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Archives des maladies du coeur et des vaisseaux
Vol 100, N° 12  - décembre 2007
pp. 1013-1020
Doi : AMCV-12-2007-100-12-0003-9683-101019-200705533
Received : 02 août 2008 ;  accepted : 03 août 2008
Aspects Génétiques des Valvulopathies
 

F. Kyndt [1], S. Le Scouarnec [2], P. Jaafar [2], J.-P. Gueffet [2], A. Legendre [3], J.-N. Trochu [2], V. Jousseaume [4], A. Chaventré [5], J.-J. Schott [2], H. Le Marec [2], V Probst [2]
[1] Institut du thorax, Institut de biologie, INSERM U533, Université de Nantes et CHU Nantes.
[2] Institut du thorax, CIC de Nantes, Université de Nantes, INSERM U533 et CHU Nantes.
[3] Service de cardiologie, CHU de Tours.
[4] CNRS CESTAN, Nantes.
[5] Laboratoire d’étude de génétique des populations, Université de Bordeaux.

Présentation au XVes Journées européennes de la Société française de cardiologie, janveir 2007.


Tirés à part : Pr Vincent Probst [2]

[6] Service de cardiologie Bd Jacques Monod 44093 Nantes.

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Les dystrophies valvulaires par dégénérescence myxoïde sont des pathologies cardiaques fréquentes et potentiellement graves. Elles constituent un groupe hétérogène dont la forme la plus répandue est le prolapsus valvulaire mitral idiopathique (maladie de Barlow).

La plupart des prolapsus valvulaires mitraux sont sporadiques cependant il existe de nombreuses formes familiales. Le plus souvent la transmission est autosomique dominante avec une pénétrance incomplète et une expressivité variable. La première localisation chromosomique portait sur le chromosome 16p11-13. Depuis, deux autres locus ont été identifiés sur le chromosome 11p15.4 et 13q31-32. Notre équipe a pu récemment identifier, à partir d’une grande famille de 318 membres, le premier gène responsable de valvulopathie myxoïde lié au chromosome X. Il s’agit du gène qui code pour la filamine A qui est une protéine du cytosquelette. La fréquence des mutations dans ce gène n’est pas encore connue mais parmi les 7sept familles dans lesquelles la transmission de la maladie était compatible avec une transmission liée au chromosome X, des mutations ont été retrouvées chez quatre de ces familles.

Nous avons également démontré grâce à une approche d’épidémiologie génétique qu’il existe des formes familiales de rétrécissement aortique et que ces formes sont probablement fréquentes. L’identification des gènes impliqués dans ces formes fréquentes de pathologies valvulaires est importante car elle va permettre une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces atteintes valvulaires et peut être une meilleure prise en charge thérapeutique dans l’avenir.

Abstract
Genetic aspects of valvulopathies

Valvular dystrophies due to myxoid degeneration are common and potentially serious cardiac pathologies. They constitute a heterogeneous group of which the most usual is idiopathic mitral valvular prolapse (Barlow’s disease).

The majority of mitral valvular prolapses are sporadic, but there are several familial forms. Transmission is usually autosomal dominant with incomplete penetrance and variable expression. The first chromosomal location to be identified was on the 16p11-13 chromosome. Since then, two other loci have been identified on the 11p15.4 and 13q31-32 chromosomes. Our team has recently identified the first gene responsible for myxoid valvulopathy linked to the X chromosome, from a large family of 318 members. This is the gene that codes for filamin A, which is a cytoskeleton protein. The frequency of mutations in this gene is still unknown, but out of 7 families in which transmission was compatible with X-linked transmission, mutations were discovered in 4 of the families.

Thanks to a genetic epidemiological approach, we have also demonstrated that there are familial forms of aortic stenosis, which are probably common. Identification of the genes implicated in these common forms of valvular pathology is important, as it will allow a better understanding of the pathophysiology of these valvular disorders and could lead to better therapeutic management in the future.


Mots clés : Valvulopathies , génétique , rétrécissement aortique , prolapsus mitral , valve mitrale


INTRODUCTION

Au cours de ces dernières années, le rôle des facteurs génétiques dans la survenue de différentes cardiopathies a été mis en évidence. Ces atteintes génétiques sont maintenant bien définies et recherchées dans des cardiopathies morphologiques telles que la cardiomyopathie hypertrophique ou les troubles du rythme tels que le syndrome du QT long. Dans ces pathologies, l’analyse moléculaire fait partie de la stratégie diagnostique et peut même, dans certains cas, aider à la prise en charge thérapeutique.

Le rôle des facteurs génétiques dans la survenue de valvulopathie a été plus récemment décrit et reste actuellement moins connu. Les formes génétiques de ces valvulopathies ne sont pourtant probablement pas rares et il est important de savoir les reconnaître afin de pouvoir mettre en place un dépistage familial.

Dans cet article, nous développerons tout d’abord les connaissances actuelles sur les facteurs génétiques impliqués dans la survenue de valvulopathies myxoïdes principalement mitrales mais également parfois aortiques puis la deuxième partie de cet article sera consacrée aux données récentes sur les aspects génétiques du rétrécissement aortique.

LES VALVULOPATHIES MYXOÏDES MITRALES ET AORTIQUES

Les dystrophies valvulaires par dégénérescence myxoïde sont des pathologies cardiaques fréquentes et potentiellement graves. Elles constituent un groupe hétérogène dont la forme la plus répandue est le prolapsus valvulaire mitral idiopathique (maladie de Barlow), dont la fréquence est estimée entre 2 et 7 % de la population générale [1], [2]. Le prolapsus valvulaire existe le plus souvent de façon isolée parfois au cours d’atteintes multivalvulaires ou encore dans des désordres syndromiques, notamment des pathologies héréditaires du tissu conjonctif (syndrome d’Ehlers-Danlos, syndrome de Marfan, pseudoxanthome élastique, ostéogenèse imparfaite) [3].

Macroscopiquement, la dégénérescence myxoïde se traduit par une exubérance tissulaire diffuse ou localisée. Les feuillets de la valve mitrale sont épaissis avec un aspect distendu et s’accompagnent d’une élongation des cordages. Les sigmoïdes de la valve aortique peuvent aussi être épaissies. Deux caractéristiques principales se dégagent à l’examen anatomopathologique : l’absence de processus inflammatoire, et la dégénérescence de la valve avec des altérations non spécifiques du collagène et de l’élastine ainsi qu’une accumulation de protéoglycanes. La dégénérescence de la valve est dite myxoïde en raison de l’imbibition du tissu conjonctif valvulaire par ces protéoglycanes. C’est cet aspect de valve myxoïde qui est retrouvé dans la forme classique du prolapsus valvulaire mitral.

La plupart des cas de prolapsus valvulaire mitral sont sporadiques cependant il existe de nombreuses descriptions de formes familiales de la maladie. Le plus souvent la transmission est autosomique dominante avec une pénétrance incomplète (tous les patients porteurs de l’anomalie génétique ne sont pas atteints de la maladie) et une expressivité variable en fonction de l’âge et du sexe (certains sujets ont une forme sévère de la maladie tandis que d’autres ont une atteinte faible). La pénétrance est faible dans l’enfance (8 %), et plus faible chez les hommes (19 %) que chez les femmes (41 %).

A ce jour les connaissances des bases moléculaires à l’origine des valvulopathies myxoïdes sont encore très incomplètes. La première localisation chromosomique (locus) de prolapsus valvulaire mitral a été décrit en 1999 par l’équipe de Xavier Jeunemaitre [4]. La réalisation systématique d’une échocardiographie aux apparentés de 17 patients opérés de prolapsus valvulaire mitral, avait permis de recruter quatre familles avec une transmission autosomique dominante de la maladie. L’analyse de liaison génétique avait isolé un locus en 16p11-13 dans deux de ces familles. Deux autres locus ont été récemment identifiés sur le chromosome 11p15.4 [5] et sur le chromosome 13q31-32 [6]. Par ailleurs, des associations sont décrites entre le risque de prolapsus valvulaire mitral et des polymorphismes dans le gène de la fibrilline (gène impliqué dans le syndrome de Marfan) [7].

Une dystrophie valvulaire familiale avec une transmission liée au chromosome X, forme plus rare de cette pathologie fréquente, avait été également décrite ce qui montre que ces formes familiales de prolapsus valvulaire mitral sont génétiquement hétérogènes [8].

IDENTIFICATION DU PREMIER GÈNE DE VALVULOPATHIE MYXOÏDE

C’est à l’occasion de l’hospitalisation à quelques semaines d’intervalle de deux cousins tous deux âgés d’une vingtaine d’années, l’un opéré d’une plastie mitrale et l’autre d’un remplacement valvulaire aortique que notre équipe a pu identifier une grande famille atteinte d’une forme héréditaire de valvulopathie myxoïde (fig. 1). Une large enquête familiale, nous a permis d’identifier une grande famille de 318 membres dans laquelle l’atteinte valvulaire était associée à une hémophilie A mineure. Dans cette famille, l’atteinte valvulaire était localisée sur le chromosome X [9], [10]. Les hommes atteints avaient une dégénérescence myxoïde plurivalvulaire avec une expression constante et précoce, tandis que les femmes hétérozygotes avaient une atteinte valvulaire mineure et inconstante. La présence d’une hémophilie A mineure associée à la valvulopathie nous a permis de rapidement localiser le gène en Xq28. Afin de réduire le nombre de gènes potentiellement impliqués nous avons cherché à réduire la taille de la zone de chromosome lié à la valvulopathie. Ainsi, nous avons couplé le fichier des patients opérés au CHU de Nantes d’une dystrophie valvulaire avec le registre régional des patients hémophiles, ce qui nous a permis d’identifier plusieurs individus soient atteints de valvulopathie soient atteints d’hémophilie A mineure soient les deux et provenant de la même région de Vendée. L’enquête généalogique ascendante a montré une liaison entre ces différentes branches familiales avec un ancêtre commun né au xviii e siècle. Des recombinaisons génétiques ont été mises en évidence ce qui nous a permis de diminuer l’intervalle de liaison pour le réduire à 4 cM. Ainsi, le nombre de gènes présents dans cet intervalle de liaison devenait moins important et il devenait alors envisageable de les séquencer directement pour chercher à identifier la mutation (fig. 1).

Le gène codant pour la filamine A (FLNA) pouvait être considéré comme un bon candidat puisqu’il a été montré que des mutations dans ce gène pouvaient être responsables de maladies syndromiques associées à des prolapsus valvulaires mitraux [11]. Le séquençage de la région codante pour la filamine A a permis d’identifier une mutation faux sens C → A en position 1910 dans l’exon 13 ce qui entraîne le remplacement d’une proline par une glutamine au niveau de l’acide aminé 637 (FLNA p.Pro637Gln). Cette mutation était retrouvée chez tous les patients atteints de la famille, et absente chez les patients non atteints de la famille et chez 300 contrôles sains (fig. 2).

Nous disposions de six autres familles atteintes de valvulopathies myxoides potentiellement liées au chromosome X au total. Parmi ces six familles, trois étaient porteuses d’une mutation dans la filamine A (p.Gly 288Arg, p.Val711Asp et une délétion de 546 acides aminés) [12].

La filamine est donc le premier gène de valvulopathie non syndromique. Elle module l’organisation du cytosquelette d’actine en réseaux parallèles ou orthogonaux. Elle joue un rôle dans l’interaction entre les réseaux d’actine et les récepteurs transmembranaires, et module ainsi les signaux de transduction de cellule à cellule, entre les cellules et la matrice, mais aussi la transduction du signal intracytoplasmique. On peut donc penser que les mutations retrouvées dans ce gène pourraient être responsables d’une anomalie de transmission des forces entre le milieu extérieur le cytoplasme ce qui pourrait expliquer l’apparition progressive de l’épaississement valvulaire au cours du temps et plus particulièrement sur les valves soumises à d’importants étirements (les valves du cœur gauche).

Deux modèles de souris déficientes en filamine A ont été produits. Le premier produit par Hart est porteur d’une transition c.7164T>A dans l’exon 44 du gène FLNA qui entraîne le remplacement d’une Tyrosine en 2388 par un codon stop [13]. Cette mutation se traduit par la formation d’une protéine tronquée à partir du 22e domaine répété et dépourvue des 260 derniers acides aminés de la protéine qui comprennent le domaine de dimérisation et plusieurs domaines nécessaires aux interactions avec des partenaires protéiques.

L’étude des fibroblastes embryonnaires de ces souris montre qu’il n’y a pas de changement de distribution du réseau d’actine, ni de leur capacité à migrer et qu’il n’y a pas de différence de morphologie avec des cellules sauvages. Les embryons mâles meurent avant le stade E15.5 en présentant des œdèmes, des hémorragies, des anomalies squelettiques (déformation du sternum, palais ogival) et de nombreuses anomalies cardiaques (tronc artériel commun, communications interventriculaire et interauriculaire, dystrophie valvulaire).

Un second modèle de souris a été réalisé par KO conditionnel par la méthode Cre-loxP qui a permis de déléter les exons 3 à 7 du gène de la FLNA [14]. Cette délétion entraîne une protéine tronquée à partir de l’acide aminé 121 de la protéine. Ces souris présentent le même phénotype cardiovasculaire que le modèle précédent et confirment l’absence d’anomalies de migration et de locomotion des cellules mutantes. Ils ont également mis en évidence une désorganisation des cellules endothéliales et des anomalies des jonctions adhérentes inter-cellulaires.

Si les mutations du gène de la filamine A semblent jouer un rôle important dans la survenue de valvulopathies myxoïdes liées au chromosome X, la fréquence de ces mutations dans les formes sporadiques de la maladie n’est pas encore connue. Il est cependant probable que ces mutations ne concernent qu’une part relativement faible de l’ensemble des patients atteints de ce type de valvulopathies. L’identification de ce premier gène est cependant importante car elle peut permettre une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces atteintes valvulaires. De plus, il est probable, en recherchant la présence de mutations dans des gènes dont les fonctions sont proches de celles de la filamine ou qui interagissent avec la filamine, qu’il soit maintenant possible d’identifier les autres gènes impliqués dans la survenue de ces valvulopathies.

GENÉTIQUE DU RÉTRÉCISSEMENT AORTIQUE

Le rétrécissement encore appelé sténose aortique est une pathologie fréquente puisqu’elle touche environ 3 % des sujets âgés et sa fréquence est en constante augmentation du fait du vieillissement de la population. Elle est relativement simple à détecter.

Elle est liée à une accumulation progressive de dépôts calciques au niveau des valves aortiques qui aboutit à une diminution de l’orifice aortique. Il n’existe pas actuellement de traitement spécifique médical et la seule solution thérapeutique reste le remplacement valvulaire lorsque les symptômes apparaissent [15].

Sa physiopathologie reste mal connue. Des données cliniques et histopathologiques ont montré qu’il s’agissait d’un processus actif de remodelage tissulaire de la même façon que dans l’athérosclérose avec dépôts de lipoprotéines, inflammation et calcification des valves. Au niveau histologique dans les valves explantées ont été mises en évidence des cellules à différenciation ostéoblastique, des protéines spécifiques de la matrice extracellulaire osseuse et des facteurs d’ostéogénèse [16].

Certaines études récentes ont montré l’influence de facteurs génétiques dans le rétrécissement aortique calcifié mais les données restent encore très limitées. Dans une étude cas-contrôle, Ortlepp, et al. ont étudié la distribution d’un polymorphisme sur le gène du récepteur de la vitamine D chez cent patients atteints ou non de rétrécissement aortique et ont trouvé une prévalence élevée de l’un des allèles chez les patients atteints de rétrécissement aortique [17]. Le rôle de polymorphismes dans le gène de l’apolipoprotéine E4 comme facteur prédictif de rétrécissement aortique reste controversé [18], [19]. Des mutations dans le gène NOTCH1, un facteur de transcription, ont été retrouvées chez deux familles et plusieurs cas sporadiques atteints d’une forme particulière de rétrécissement aortique congénital associée à une bicuspidie aortique et à d’autres malformations cardiaques [20], [21]. Bien que cette forme de rétrécissement aortique soit assez éloignée de la forme communément retrouvée, l’identification de cette première mutation montre que des anomalies génétiques peuvent-être à l’origine de valvulopathie aortique [20].

Pour la première fois notre équipe a montré récemment des formes familiales de rétrécissement aortique. À la suite des différents travaux que nous avions réalisés sur la génétique de différentes pathologies dégénératives (bloc auriculo-ventriculaire ou valvulopathie myxoïde mitrale), nous nous sommes intéressés aux aspects génétiques du rétrécissement aortique [22] [23] [24].

Pour cela nous avons bénéficié de deux atouts importants. Tout d’abord, l’ensemble des patients de notre région devant être opérés de rétrécissement aortique l’étaient dans notre établissement et ensuite la mobilité géographique des habitants de notre région est faible.

Ainsi, en utilisant notre fichier hospitalier de patients opérés d’un rétrécissement aortique au cours des dix dernières années et le numéro INSEE contenu dans le numéro de sécurité sociale de ces patients, nous avons pu identifier leur commune de naissance. Nous avons rapporté le nombre de patients opérés d’un rétrécissement aortique à la population des différentes communes correspondant aux années de naissance des patients opérés.

Nous avons pu ainsi dresser la carte régionale de la prévalence du rétrécissement aortique opéré dans notre région (fig. 3). La répartition du rétrécissement aortique opéré dans notre région est très hétérogène avec des variations allant de un à cent et avec une prévalence très augmentée dans certaines communes rurales. Notre hypothèse était alors que comme la mobilité de la population est faible dans cette région, si un ancêtre était atteint d’une forme génétique du rétrécissement aortique, il avait pu la transmettre à sa descendance, ce qui en raison de la faible mobilité géographique avait concentré la maladie dans un certain nombre de communes. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons recherché la présence de forme familiale de rétrécissement aortique dans les communes où la prévalence du rétrécissement aortique était la plus élevée. Nous avons pu ainsi identifier cinq familles avec au moins trois membres de la fratrie atteints de rétrécissement aortique. Une de ces familles était particulièrement intéressante car elle provenait de la commune où le taux de rétrécissement aortique était le deuxième plus élevé de la région et parce que dans cette famille qui se compose de 235 membres, 83 étaient toujours vivants. Parmi ces individus, treize étaient atteints d’une forme typique de rétrécissement aortique dont huit avaient été opérés. L’âge moyen du remplacement valvulaire aortique était de 73 ± 8 ans.

Afin d’augmenter la taille de cette famille pour la rendre suffisamment grande pour être informative au plan génétique, nous avons réalisé un dépistage du rétrécissement aortique chez les personnes âgées de plus de soixante ans et originaires de cette commune ou des communes avoisinantes. Nous avons ainsi pu réaliser ce dépistage chez 199 individus supplémentaires qui nous a permis de mettre en évidence une auscultation anormale chez 53 individus. Une échographie cardiaque a été proposée à tous ces individus et acceptée par quarante ce qui nous a permis finalement d’identifier un rétrécissement aortique serré chez vingt individus. Une analyse généalogique réalisée à partir de l’ensemble de ces individus, nous a permis de les relier à un même ancêtre commun né en 1650, treize générations plus tôt. Sur cette grande famille, nous avons finalement pu identifier 48 individus atteints d’une forme sévère de rétrécissement aortique et tous reliés au même ancêtre commun. Des polymorphismes dans les gènes codant pour la vitamine D et le gène de l’Apo E avaient été rapportés comme pouvant favoriser la survenue de rétrécissement aortique. La recherche de ces polymorphismes dans la famille a été négative [17], [19].

La transmission de la maladie dans cette famille se fait sur le mode autosomique dominant. Nous réalisons actuellement une analyse de liaison sur l’ensemble du génome dans cette famille. L’analyse génétique de cette famille est cependant complexe car une seule génération (les patients âgés de plus de 65 ans) peut être utilisée pour l’analyse génétique car les patients plus jeunes n’ont pas encore développés la maladie. Nous avons cependant retrouvé chez les patients âgés de moins de 65 ans et descendants d’individus atteints de rétrécissement aortique, une fréquence plus élevée d’anomalies mineures de la valve aortique (sclérose aortique, insuffisance aortique) (fig. 4).

Très récemment une étude sur génome entier réalisée sur des petites familles atteintes de rétrécissement aortique issues de l’étude HyperGen a permis de mettre en évidence plusieurs locus potentiels dont un majoritaire sur le chromosome 16q22 et d’autres moins significatifs sur les chromosomes 1, 2, 13 et 19 [25].

CONCLUSION

Ces différents travaux démontrent qu’il existe des formes familiales et héréditaires de valvulopathies. La fréquence de ce type d’atteintes reste à déterminer mais dans notre expérience, les formes familiales de valvulopathie ne sont pas rares.

Il apparaît donc important, dès maintenant, d’interroger les patients atteints de valvulopathies myxoïdes (prolapsus mitral ou insuffisance aortique) ou de rétrécissement aortique sur la présence d’autres membres de leur famille atteints de cette pathologie.

La recherche systématique d’un prolapsus valvulaire mitral chez les apparentés du premier degré (parents, enfants, frères et sœurs) fait d’ailleurs partie des recommandations américaines sur la prise en charge de ces pathologies [26].

Actuellement, il est encore trop tôt pour proposer la réalisation d’analyse génétique systématique car les gènes identifiés sont encore trop peu nombreux. Il est, en revanche, dès maintenant souhaitable, lorsqu’une forme familiale claire de ces pathologies est identifiée, de proposer la réalisation d’un prélèvement génétique aux membres de la famille afin de pouvoir, dans un avenir certainement proche, lorsque les différents gènes impliqués seront authentifiés, proposer ces analyses moléculaires.

REMERCIEMENTS

Nous remercions Régine Valéro et Monique Dupas (infirmières de recherche) pour leur apport essentiel dans ce travail ainsi que les membres des différentes familles pour leur participation.

FINANCEMENTS

PHRC BRD 02/4-Q, Fondation de France, Fédération française de cardiologie et AFM (Association française contre les myopathies), GIS-Longévité.

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