactéries probiotiques vivantes dans le lait ou au cours de processus de fabrication, de prébiotiques, de bactéries non viables et de métabolites bactériens ou de nucléotides. Un rapport de l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments (AFSSA) a fait en 2003 le point sur l'utilisation de ces ingrédients dans les préparations lactées pour nourrissons [56].

Les probiotiques

Les probiotiques sont définis comme des micro-organismes vivants qui, lorsqu'ils sont administrés en quantité adéquate, ont un bénéfice pour la santé de l'hôte [57]. De nombreuses études ont été conduites chez le nourrisson de plus de un mois, avec des probiotiques appartenant principalement aux genres Lactobacillus et Bifidobacterium. Les effets bénéfiques recherchés ont été principalement une amélioration ou la prévention de la diarrhée, la réduction d'infections (infections respiratoires, urinaires, bactériémies) [58]. Les effets concernant le traitement des diarrhées semblent relativement bien établis, mais sont fonction de la souche probiotique administrée [59]. Les études documentant les effets sur d'autres infections gastro-intestinales sont peu nombreuses, cependant certains résultats préliminaires sont prometteurs, mais là encore sont souches dépendants [58]. Une amélioration des symptômes d'eczéma atopique chez le jeune enfant a été observée par plusieurs auteurs [58]. En revanche, lorsque le probiotique a été donné beaucoup plus tardivement (malades de 13 à 36 ans), aucun effet n'a été observé, suggérant de nouveau l'importance de la colonisation initiale [60]. Des essais d'intervention très précoces semblent donc intéressants. Un essai clinique contrôlé contre placebo a été réalisé en administrant une souche de Lactobacillus GG à la mère au cours du dernier mois de grossesse, administration poursuivie pendant 6 mois chez la mère après l'accouchement en cas d'allaitement ou au nouveau-né en cas d'alimentation avec un lait infantile. Le risque d'eczéma atopique a été diminué dans le groupe probiotique avec un recul de 2 ans [61] et de 4 ans [62]. De plus, une telle supplémentation a montré une augmentation significative du taux d'IgM, IgA et IgG chez des nouveau-nés allaités et supplémentés avec des probiotiques par rapport à un groupe placebo [63]. Cependant, si les probiotiques semblent prometteurs dans la prévention de l'allergie, ces effets doivent être confirmés.

En dehors de cette étude, très peu de données sur les conséquences santé de l'administration d'un probiotique chez le nouveau-né ont été publiées. Cependant cette administration précoce pourrait favoriser l'acquisition d'une flore de barrière efficace et/ou la stimulation correcte de son système immunitaire. Des études de supplémentation par des souches de probiotiques ont fréquemment montré une augmentation de la colonisation par les bifidobactéries chez le nouveau-né à terme [64 et 65] comme chez le nouveau-né prématuré [66]. La recherche d'effets santé par la modulation de la flore apparaît particulièrement intéressante chez le nouveau-né prématuré, chez lequel l'établissement d'une flore aberrante est un fort risque d'infections digestives telles que l'ECUN. De plus, l'effet protecteur de l'administration de bifidobactéries a été montré dans 2 modèles animaux d'ECUN, relié à une diminution significative du niveau de colonisation des Clostridium [45] ou des médiateurs de l'inflammation [67]. Les probiotiques administrés chez le nouveau-né prématuré ont été dans la plupart des études donnés dès la première semaine de vie et étaient soit des souches appartenant au genre Bifidobacterium ou au genre Lactobacillus, soit des E. coli, soit une association de souches [66]. Les effets étudiés ont été selon les études l'implantation de la flore, le développement de l'immunité, et la protection vis-à-vis de certaines infections. Aucune étude n'a relevé d'effet délétère lié à cette supplémentation. Lorsque la flore a été analysée, les prématurés ayant reçu le probiotique ont été plus fréquemment colonisés par des bifidobactéries ou des lactobacilles au cours de la supplémentation. Dans l'étude de Li et al., l'administration de B. breve chez des prématurés d'âge gestationnel moyen de 32,8 semaines a favorisé l'établissement d'une flore plus équilibrée et ce d'autant plus que la souche de probiotique était donnée précocement [68]. Les effets sur l'immunité n'ont été étudiés que lors de la supplémentation avec E. coli, qui a été corrélée à une augmentation des IgA et IgM [69]. Enfin, un des aspects intéressant est l'effet protecteur vis-à-vis de l'ECUN. Trois études ont observé une diminution significative de l'incidence de l'ECUN lors de l'administration de probiotiques : l'étude de Hoyos, dans laquelle la comparaison de l'effet des probiotiques a été faite par rapport à un groupe historique [70] et 2 études récentes contre placebo [71 et 72]. Le probiotique administré a été dans ces 3 études une association de 2 ou 3 souches bactériennes contenant au moins une souche de bifidobactérie et une souche de lactobacille. Les 2 études contrôlées ont montré une diminution significative de l'incidence des ECUN (4 % versus 16,4 %, P = 0,03 [71]), associée à une diminution de leur sévérité et des décès (0 décès versus 6 décès, P = 0,03, dans la 1re étude [71] et 9 décès ou ECUN de sévérité ≥ 2 versus 24, P = 0,009, dans la 2e étude [72]). En revanche, l'administration d'une souche seule de Lactobacillus GG n'a pas eu d'effet protecteur vis-à-vis des infections urinaires, bactériémies et ECUN [73].

Les prébiotiques, les bactéries non viables et les métabolites bactériens

Un des risques de l'utilisation des bactéries vivantes est le risque de translocation bactérienne pouvant être responsable d'une infection. Jusqu'à présent, seules des infections liées aux souches probiotiques de Lactobacillus ont été décrites, cependant l'incidence en reste extrêmement rare et le plus souvent liée à des pathologies sous-jacentes comme le syndrome du grêle court ou une immunodépression [74]. Le risque de translocation apparaît donc très faible, les souches utilisées étant des souches non pathogènes, mais il ne peut être totalement écarté, et ce d'autant plus que la perméabilité du tube digestif du nouveau-né et plus encore du prématuré est plus élevée dans les premiers mois de vie. L'utilisation d'autres stratégies que l'adjonction de souches vivantes pour moduler la flore intestinale du nouveau-né est donc intéressante.

Les prébiotiques sont des ingrédients alimentaires non digestibles capables de stimuler de façon sélective, au niveau colique, la croissance et/ou l'activité d'un nombre limité de bactéries susceptibles d'améliorer la physiologie de l'hôte [75]. Par l'adjonction de prébiotique dans les formules infantiles, l'effet recherché est l'augmentation du nombre de bifidobactéries et de bactéries productrices d'acide lactique, bénéfiques pour l'hôte. Cette approche est intéressante car physiologique, se rapprochant de l'effet bifidogène du lait maternel par la présence d'oligosaccharides, prébiotiques naturels. Cependant la composition extrêmement complexe en oligosaccharides du lait maternel ne peut être reproduite industriellement. Ce sont donc des oligosaccharides synthétiques ou hémisynthétiques d'origine animale ou végétale qui sont utilisés. Leur propriété d'être non digestible les rapproche des oligosaccharides du lait maternel. Les prébiotiques les plus couramment utilisés sont des fructo-oligosaccharides (FOS) ou des galacto-oligosaccharides (GOS), correspondant à des unités répétées de fructose ou de galactose, respectivement. Ils sont non hydrolysables par les enzymes humaines et leur effet bifidogène a été démontré in vitro et in vivo. Un certain nombre d'études cliniques ont montré l'effet bifidogène de ces formules infantiles. Contrairement aux formules infantiles contenant des probiotiques, la plupart des formules testées ont souvent été administrées dans les premières semaines de vie. Les prébiotiques ajoutés sont plus souvent un mélange de GOS et de FOS (rapport 9/1), afin de se rapprocher de l'équilibre du lait maternel entre les oligosaccharides acides et les oligosaccharides neutres [76, 77 et 78]. Cette supplémentation favorise l'implantation d'une flore riche en bifidobactéries, se rapprochant de la flore des nouveau-nés allaités. En outre, les espèces stimulées seraient les même que celles retrouvées en flore dominante chez le nouveau-né allaité [78 et 79]. Cet effet bifidogène apparaît dose dépendant [80]. Une seule étude a utilisé un lait infantile ne contenant que du FOS [81]. Si l'augmentation des bifidobactéries n'a pas été significative dans le groupe FOS, ces nouveau-nés avaient un niveau de bifidobactéries supérieur au groupe des allaités. Enfin, les effets d'une formule supplémentée avec du FOS et du GOS ont été également été analysés chez des prématurés et comparés à une formule infantile standard et une alimentation à base de lait humain fortifié [76]. L'implantation des bifidobactéries a été similaire entre les enfants nourris avec la formule prébiotique et le lait maternel et significativement plus élevé qu'avec la formule standard. Cependant, il est important de noter que cette étude a été effectuée dans une population de prématurés colonisés précocement avec les bifidobactéries, ce qui n'est pas la description actuelle de la flore du prématuré en France. L'intérêt thérapeutique d'un prébiotique chez des prématurés colonisés très tardivement par les bifidobactéries reste à démontrer.

Des effets bénéfiques pourraient également être reliés à l'adjonction de bactéries non viables et de métabolites bactériens [82 et 83]. L'alimentation de nouveau-nés, nés à terme, de la naissance à 4 mois par une formule infantile (Calisma©, Blédina, Villefranche sur Saône, France) dont le procédé de fermentation comporte une phase de fermentation par 2 souches, B. breve et Streptococcus thermophilus, a favorisé l'implantation d'une flore plus riche en bifidobactéries [84]. Cet effet bifidogène a été corrélé à l'augmentation de la production d'IgA spécifiques antipoliovirus après vaccination. L'utilisation de cette formule infantile a également été corrélée à la diminution de la sévérité des diarrhées chez des enfants âgés de 4 à 6 mois [85]. Le mécanisme d'action serait d'une part la production de métabolites actifs au cours du processus de fabrication, d'autre part l'action directe des structures bactériennes (ADN bactérien, peptidoglycane) [86 et 87].

Les nucléotides

D'autres approches sont développées, comme l'adjonction de nucléotides. En effet, les nucléotides jouent un rôle clé dans de nombreux processus biologiques et des études menées chez l'homme et dans des modèles animaux suggèrent que les nucléotides d'origine alimentaire pourraient exercer des effets significatifs sur les systèmes immunitaires et gastro-intestinaux [88]. Les nucléotides représenteraient 2 à 5 % de l'azote non protéinique du lait de femme. Cet azote pourrait contribuer à une utilisation plus efficace des protéines par les nouveau-nés allaités, qui reçoivent une quantité relativement faible de protéines comparativement à ceux alimentés par une formule. Plusieurs études ont montré les effets bénéfiques d'une formule infantile supplémentée en nucléotides sur les épisodes diarrhéiques du nourrisson [88]. L'étude de Gil et al. a montré que l'ajout de nucléotides pouvait favoriser l'implantation d'une flore plus riche en bifidobactéries [89], cependant ces résultats n'ont pas été confirmés [90]. D'autres travaux ont montré également un effet sur la réponse immunitaire en modèle animal et chez le nourrisson.

Position du comité de nutrition de la Société Européenne de Gastroentérologie, Hépatologie et Nutrition Pédiatriques (ESPGHAN)

L'ESPGHAN a fait des recommandations quant à la supplémentation des formules infantiles par les probiotiques et prébiotiques en se basant sur l'existence ou non d'effets cliniques et/ou biologiques démontrés chez l'enfant [91 et 92]. Cependant, ces recommandations, datant de 2004, méritent peut-être d'être réévaluées aujourd'hui.

Le Comité reconnaît qu'il y a certaines preuves des bénéfices sur la santé et le bien-être de l'apport de probiotiques, portant essentiellement sur les diarrhées (diminution de leur sévérité et de leur durée, effets préventifs) [91]. De plus, certains résultats sont prometteurs quant à des indications concernant la prévention de l'atopie. Cependant, les données sur la colonisation intestinale et les effets bénéfiques à long terme sont très pauvres. Des recommandations sont également faites quant aux aspects sécuritaires de l'utilisation de bactéries vivantes. L'identification, la stabilité et l'innocuité de ces bactéries doivent être clairement établies. Ces données ne semblent actuellement pas suffisantes pour recommander l'utilisation des probiotiques chez de très jeunes enfants, des enfants immunodéprimés ou des prématurés.

Concernant les prébiotiques, les données sur l'évaluation de leurs effets sont limitées, et aucune recommandation générale sur leur utilisation ne peut être faite [92]. S'il apparaît que l'addition de prébiotiques augmente le niveau des bifidobactéries, la relation avec un bénéfice clinique n'est pas faite. Cependant aucun effet délétère n'est observé. Des évaluations de leur utilisation chez les prématurés ou des enfants immunodéprimés doivent être faites.

En conclusion, de nombreuses données sont encore manquantes concernant l'intérêt de la supplémentation des formules infantiles par des probiotiques, des cellules bactériennes non viables et des métabolites bactériens, ou encore des prébiotiques, tant au niveau de la modulation de la flore, du système immunitaire intestinal et de leurs conséquences cliniques, justifiant de poursuivre des études pour les évaluer.

Conclusion

La flore digestive du nouveau-né implantée rapidement après la naissance constitue un élément de défense indispensable chez le jeune enfant, dont la maturation digestive est en cours et qui est exposé aux infections digestives ou aux allergènes alimentaires. Différents facteurs — mode d'accouchement, environnement, mode d'alimentation, terme de naissance, antibiothérapie per partum ou de l'enfant — influent sur la séquence d'implantation de cette flore digestive. Les études récentes montrent que dans les pays industrialisés, en raison des conditions d'hygiène de plus en plus strictes entourant l'accouchement, l'implantation de certains genres bactériens anaérobies stricts principalement (Bifidobacterium, Bacteroides) est retardée. La flore qui colonise l'enfant au cours des premières semaines de vie revêt très certainement beaucoup plus d'importance que ce que l'on pensait auparavant, tant au niveau flore de barrière que stimulation du système intestinal immunitaire. La modulation de l'implantation de la flore vers un équilibre proche de la flore d'un nouveau-né à terme allaité — c'est-à-dire avec une flore dominante en bifidobactéries — pourrait avoir des effets bénéfiques tant en terme de protection vis-à-vis de certaines infections d'origine digestive que du développement de l'immunité du nouveau-né. Des études fondamentales et cliniques sont encore nécessaires pour définir le probiotique et/ou prébiotique idéal et leur mécanisme d'action.

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Définitions

AGCC Acides Gras à Chaîne Courte
SII Système immunitaire intestinal
TTGE Temporal Temperature Gel Electrophoresis
DGGE Denaturing Gradient Gel Electrophoresis
ECUN Entérocolite Ulcéro-Nécrosante Néonatale
FOS Fructo-oligosaccharide
GOS Galacto-oligosaccharide




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