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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 30, N° 8  - octobre 2007
pp. 799-806
Doi : JFO-10-2007-30-8-0181-5512-101019-200703161
Expression des facteurs apoptotiques Bax et Bcl-2 dans la conjonctive des patients diabétiques : étude préliminaire
 

T. Khalfaoui, O. Beltaief, O. Meddeb Amel
[1] Service d’Ophtalmologie, EPS Charles Nicolle, Tunis, Tunisie.

Tirés à part : T. Khalfaoui,

[2] Service d’Ophtalmologie, Hôpital Universitaire de Charles Nicolle, Boulevard du 9 avril 1006, Tunis, Bab Souika, Tunisie. khalfaouit@webmails.com

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Expression des facteurs apoptotiques Bax et Bcl-2 dans la conjonctive des patients diabétiques : étude préliminaire

Introduction : L’apoptose ou mort cellulaire programmée est nécessaire à la survie des organismes multicellulaires. Elle s’oppose à la nécrose qui est involontaire et dommageable pour les tissus. L’apoptose est régulée positivement ou négativement par les protéines de la famille Bcl-2. Le but de cette étude est d’analyser l’expression des facteurs apoptotiques Bax et Bcl-2 dans la conjonctive bulbaire de patients diabétiques sans rétinopathie diabétique et de la comparer à celle de patients non diabétiques.

Matériel et méthodes : Vingt-cinq biopsies conjonctivales ont été prélevées chez des patients diabétiques sans rétinopathie ophtalmoscopique et angiographique. La conjonctive humaine normale a été prélevée chez 15 patients normaux lors d’une cure chirurgicale de cataracte sénile. L’analyse immunohistochimique a été effectuée via la méthode d’immunoperoxydase indirecte à trois étapes, en utilisant un anticorps polyclonal dirigé contre Bax et un autre anticorps monoclonal dirigé contre Bcl-2.

Résultats : Dans la conjonctive humaine des diabétiques, la protéine Bax était fortement exprimée dans tous les prélèvements (100 %). Elle était distribuée au niveau des cellules épithéliales, endothéliales vasculaires, fibroblastiques et inflammatoires. L’expression de la protéine Bcl-2 était toujours faible à négative. Dans la conjonctive humaine normale, Bax montrait un niveau d’expression significatif alors que Bcl-2 ne montrait aucune trace de positivité.

Conclusion : Bax est souvent localisée dans les tissus caractérisés par un taux élevé de mort apoptotique, au contraire Bcl-2 est absente dans ces tissus. Ces résultats suggèrent que la conjonctive humaine diabétique, avec ses phénomènes inflammatoires et cicatriciels, est une cible privilégiée pour la mort cellulaire apoptotique.

Abstract
Expression of Bax and Bcl-2 apoptotic factors in the conjunctiva of diabetic patients: a preliminary study

Introduction: Apoptosis, or programmed cell death, is necessary to multicellular organism survival, in contrast to involuntary necrosis that is devastating for tissue. It is positively or negatively regulated by proteins of the Bcl-2 family. The aim of our study was to analyze the expression of apoptotic factors Bax and Bcl-2 in the bulbar conjunctiva of diabetic patients without retinopathy and to compare it to the expression of these factors in nondiabetic patients.

Material and methods: Twenty-five conjunctival biopsies were obtained from diabetic patients without retinopathy. The ocular fundus and retinal fluorescein angiography results were normal. Normal human conjunctiva was taken from 15 patients undergoing senile cataract surgery. Immunohistochemical analysis was performed using indirect immunoperoxidase with antibodies against Bax and Bcl-2.

Results: In the human diabetic conjunctiva, The Bax protein was highly expressed in all specimens (100%). It was distributed in epithelial cells, vascular endothelial cells, fibroblasts, and inflammatory cells. The Bcl-2 protein was always at a low level or absent. In normal conjunctiva, Bax showed a significant level, whereas Bcl-2 showed no trace of positivity.

Conclusion: Bax is often localized in tissues characterized by an elevated rate of apoptosis; in contrast, Bcl-2 is absent in these places. Our results suggest that diabetic human conjunctiva, with its inflammatory and cicatricial phenomena, is a privileged target for apoptotic cell death.


Mots clés : Apoptose , Bax , Bcl-2 , immunohistochimie , conjonctive , diabète , rétinopathie diabétique

Keywords: Apoptosis , Bax , Bcl-2 immunohistochemistry , conjunctiva , diabetes , diabetic retinopathy


Introduction

En 1972, Kerr et al. [1] ont décrit une mort cellulaire observée dans divers types cellulaires avec des caractéristiques morphologiques communes, mais distinctes de celles observées dans le cas des cellules mourant accidentellement par nécrose [2], [3], [4]. Ils ont suggéré que ces caractéristiques morphologiques communes étaient le résultat d’un programme endogène de mort cellulaire. Ils ont donné le nom d’apoptose à ce processus [5], [6].

L’apoptose ou mort cellulaire programmée est une forme de mort cellulaire hautement régulée et elle est nécessaire à la survie des organismes multicellulaires. Elle implique habituellement des cellules individuelles dans un tissu et ne provoque pas l’inflammation [6]. L’apoptose est un phénomène actif jouant un rôle pivot dans l’ensemble des phénomènes de régulation, différenciation ou cicatrisation tissulaires [7]. On la retrouve de manière physiologique ou pathologique dans la plupart des phénomènes biologiques [7], [8]. Il s’agit donc d’un contrôle essentiel du nombre total des cellules [2].

Plusieurs facteurs peuvent induire l’apoptose : le défaut de facteurs de croissance essentiels, les hormones, le choc thermique, le traitement par des glucocorticoïdes et l’irradiation par des rayons γ  [4]. L’apoptose peut également être initiée par la stimulation de nombreux récepteurs membranaires cellulaires, comme la protéine Fas qui fournit le modèle le plus simple de déclenchement de l’apoptose par les récepteurs de mort [9], [10], [11]. L’apoptose est importante, non seulement dans le développement tissulaire, mais également dans la défense immunitaire et la détection des cellules cancéreuses [2], [12].

L’apoptose est un processus d’élimination cellulaire spontané. Elle intervient ainsi dans le maintien de l’homéostasie cellulaire et tissulaire de façon opposée à la mitose [8], [9]. En effet, alors que les mitoses permettent la réplication cellulaire, l’hyperplasie tissulaire et l’hypertrophie des organes, l’apoptose conduit à la disparition des cellules, l’hypoplasie tissulaire et l’atrophie des organes. Ainsi, grâce à l’apoptose, les types cellulaires non souhaités ou les cellules en surnombre sont éliminés, ceci dès l’embryogenèse [13].

Le gène bcl-2 a initialement été découvert à la jonction de la translocation chromosomique (14;18) retrouvée chez des cellules B cancéreuses [12], [14]. La prolifération excessive de ces cellules a été expliquée par la surexpression de Bcl-2 résultant de cette translocation, qui empêchait leur mort normale [14]. C’est un gène anti-apoptose exprimé par de nombreux types cellulaires surtout les lymphocytes T et B. Il est localisé sur le chromosome 18q21, formé de trois exons. La protéine codée par Bcl-2 est localisée au niveau de la membrane mitochondriale interne, du réticulum endoplasmique granulaire et de l’enveloppe nucléaire. Elle protège la cellule contre l’apoptose, à l’exception notable de l’apoptose induite par les lymphocytes T cytotoxiques [4], [12], [15]. Quelques années plus tard, Bax, le premier pro-apoptotique de la famille, a été identifié grâce à sa capacité à former un hétérodimère avec Bcl-2. Lorsqu’elle est surexprimée, Bax, retrouvée en homodimère, accélère la mort apoptotique et élimine l’effet protecteur conféré par la surexpression de Bcl-2. Ces données ont conduit à un modèle où le ratio des membres pro/anti-apoptotiques, via leurs interactions mutuelles, détermine le sort de la cellule [5], [9], [15].

La mitochondrie est reconnue comme étant un point d’intégration majeur des signaux de mort ou de survie engendrés par une panoplie de stimuli intra- et extracellulaires. Suite à un stimulus apoptotique, l’homéostasie de la membrane mitochondriale est perturbée. Le cytochrome C, entre autres, est relâché dans l’espace intermembranaire et déclenche la cascade de caspases amorcée par la formation de l’apoptosome [12]. Les membres de la famille de Bcl-2 jouent un rôle crucial dans la régulation du sentier mitochondrial [12], [16].

Podestà et al. [17] ont montré qu’une apoptose accélérée précède les caractéristiques histopathologiques vasculaires des diabétiques [17]. L’apoptose peut jouer donc un rôle clé dans le développement de la microangiopathie et de la fonction cellulaire anormale chez les diabétiques [17]. La rétine est un bon exemple de ce phénomène apoptotique, dans lequel l’élimination des neurones non fonctionnels durant le développement normal avait été largement documentée [18], [19], [20]. La conjonctive semble subir les mêmes modifications histopathologiques par le diabète. Le diabète induit donc un environnement apoptogénétique dans la conjonctive et dans la rétine diabétique [2], [17]. Le but de cette étude est d’analyser l’expression immunohistochimique de Bax et de Bcl-2 dans la conjonctive de patients diabétiques sans rétinopathie et de la comparer à celle de patients non diabétiques.

Patients et méthodes
Patients

Cette étude prospective a inclus 25 patients présentant un diabète sucré de type 2 (25 yeux), dont 12 hommes et 13 femmes, d’âge moyen 53,7 ans (allant de 36 ans à 73 ans) (tableau I). Ils ont été recrutés au service d’Ophtalmologie de l’hôpital universitaire Charles Nicolle de Tunis, et ont tous eu un examen ophtalmologique complet et une angiographie rétinienne à la fluorescéine. L’examen ophtalmologique était normal avec absence de rétinopathie diabétique ophtalmoscopique et angiographique. Les patients ont été répartis en deux groupes : le groupe A comportant 18 patients, 9 hommes et 9 femmes, dont la durée du diabète était inférieure à 10 ans avec un moyen d’âge de 54,38 ans ; le groupe B comportant 7 patients, 3 hommes et 4 femmes, dont la durée du diabète était supérieure ou égale à 10 ans avec un moyen d’âge de 60 ans Après consentement éclairé, ils ont tous subi un prélèvement conjonctival.

La conjonctive humaine normale a été prélevée chez 15 patients, d’âge moyen 67,7 (allant de 53 ans à 83 ans) lors de la cure chirurgicale de la cataracte sénile (tableau II).

Les critères d’exclusion étaient l’existence de toute autre pathologie oculaire et/ou générale à l’exception de l’hypertension artérielle équilibrée.

Immunohistochimie

Après prélèvement, la biopsie conjonctivale a été immédiatement fixée dans le formol neutre à 10 % et incluse en paraffine. Des coupes de 2 à 5 µm d’épaisseur ont été faites par un microtome semi-automatique. Pour l’histologie de routine, les sections ont été colorées avec l’hématoxyline-éosine. La méthode immunohistochimique utilisée a été l’immunoperoxydase indirecte à trois étapes (LSAB®, Kit Universel, Dako). Les sections ont été déparaffinées, lavées par le tampon phosphate salin ou tampon Tris-HCL 0,05 mol/L pH 7,0 à 7,6 puis réincubées pendant 30 minutes avec le sérum non-immunisé. Les sections ont été incubées pendant 24 heures avec l’anticorps polyclonal Bax (Dako corporation, États-Unis) dilué au 1/20e et avec l’anticorps monoclonal Bcl-2 (DakoCytmation Denmark A/S) dilué au 1/10e puis ont été rincées avec le tampon Tris-BS, et ensuite incubées pendant 1 heure avec l’anticorps secondaire anti-mouse conjugué à la biotine. Une incubation finale pendant 45 minutes a été effectuée avec la peroxydase conjuguée à la streptavidine. La coloration rouge-marron est développée par l’ajout du substrat chromogène 3-amino-9-ethyl-carbazole. Finalement les sections ont été contre-colorées avec l’hématoxyline et lavées abondamment avec de l’eau distillée.

Pour les contrôles négatifs, nous avons omis l’incubation avec l’anticorps primaire (fig. 1). Le contrôle positif a été réalisé sur le cancer de la prostate pour Bax et sur la thyroïde pour Bcl-2.

Analyse semi-quantitative

Les sections ont été analysées par microscopie optique avec un grossissement de 400. Les cellules marquées étaient comptées dans 5 champs représentatifs distincts, en utilisant une grille oculaire 10 × 10 mm « eye piece calibrated grid ». Les moyennes ont été calculées pour chaque type cellulaire (le nombre de cellules marquées sur le nombre de cellules totales). L’intensité de la coloration a été évaluée semi-quantitativement d’après les critères de Vorkauf et al. [21] de 0 à 4+: 0 absence de réaction positive ; 1+ réaction positive dans moins de 25 % (faible) ; 2+ réaction positive dans 25 % – 50 % (modérée) ; 3+ réaction positive dans50 % – 75 % (intense) ; et 4+ réaction positive dans 100 % (très intense).

Tout le comptage a été fait par deux observateurs expérimentés.

Analyse statistique

Nous avons utilisé le logiciel SPSS version 10.0 (Statistical Package for the Social Science). Le test Pearson a été utilisé avec la signification « 2-tailed » pour l’analyse de la corrélation immunohistochimique entre l’expression des deux protéines étudiées : Bax et Bcl-2. p ≤ 0,05 est considéré significatif.

Résultats
Expression immunohistochimique de Bax et de Bcl-2
Dans la conjonctive humaine normale (tableau III)

L’expression de Bax était positive dans tous les spécimens de la conjonctive humaine normale. Elle a toujours été détectée avec des niveaux significatifs au niveau épithélial, surtout dans la couche basale (2+ à 3+), au niveau endothélial (2+ à 3+) et au niveau fibroblastique et mononucléaire (1+ à 2+) (fig. 2a). Aucun de ces spécimens n’a montré de trace de Bcl-2 avec réaction toujours à 0 (fig. 2b).

Dans la conjonctive des patients diabétiques (tableau IV)

L’expression de Bax était positive chez tous les patients diabétiques à fond d’œil normal (100 %). Elle était distribuée au niveau des cellules épithéliales, endothéliales vasculaires, fibroblastiques et inflammatoires mononucléaires. Cette expression était toujours intense à très intense (3+ à 4+) surtout au niveau épithélial et endothélial (fig. 3). Ainsi, Bax était exprimée au niveau épithélial chez 25 patients (soit dans 100 % des cas), au niveau endothélial chez 22 patients (soit dans 88 % des cas), et chez 20 patients au niveau fibroblastique (soit dans 80 % des cas). Ces résultats immunohistochimiques sont détaillés dans le tableau IV.

L’expression immunohistochimique de Bcl-2 chez les patients diabétiques à fond d’œil normal était le plus souvent négative. Elle était parfois faible (fig. 4). Lorsqu’elle s’exprimait, Bcl-2 marquait surtout l’épithélium (2+) basal (9 patients, soit 36 % des cas) et parfois quelques fibroblastes (1+) (3 patients, soit 12 % des cas). Bcl-2 n’a montré aucune immunoréactivité aux niveaux endothéliale et mononucléaire.

Différence d’expression de Bax et de Bcl-2 entre le groupe des témoins sains et le groupe des patients diabétiques

Nous avons calculé les moyennes des cellules marquées dans les différents groupes cellulaires pour Bax et pour Bcl-2, et ce dans les deux groupes de patients — le groupe 1 (les témoins normaux) et le groupe 2 (les patients diabétiques à fond d’œil normal) (tableau V).

En effet, La différence d’expression de Bax chez les deux groupes et au niveau des différents groupes cellulaires était statistiquement très significative (p ≪ 0,05). L’expression immunohistochimique de Bcl-2 était totalement négative chez les sujets témoins (groupe 1), et faible à négative chez les patients diabétiques à fond d’œil normal (groupe 2). La différence d’expression de Bcl-2 chez les deux groupes n’était pas statistiquement significative (p > 0,05).

Expression de Bax et de Bcl-2 en fonction de l’évolution du diabète

Dans le groupe des patients diabétiques dont la durée était inférieure à 10 ans (groupe A), Bax était positive dans 100 % des cas alors que Bcl-2 était positive dans 24 %. Dans le groupe des patients diabétiques dont la durée était supérieure à 10 ans (groupe B), Bax était positive dans 100 % des cas alors que Bcl-2 était positive dans 38 % des cas. Bax était toujours présente dans la conjonctive des patients diabétiques et s’exprimait fortement quelle que soit la durée d’évolution du diabète. L’expression de Bax était beaucoup plus importante que celle de Bcl-2.

Discussion

Dans cette étude, nous avons décrit pour la première fois, à notre connaissance, la distribution in vivo des protéines reliées à l’apoptose, Bax et Bcl-2 au niveau de la conjonctive bulbaire des patients diabétiques par l’utilisation d’une approche immunohistochimique.

Les résultats immunohistochimiques de cette étude préliminaire devraient aider à comprendre le profil d’expression des protéines reliées à l’apoptose dans la conjonctive bulbaire des diabétiques de type 2.

Ces résultats montrent une expression variable des protéines reliées à l’apoptose dans la conjonctive des patients diabétiques. Notre intérêt s’est surtout porté sur l’étude du Bax, protéine considérée dès sa découverte comme un agoniste de l’apoptose. Elle est exprimée d’une façon intense à très intense dans presque tous les prélèvements des patients diabétiques. Cette expression est plus prononcée au niveau épithélial et endothélial, un peu moins au niveau des fibroblastes et des cellules mononucléaires. Bcl-2, protéine connue étant antagoniste au Bax et donc à l’apoptose, montre une expression faible à négative au niveau des différents groupes cellulaires de la conjonctive humaine des diabétiques. Actuellement, il est admis que la famille des gènes bcl-2 régule d’une façon négative ou positive le phénomène d’apoptose. Cette régulation dépend d’une façon primordiale du rapport Bax/Bcl-2 [2], [4], [17]. C’est le ratio Bcl-2/Bax qui est le bon déterminant de la sensibilité cellulaire à l’apoptose et non l’expression des membres individuels de la famille Bcl-2 [5], [22]. En effet, si Bax est en excès, tous les facteurs qui inhibent l’apoptose (Bcl-2) se trouvent bloqués et la cellule progresse dans la voie de l’apoptose. Si Bcl-2 est en excès, tous les facteurs qui activent l’apoptose se trouvent inhibés (Bax) et la cellule est protégée contre l’apoptose [4], [5], [22].

Dans notre étude, ce rapport est très élevé. Il est calculé à l’aide de moyennes de pourcentages des cellules marquées dans les différents groupes cellulaires de la conjonctive des patients diabétiques. Le rapport Bax/Bcl-2 est de 9,41 au niveau épithélial, Bcl-2 est nulle au niveau endothélial et de 25,41 au niveau fibroblastique. Des ratios très élevés indiquant l’excès important de Bax par rapport au Bcl-2, excès suffisant pour induire l’apoptose dans presque tous les groupes cellulaires de la conjonctive de patients diabétiques.

Cette élévation de Bax favorise la balance vers les régulateurs positifs de l’apoptose dans une voie qui augmente la susceptibilité aux stimuli stressants, mais peut aussi suffire à faire mourir les cellules d’une façon directe [17].

D’une façon générale, Bax est plus largement exprimée que Bcl-2. Elle est présente dans plusieurs autres organes comme le poumon, le rein et le pancréas, qui montrent une expression négative de Bcl-2. Ces résultats montrent aussi une différence d’expression entre Bax et Bcl-2 dans la conjonctive des patients diabétiques. Bax est considérée comme un inhibiteur dominant de Bcl-2 [15], [17].

La conjonctive est également l’objet de réactions complexes reliant, par des mécanismes intimes, inflammation et apoptose. Des cytokines pro-inflammatoires peuvent en effet amplifier les réactions immunitaires et stimuler des réactions apoptotiques épithéliales dont le but final est probablement le remodelage du tissu conjonctival lésé [7].

La conjonctive humaine normale est positive pour Bax. L’expression de cette dernière dans la conjonctive des patients diabétiques sans rétinopathies cliniques est beaucoup plus importante. Cette différence d’expression est statistiquement significative dans les différents groupes cellulaires de la conjonctive puisque p est toujours inférieur à 0,05. Par contre l’expression de Bcl-2 ne semble pas changée par le diabète puisqu’elle garde le même profile c’est-à-dire toujours faible à négative. La différence d’expression de Bcl-2 chez les deux groupes n’est pas statistiquement significative car p est toujours supérieur à 0,05. Le profile d’expression des facteurs apoptotiques montre un antagonisme entre Bax et Bcl-2 qui est en faveur d’un environnement apoptotique au niveau des différents groupes cellulaires de la conjonctive des patients diabétiques.

L’expression de Bax dans la conjonctive humaine normale reflète des interactions entre phénomènes inflammatoires et apoptotiques, toxiques et allergiques, immunologiques et trophiques que peut subir la conjonctive même en dehors du diabète et de l’hyperglycémie [7]. L’expression de Bcl-2 ne semble pas changée par le diabète. Elle garde le même profile toujours faible à négative.

D’après Podesta et al. [17], le niveau d’expression de Bax n’est corrélé ni à l’âge ni à la durée du diabète. Dans notre étude, La moyenne d’âge des sujets contrôles normaux est plus élevée que celle des patients diabétiques. Cette différence d’âge s’explique du fait que ces sujets ont été sélectionnés parmi des patients opérés de cataracte sénile, pathologie connue pour affecter le cristallin au-delà de la cinquantaine. La comparaison des moyennes d’âge des deux groupes montre une différence statistiquement non significative (p = 0,54).

Nous avons réparti les patients diabétiques en deux sous-groupes A et B suivant la durée du diabète. Bien que les patients du groupe B aient une durée du diabète relativement longue par rapport à ceux du groupe A, le profil de l’expression de Bax et de Bcl-2 reste pratiquement le même ; Bax est toujours présente dans la conjonctive des patients diabétiques et avec forte expression que la durée d’évolution soit courte, moyenne ou longue par contre Bcl-2 demeure faible à négative. Bax montre une expression qui est beaucoup plus importante que celle de Bcl-2.

L’exploitation des connaissances acquises sur la régulation de l’apoptose a permis et permettra encore d’identifier non seulement les acteurs du processus impliqués dans l’étiologie de certaines pathologies, mais aussi de définir des cibles pour l’élaboration de thérapeutiques innovantes, plus spécifiques et moins toxiques, pour le diabète et pour la rétinopathie diabétique.

Conclusion

Cette étude préliminaire montre que la protéine Bax est fortement présente au niveau de la conjonctive des patients diabétiques sans rétinopathie clinique alors que la protéine Bcl-2 est faible ou négative. Ceci nous aide à éclaircir la relation existante entre Bax et Bcl-2 : Bax semble inhiber Bcl-2 au niveau de la conjonctive des patients diabétiques. Le diabète semble induire une surexpression de Bax au niveau de la conjonctive qui pourrait être le premier événement moléculaire de la survenue de l’apoptose.

Ces résultats pourraient aboutir à une approche supplémentaire dans l’étude de la pathogénie de la rétinopathie diabétique. Des études moléculaires plus larges sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse et le rôle que peuvent jouer le diabète et l’apoptose dans la conjonctive.

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