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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 30, N° 9  - novembre 2007
pp. 918-923
Doi : JFO-11-2007-30-9-0181-5512-101019-200705320
Évaluation du bilan étiologique des occlusions veineuses rétiniennes du sujet âgé de moins de 60 ans
 

N. Salaun, M.-N. Delyfer, M.-B. Rougier, J.-F. Korobelnik
[1] Service d’Ophtalmologie, Hôpital Pellegrin, Bordeaux.

Tirés à part : N. Salaun,

[2] Hôpital d’Instruction des Armées Robert Picqué, BP 28, 33998 Bordeaux Armées. nicolas.salaun@tiscali.fr

Communication orale présentée lors du 113e congrès de la SFO en mai 2006.


@@#100979@@
Évaluation du bilan étiologique des occlusions veineuses rétiniennes du sujet âgé de moins de 60 ans

But : Évaluer la prévalence de facteurs biologiques de risque cardiovasculaires et des anomalies de coagulation chez les sujets âgés de moins de 60 ans atteints d’occlusion veineuse rétinienne afin de déterminer l’intérêt d’un bilan étiologique exhaustif.

Patients et méthodes : Nous avons mené une étude observationnelle rétrospective de 43 patients, dont 30 atteints d’une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR) ou d’un hémisphère et 13 d’une occlusion de branche veineuse (OBVR), toutes survenues chez des patients âgés de moins de 60 ans. Les patients ont eu un bilan comprenant la recherche d’une hypertension artérielle, d’une hypercholestérolémie, un écho-Doppler des vaisseaux du cou, la recherche d’une hypertonie oculaire ou d’un glaucome, un bilan de thrombophilie (protéine C/S, recherche d’une résistance à la protéine C activée, d’anticorps antiphospholipides), l’exploration du métabolisme de l’homocystéine et la recherche de tout antécédent de pathologie systémique.

Résultats : Les anomalies les plus fréquemment retrouvées chez les patients ayant présenté une OVCR étaient l’hyperhomocystéinémie (33 % des cas), l’hypertension artérielle (23 %), l’hypercholestérolémie (20 %), le glaucome à angle ouvert ou l’hypertonie oculaire (13 %), et le diabète (10 %). Chez les patients ayant présenté une OBVR, une hypertension artérielle et une hypercholestérolémie ont été notées respectivement dans 46,2 % et 38,5 % des cas.

Discussion et conclusion : Ces résultats sont en accord avec les données étiologiques des OVCR déjà disponibles dans la littérature. Ils soulignent le peu d’intérêt d’un bilan de thrombophilie exhaustif et coûteux en l’absence de point d’appel personnel ou familial. Enfin, ils suggèrent chez les patients présentant une OVCR l’intérêt possible du dépistage de l’hyperhomocystéinémie, à l’inverse des OBVR.

Abstract
Assessment of risk factors for retinal vein occlusions in patients under 60 years of age

Purpose: To assess the biologic factors contributing to the risk for cardiovascular and coagulation problems in patients under 60 years of age with retinal vein occlusions (RVOs) in order to determine the advantages of an exhaustive etiologic search.

Patients and method: Observational and retrospective study on 43 patients under the age of 60, 30 of whom presented central or hemicentral retinal vein occlusions; 13 were affected with branch retinal vein occlusions. All patients received a systematic check-up including blood pressure measurement, blood cholesterol level, carotid Doppler imaging, intraocular pressure measurement and glaucoma history, presence of thrombophilic factors (protein C/S, activated protein C resistance, antiphospholipid antibodies), and presence of disturbed homocysteine metabolism. A systemic medical history was also taken.

Results: The most frequent factors associated with central retinal vein occlusion (CRVO) were hyperhomocysteinemia (33%), arterial hypertension (23%), hypercholesterolemia (20%), open-angle glaucoma or intraocular hypertension (13%), and diabetes (10%). As for branch retinal vein occlusion, the only notable risk factors were arterial hypertension and hypercholesterolemia (46.2% and 38.5%, respectively).

Discussion and conclusion: Our results are consistent with etiologic data of RVO already reported in the literature. They further underline that there is little advantage to an exhaustive etiologic investigation to detect thrombophilia in the absence of a suggestive medical history. Finally, our data suggest the benefit of checking for hyperhomocysteinemia, frequently found in patients with CRVO, and easily correctable with a vitamin supplement.


Mots clés : Occlusion veineuse rétinienne , hyperhomocystéinémie , thrombophilie

Keywords: Retinal vein occlusion , hyperhomocysteinemia , thrombophilia


INTRODUCTION

Les occlusions veineuses rétiniennes sont des affections dont l’incidence augmente avec l’âge, et dont la prévalence est estimée à environ 0,93/1 000 avant 64 ans et à 5,36 pour 1 000 au-delà [1]. Elles peuvent donc toucher des sujets jeunes [2], pour lesquels les implications professionnelles peuvent être importantes avec une baisse d’acuité visuelle majeure.

La survenue d’un tel événement soulève la question du bilan étiologique de l’occlusion veineuse rétinienne qui sera souvent d’autant plus exhaustif que le patient est jeune, alors que la connaissance actuelle des mécanismes physiopathologiques reste limitée. Ceci conduit souvent à prescrire par prudence de nombreux examens complémentaires à la recherche d’une thrombophilie.

Les facteurs de risques traditionnels des occlusions veineuses rétiniennes sont l’âge, l’hypertension artérielle, l’hyperviscosité sanguine, l’hypercoagulabilité et l’association à un glaucome chronique [3].

La littérature souligne la distinction entre les différents types d’occlusion veineuse, essentiellement celles de la veine centrale de la rétine et celles d’une de ses branches, qui relèveraient d’une physiopathogénie différente [4]. Les occlusions veineuses hémisphériques se rattacheraient aux occlusions de la veine centrale car le site du thrombus résiderait dans le nerf optique [5].

Parmi les nombreuses associations pathologiques ou biologiques décrites avec les occlusions veineuses, l’hyperhomocystéinémie est un facteur de risque thrombotique largement étudié dans la pathologie vasculaire [6], [7], [8], [9]. Si de nombreuses études récentes se sont intéressées à son rôle au niveau rétinien, peu d’auteurs ont spécifiquement étudié une sous-population plus jeune [10], [11], qui serait moins affectée par l’artériosclérose.

Cette étude rétrospective a donc pour but de rechercher des anomalies biologiques de risque cardiovasculaires et des anomalies de coagulation chez le sujet jeune atteint d’occlusion veineuse rétinienne, afin de réduire le risque de récidive par leur correction, et d’identifier les examens complémentaires les plus utiles en pratique clinique.

PATIENTS ET MÉTHODE

Nous avons mené une étude rétrospective des patients âgés de moins de 60 ans ayant eu une occlusion de la veine centrale de la rétine ou d’une de ses branches, entre le 1er septembre 2002 et le 1er septembre 2005, via la base de donnée diagnostique ImageNet® de l’angiographe numérique (Topcon SARL France®, Clichy) et des données du PMSI du service d’ophtalmologie du CHU de Bordeaux. Le diagnostic d’occlusion veineuse a été confirmé par la relecture des angiographies, permettant également d’exclure les cas de vascularite veineuse.

Quarante-trois patients ont été inclus dans cette étude, dont 30 atteints d’occlusion de la veine centrale de la rétine ou d’un hémisphère (OVCR) et 13 atteints d’occlusion de branche de la veine centrale de la rétine (OBVR). Il n’y a pas eu de groupe contrôle.

La prise en charge initiale était standardisée par protocole comprenant :

  • un interrogatoire recherchant tout antécédent général personnel et de thrombose familiale ;
  • un bilan cardio-vasculaire avec une mesure de la pression artérielle, la présence d’une hypertension artérielle traitée étant systématiquement relevée, un électrocardiogramme et un écho-Doppler des vaisseaux du cou ;
  • la recherche d’une hyperpression intra-oculaire (PIO > 21 mmHg) ou d’un glaucome connu ;
  • une numération de la formule sanguine, un ionogramme, une mesure de la glycémie à jeun, et un bilan lipidique ;
  • un bilan d’hémostase : temps de prothrombine, temps de céphaline activée, dosage de la protéine C et de la protéine S, recherche d’une résistance à la protéine C activée ;
  • une recherche d’hyperhomocystéinémie (HHc) par le dosage de l’homocystéinémie à jeun et 6 heures après test de charge à la méthionine (100 mg/kg). Les autres explorations du métabolisme de l’homocystéine comprenaient le dosage sérique des folates, des vitamines B6 et B12 et la recherche de la mutation C667T du gène codant pour la méthyltétrahydrofolate-reductase (MTHFR) après recueil du consentement du patient, conformément au décret n° 2000-570 du 23/06/2000 encadrant les analyses génétiques ;
  • une recherche des anticorps antiphospholipides : anticoagulant circulant lupique, anticorps antiphospholipide, anticardiolipine et β 2 glycoprotéine 1, avec réalisation d’un contrôle à 6 semaines en cas de positivité.

Le recueil des données a été réalisé sur Excel et le traitement statistique avec le logiciel SAS. Les comparaisons des variables qualitatives utilisaient le test du Chi2 ou le test exact de Fisher, et pour les variables quantitatives, le test de Mann-Whitney ou le test t de Student pour petits échantillons non appariés.

RÉSULTATS (tableau I)

Parmi les facteurs de risque de l’artériosclérose, une hypertension artérielle et une hypercholestérolémie étaient constatées respectivement chez 46,2 % et 38,5 % des patients atteints d’OBVR, et chez 20 % et 23 % des patients atteints d’OVCR. Les différences observées entre ces deux groupes n’étaient pas significatives, probablement en raison de la petite taille des échantillons.

Aucune sténose hémodynamiquement significative n’a été mise en évidence par l’écho-Doppler des vaisseaux et du cou.

13,3 % des patients atteints d’OVCR présentaient une hyperpression intra-oculaire ou un glaucome ; aucune anomalie pressionnelle n’a été détectée chez les patients présentant une OBVR.

Parmi les patients présentant une OVCR, une HHc à jeun a été constatée chez 3 patients, et chez 10 patients (33,3 %) après test de charge à la méthionine, une HHc à jeun étant défini comme un taux sérique au-delà du 95e percentile. Cette prévalence était de 40,9 % dans le sous-groupe des patients sans hypertension artérielle, ni insuffisance rénale. Aucune perturbation du métabolisme de la méthionine n’a en revanche été constatée chez les patients présentant une OBVR, ce qui met en évidence une différence significative entre les groupes OVCR et OBVR (p ≪ 0,01).

Une mutation C667T du gène de la MTHFR de type homozygote a été mise en évidence chez 5 patients, dont 4 étaient atteints d’OVCR, 2 d’entre eux présentant une HHc à jeun et après test de charge à la méthionine.

La moyenne des taux sériques de folates était significativement plus faible (p ≪ 0,005) chez les patients présentant une HHc (n = 10) (5,26 µg/l versus 7,08 µg/l). Il n’y avait pas de différence significative des taux de vitamine B12 (test t de Student pour petits échantillons non appariés).

Parmi les sujets âgés de moins de 40 ans (n = 6), on notait un cas d’HHc après test de charge à la méthionine, un patient hypertendu, une patiente déjà connue pour un déficit en protéine S, hypertendue et enceinte. Aucune perturbation biologique n’a été mise en évidence chez les trois autres patients.

Aucun cas de syndrome des anticorps antiphospholipides ni de résistance à la protéine C activée n’a été noté parmi les patients de cette étude.

DISCUSSION

L’hypertension artérielle est nettement associée aux occlusions veineuses quel qu’en soit le type [3], [12], [13]. Ce facteur ressort également clairement dans cette étude avec 25,6 % des patients hypertendus, et particulièrement ceux présentant une OBVR (46,2 %). Dans le cadre des autres facteurs de risque cardiovasculaire, l’hypercholestérolémie reste controversée dans son implication veineuse : le taux de cholestérol des patients atteints ne serait pas plus élevé que dans la population générale d’âge équivalent [13] ; dans cette étude, 38,5 % des patients avec OBVR présentaient une hypercholestérolémie. L’écho-Doppler des vaisseaux du cou n’aurait d’intérêt que dans le bilan de l’athéromatose des patients présentant de nombreux facteurs de risque cardio-vasculaires et souvent âgés [14], [15]. Ceci est confirmé par l’absence de sténose hémodynamiquement significative dans cette étude ayant inclus dans des patients jeunes. L’association au diabète est classiquement rapportée [12], [13], et retrouvée chez 10 % des patients de cette étude présentant une OVCR.

Il est établi que l’existence d’un glaucome ou d’une hypertonie oculaire prédispose à la survenue d’une OVCR [2], [12], [13], [16], [17], retrouvé chez 13,3 % des patients de cette série. En revanche, il n’existerait pas de tel lien pour les OBVR [13], [17], en cohérence avec les résultats de cette étude avec aucun cas relevé. La modification de la lame criblée induite par l’hypertonie pourrait être responsable de contraintes sur la veine centrale de la rétine et d’une perturbation de son flux.

L’analyse des facteurs de risque de thrombophilie lors des occlusions veineuses rétiniennes [18], [19] souligne le rôle de l’HHc (OR : 8,9 à 11) et des anticorps anti-phospholipides (OR : 3,9). L’homocystéine est un acide aminé essentiel produit par la transméthylation de la méthionine. Il peut être reméthylé par la MTHFR nécessitant de l’acide folique et de la vitamine B12 pour reformer de la méthionine, ou être catabolisé en sérine par la cystathionine bêtasynthase, dépendante de la vitamine B6 [20]. L’HHc provenant d’une défaillance d’une de ces deux voies peut engendrer un dysfonctionnement de l’endothélium vasculaire en rapport avec un stress oxydatif et une modification prothrombotique de la crase sanguine [21], [22]. L’HHc serait un facteur de risque cardio-vasculaire indépendant selon plusieurs études cas-témoins [23], [24] ; toutefois l’intérêt de la mesure de l’HHc reste controversé [25], [26]. Il semble exister une association fréquente entre HHc à jeun et occlusions veineuses rétiniennes, retrouvée chez 20,5 à 75 % des patients [27], [28], [29], [30], et davantage semble-t-il après test de charge à la méthionine. Lattanzio et al. [10] ont retrouvé chez des sujets âgés de moins de 56 ans atteints d’d’OVCR, 27 % d’HHc après test de charge à la méthionine (OR : 3,50). Ces résultats sont cohérents avec ceux de notre étude, pour une population de même type. Les auteurs ont également constaté une diminution du taux de folates et de vitamine B6. Di Crecchio et al. [11] estiment que l’HHc est secondaire à l’artériosclérose et n’est pas un facteur de risque indépendant d’occlusion veineuse rétinienne. De même Mc Gimpsey et al. [31], pour une population d’occlusions veineuses de tous âges, ne considèrent pas l’HHc comme un facteur de risque important. Le test de charge à la méthionine est une contrainte que certains auteurs [32], [33] ont voulu réduire en proposant des modèles statistiques, permettant de pratiquer ce test que dans certaines fourchettes d’homocystéinémie à jeun.

Concernant les différentes prédispositions génétiques à une thrombophilie, aucune ne semble réellement liée aux occlusions veineuses : la mutation homozygote C667T du gène codant pour la MTHFR n’est ni nécessaire ni suffisante pour présenter une HHc [30], [31], [34], [35] ; celle du gène de la prothrombine n’est pas significativement associée [35], [36]. La résistance à la protéine C est due essentiellement à la mutation du facteur V (alors dit de Leiden). Larsson et al. [37] ont rapporté une incidence quadruplée de cette anomalie lors d’une étude chez des sujets de moins de 50 ans avec OVCR, mais réalisée sans groupe contrôle. De nombreux auteurs n’ont pas trouvé ce lien [35], [38], [39], [40] et aucun cas ne figure dans notre série.

Le syndrome des anticorps anti-phospholipides est retrouvé dans les pathologies vasculaires rétiniennes et particulièrement veineuses [41]. Il concerne fréquemment des sujets jeunes, comme le précisent Bashshur et al. [42] dont tous les sujets atteints sont âgés de moins de 45 ans, soit 43 % des 24 sujets présentant une occlusion veineuse rétinienne sans facteur de risque cardio-vasculaire. Behbehani et al. [43] soulignent les critères de définition d’un syndrome des anticorps antiphospholipides, notamment leur persistance après contrôle à 6 semaines, ce qui n’est pas toujours systématiquement rapporté dans la littérature. Aucun anticorps antiphospholipide n’a été retrouvé dans notre série, à l’instar de Ilhan et al. [44]. Paccalin et al. [45] ont noté seulement un cas chez un patient âgé de moins de 50 ans sur une série de 68 patients de tous âges.

Il existe de nombreuses autres associations avec les occlusions veineuses rétiniennes le plus souvent rapportées dans des cas cliniques isolés. L’élévation du taux d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène type 1 (PAI-1) a été rapportée comme significativement associée aux occlusions veineuses sans précision de l’âge des patients [20], [46]. L’élévation du facteur VIIa est également rapportée comme étant un facteur thrombogène [47].

Les limites de cette étude tiennent d’abord à son type observationnel sans groupe témoin qui ne permet pas de dégager de conclusion statistique, ainsi qu’à son caractère rétrospectif. Notamment, il n’est pas répertorié pour chaque patient tous les éléments pouvant influencer l’homocystéinémie : la prise de médicaments tels que fibrates, carbamazepine, phenytoine, methotrexate et trimethoprime, augmente son taux. Une substitution hormonale ménopausique ou une supplémentation alimentaire en folates ou vitamines B6/B12 en réduit le taux. Une altération de la fonction rénale n’a pas été recherchée alors qu’elle peut en augmenter fortement le taux, comme c’est le cas pour un des deux insuffisants rénaux de cette série. Par ailleurs la prise de contraceptifs oraux ou la consommation de tabac n’ont pas été systématiquement notées.

CONCLUSION

La gestion du bilan étiologique d’une occlusion veineuse rétinienne chez le sujet jeune doit certainement prendre en compte la localisation de cette occlusion, et faire discuter chaque exploration complémentaire en fonction de son intérêt pronostique ou prophylactique. Un bilan exhaustif, notamment des facteurs thrombophiliques, ne devrait être réalisé que lorsque le contexte est évocateur, par exemple en cas d’antécédents personnels ou familiaux de thrombose. En revanche, la recherche d’une hyperhomocystéinémie à jeun et après test de charge à la méthionine pourrait être utile puisque fréquemment associée aux OVCR, et facile à corriger par une supplémentation vitaminique notamment en folates.

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