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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Vol 134, N° 11  - novembre 2007
p. 894
Doi : AD-11-2007-134-11-0151-9638-101019-200520026
Chronique génomique

Quelques nouvelles des phacomatoses
New articles on phacomatoses
 

O. Dereure [1]
[1] Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Éloi, 80, avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier Cedex 5.

Tirés à part : O. DEREURE, à l'adresse ci-dessus. o-dereure@chu-montpellier.fr

Deux articles se sont intéressés très récemment aux corrélations génotypes/phénotypes dans la sclérose tubéreuse de Bourneville. Cette affection, essentiellement neurocutanée, autosomique dominante, est génétiquement hétérogène puisqu'elle peut être liée à des mutations de deux gènes, TSC1 ou hamartine, et TSC2 ou tubérine. La question d'une éventuelle corrélation entre le type de gène muté et la gravité du tableau clinique se pose depuis longtemps et une analyse à grande échelle, effectuée sur 325 patients, a été réalisée aux États-Unis afin de tenter d'éclaircir ce point. Ce dernier n'est effectivement pas sans importance pratique puisque la mise en évidence d'une telle corrélation permettrait la définition précoce d'un pronostic notamment neurologique, et donc la mise en place de mesures thérapeutiques et d'une surveillance plus attentive dans certains cas [1]. L'enjeu est donc d'importance. Dans cette étude, le pourcentage de mutations identifiées est élevé, tant dans les cas isolés où il s'agit manifestement d'une mutation de novo que dans les cas familiaux, tandis qu'aucune mutation n'a été identifiée chez 29 p. 100 des patients, ce qui peut être interprété de diverses façons (mutation de TSC1 ou TSC2 dans des régions non explorées par les techniques de biologie moléculaire utilisées, notamment dans les introns ou dans les régions promotrices ; existence d'un troisième gène encore inconnu). Dans cette analyse, les mutations du gène TSC2 prédominent nettement (50 p. 100 contre 17 p. 100 pour TSC1) et les patients correspondants avaient significativement plus de macules achromiques et de troubles cognitifs par rapport aux mutants TSC1, données inédites à ce jour. Par ailleurs, les mutants TSC2 ont globalement des symptômes plus sévères que les mutants TSC1. Enfin, en réunissant cette étude avec les deux autres plus importantes séries de la littérature sous la forme d'une méta-analyse, les auteurs ont pu mettre en évidence que les patients de sexe masculin avaient plus de symptômes oculaires et neurologiques, de kystes rénaux et de fibromes péri-unguéaux par rapport aux sujets de sexe féminin.

Par ailleurs, une autre étude nord-américaine, mais cette fois canadienne, est venue un petit peu affiner ces résultats concernant le pronostic des mutants TSC2 en analysant le phénotype de trois mutations particulièrement fréquentes portant toutes sur le même codon 905 de la tubérine, R905Q, R905W et R905G [2]. Il apparaît clairement que la mutation R905Q est associée à un phénotype moins sévère que pour les deux autres mutations avec macules hypochromiques et comitialité auto involutive ou facilement contrôlée par une thérapeutique assez légère, associée à des troubles mineurs ou même absents des fonctions cognitives, à tel point qu'un certain nombre de patients porteurs de cette mutation ne remplissaient pas les critères diagnostiques habituels de la sclérose tubéreuse de Bourneville et que, par conséquent, le diagnostic ne pouvait être porté avec certitude chez eux. Ces données ont également une importance pratique, d'une part en terme de conseil génétique dans les familles atteintes, et, d'autre part, vis-à-vis du diagnostic en général de la sclérose tubéreuse de Bourneville si on considère le nombre relativement élevé de patients ayant un nombre limité de critères cliniques de la maladie, chez lesquels le diagnostic n'a donc pu être posé avec certitude alors même qu'ils sont porteurs d'une mutation délétère et transmissible d'un des gènes majeurs de la maladie. C'est dire qu'une analyse génétique serait donc également éventuellement intéressante dans cette population où la mise en évidence d'une mutation à effet fonctionnel modéré permettrait de prendre la décision d'une surveillance adaptée, notamment par des moyens morphologiques, décision qui n'aurait pas été prise en s'en tenant aux simples aspects cliniques. Une telle analyse se heurterait toutefois à des problèmes pratiques puisque le nombre de laboratoires susceptibles de l'effectuer est bien entendu limité.

Dans un tout autre domaine, l'un des gènes dont les altérations sont responsables de la schwannomatose familiale, qui se différencie de la neurofibromatose de type 2 par l'absence de schwannome vestibulaire, a probablement été identifié [3]. Il s'agit, comme il fallait s'y attendre, d'un gène suppresseur de tumeur appelé INI1, gène qui code pour une protéine de fonction pour l'instant indéterminée, mais qui pourrait être un facteur de transcription nucléaire. Une disparition de l'allèle normale a été mise en évidence dans plusieurs schwannomes par perte d'hétérozygotie ou mutation portant sur un autre exon que l'exon-cible de la mutation germinale, dans le cadre d'une théorie tout à fait classique à « deux coups » de Knudson. La mise en évidence de ce gène, clairement différent de celui qui code pour la schwannine, achève de séparer la neurofibromatose de type 2 et la schwannomatose familiale.

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Références

[1]
Au KS, Williams AT, Roach ES, Batchelor L, Sparagana SP, Delgado MR, et al. Genotype/phenotype correlation in 325 individuals referred for a diagnosis of tuberous sclerosis complex in the United States. Genet Med 2007 ; 9 : 88-100.
[2]
Jansen AC, Sancak O, D'Agostino MD, Badhwar A, Roberts P, Gobbi G, et al. Unusually mild tuberous sclerosis phenotype is associated with TSC2 R905Q mutation. Ann Neurol 2006 ; 60 : 528-39.
[3]
Hulsebos TJ, Plomp AS, Wolterman RA, Robanus-Maandag EC, Baas F, Wesseling P. Germline mutation of INI1/SMARCB1 in familial schwannomatosis. Am J Hum Genet 2007 ; 80 : 805-10.


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