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Épidermolyse bulleuse jonctionnelle - 29/04/08

Doi : AD-6-7-2005-132-6-7-0151-9638-101019-200514372 

N. Ayoub [1],

R. Tomb [1],

A. Charlesworth [2],

G. Meneguzzi [2]

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Introduction

Les épidermolyses bulleuses jonctionnelles (EBJ) représentent un groupe hétérogène de maladies bulleuses héréditaires caractérisées par un décollement dermoépidermique lié à des mutations affectant le principal ligand d'adhésion épithéliale à la membrane basale, la laminine-5, son récepteur cellulaire, l'intégrine α6β4, ou le collagène XVII. Nous rapportons une nouvelle mutation du gène LAMA3, codant pour la chaîne α3 de la laminine-5, identifiée dans deux familles libanaises non apparentées.

Malades et méthodes

Deux nouveau-nés, issus de mariages consanguins au 1er degré, avaient un tableau clinique d'EBJ létale du type Herlitz. Des biopsies cutanées pour des analyses histologiques, ultrastructurales et en immunofluorescence ont été prélevées afin de confirmer le diagnostic clinique et d'orienter les études génétiques. La recherche de mutations génétiques a été effectuée par séquençage direct de l'ADN des malades et de leurs ascendants.

Résultats

L'étude immunohistologique des biopsies de peau congelées a décelé une immunoréactivité fortement réduite de la chaîne α3 de la laminine-5. Les 2 malades étaient porteuses homozygotes (parents hétérozygotes) d'une nouvelle et même mutation faux-sens du gène LAMA3 (exon 32 : 4 300 insA) codant pour la sous-unité α3 de la laminine-5. L'ARN messager qui en résulte, rapidement dégradé, ne permet qu'une synthèse très réduite d'un polypeptide α3 tronqué dans son domaine C-terminal.

Discussion

Chez les Caucasiens 50 p. 100 des cas d'EBJ sont associés aux mutations R636X et R42X affectant le gène LAMB3, alors que la mutation Q1083X sur ce même gène est récurrente dans les populations arabes. La nouvelle mutation identifiée entraîne une réduction considérable de la synthèse du polypeptide α3 dont le domaine C-terminal, crucial pour les interactions intermoléculaires de la laminine-5, est tronqué. Nos données s'accordent avec les éléments récents de la littérature suggérant une spécificité géographique des mutations associées aux EBJ, liée à des effets fondateurs amplifiés par la fréquence de mariages consanguins dans des populations génétiquement isolées. La constatation, par ailleurs, d'autres cas non explorés de maladies bulleuses létales en bas âge dans la région d'origine des 2 familles étudiées plaide pour la mise en route d'une stratégie de diagnostic et de dépistage anténatal et postnatal de ces génodermatoses. Ces études devront être ciblées sur le gène LAMA3, mais également sur les autres gènes impliqués dans les EBJ.

Junctional epidermolysis bullosa. Identification of a new mutation in two Lebanese families

Background

Junctional epidermolysis bullosa (JEB) represents a genetically heterozygous group of bullous disorders characterized by dermo-epidermal separation resulting from mutations affecting the main dermo-epidermal adhesion factor, laminin-5, its cellular receptor, integrin α6β4, or collagen XVII. We report the identification of a new mutation of LAMA3, encoding laminin-5 α3 subunit in two unrelated Lebanese families.

Patients and methods

Two female newborn, descending from 1st degree consanguineous marriages, presented a lethal form of EBJ-Herlitz. Histologic, ultrastructural and immunofluorescence studies were performed in order to ascertain the diagnosis and to direct genetic analysis. Mutation search was conducted through direct DNA sequencing of patients and ascendants.

Results

Immunohistology of frozen skin samples revealed an extremely reduced immunoreactivity for the α3 laminin-5 subunit. The two patients were homozygous carriers (parents heterozygous) of a new missense mutation of LAMA3 gene (exon 32: 4300 insA) encoding the α3 subunit of laminin-5. Resulting messenger RNA, rapidly degraded, induced an extremely reduced synthesis of α3-polypeptide, truncated in its Cterminal domain.

Discussion

LAMB3 gene recurrent mutations R636X and R42X account for about 50p. 100 of EBJ cases affecting Caucasians while mutation Q1083X, affecting the same gene, is recurrent in Arab populations. The newly identified mutation results in extremely reduced synthesis of α3 chain and truncation of its C-terminal domain, which is crucial for the intermolecular interactions of laminin-5. Our data are in accordance with recent reports suggesting geographical specificity of EBJ mutations linked to founder effects which are amplified by consanguineous marriages in genetically isolated populations. Otherwise, the observation of other unexplored cases of bullous dermatoses with early demise originating from the same region of the two families herein reported highlights the need for the implementation of a prenatal and postnatal diagnostic strategy regarding these genodermatoses. These studies should target LAMA3 and other genes involved in JEB too.


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Vol 132 - N° 6-7

P. 550-553 - juin 2005 Retour au numéro
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