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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
pp. 769-771
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515033
Douleurs et syndrome de l'intestin irritable
Pain and irritable bowel syndrome
 

Benoit Coffin [1 et 2], Jean-Marc Sabaté [1 et 2], Didier Bouhassira [2]
[1] Service d'Hépato-Gastroentérologie, AP-HP Hôpital Louis Mourier, 178 rue des Renouillers, 92700 Colombes
[2] INSERM E 332, AP-HP Hôpital Ambroise Paré, 9 avenue Charles de Gaulle, 92104 Boulogne Billancourt Cedex.

Tirés à part : B. COFFIN [1]

[1] Service d'Hépato-Gastroentérologie, AP-HP Hôpital Louis Mourier, 178 rue des Renouillers, 92700 Colombes.

benoit.coffin@lmr.aphp.fr

La mise en évidence d'une hypersensibilité viscérale à la distension au cours de tous les troubles fonctionnels digestifs, dont le syndrome de l'intestin irritable (SII) représente la forme clinique la plus fréquente, a été une des grandes avancées physiopathologiques de la dernière décennie. En 1995, l'équipe d'Emeran Mayer à Los Angeles suggérait même que l'hypersensibilité rectale à la distension pouvait être considérée comme le marqueur biologique du SII [1]. Ces résultats enthousiasmants ont conduit certaines firmes à entreprendre des programmes de développement de nouvelles molécules visant à traiter le SII. Sur la base de nombreux travaux expérimentaux chez l'animal, et à un moindre degré chez l'homme, suggérant que la sérotonine (5-HT) était un neuromédiateur important dans la régulation de la sensibilité et de la motricité digestives [2], les premières molécules développées ont été des agonistes ou antagonistes de récepteurs à la 5-HT. L'alosétron, un antagoniste des récepteurs 5-HT3, a montré une efficacité clinique dans la forme à prédominance diarrhéique du SII [3], tandis que le tégaserod, un agoniste partiel des récepteurs 5-HT4, a montré une efficacité dans la forme à constipation prédominante [4]. D'autres molécules sont en cours de développement. Globalement, les études cliniques de phase III ont montré un taux de réponse compris entre 45 et 55 % sur le paramètre douleur abdominale, mais avec un delta d'efficacité de l'ordre de seulement 10 à 15 % par rapport au placebo.

L'une des hypothèses expliquant ces résultats mitigés serait que la douleur abdominale, symptôme clé du SII, répondrait en réalité à différents mécanismes. Un ensemble de données cliniques et expérimentales récentes qui ont largement souligné la complexité des voies sensitives afférentes et des mécanismes régulateurs de la douleur viscérale [5], suggèrent, de façon schématique, que des anomalies à l'origine de cette hypersensibilité viscérale pourraient siéger tant au niveau périphérique, dans le tube digestif lui-même, qu'au niveau du système nerveux central.

Une hypersensibilité périphérique ?

L'absence d'anomalie structurelle ou histologique au cours du SII ne plaide a priori pas en faveur d'une anomalie (sensibilisation) périphérique à l'origine de la douleur abdominale. Des études épidémiologiques récentes ont néanmoins permis d'isoler un sous-groupe de malades, identifiés sous le terme SII-post infectieux (SII-PI), dont les symptômes apparaissent au décours d'un épisode de gastro-entérite aiguë, remettant au goût du jour la « colite post-amibienne » du colonial. Entre 15 et 20 % des sujets ayant un épisode infectieux digestif aigu vont développer un SII typique dans les 6 à 12 mois qui suivent [6]. Ces malades atteints du SII-PI ont des anomalies de la motricité digestive et une hypersensibilité rectale à la distension et l'analyse fine des biopsies digestives a montré une augmentation de la densité des cellules entérochromaffines sécrétant divers neuropeptides, dont la 5-HT. Dans cette situation, la douleur chronique serait, pour l'essentiel, la conséquence de la sensibilisation des afférences sensitives primaires, dont témoignerait notamment la diminution du seuil de stimulation des mécanorécepteurs digestifs. Cette hypersensibilité périphérique, initiée lors de l'épisode aigu, serait ensuite auto-entretenue par des processus classiques d'inflammation neurogène faisant intervenir un réflexe d'axone et la libération périphérique de différents neuromédiateurs algogènes, en particulier la substance P et le Calcitonin gene related peptide (CGRP). Ce concept physiopathologique a permis de développer des modèles animaux de douleur abdominale fonctionnelle post-inflammatoire [7] qui devraient permettre de rapidement progresser. Chez l'homme outre les travaux menés chez des malades ayant un SII- PI, l'étude des mécanismes de la douleur persistante chez des malades ayant des maladies inflammatoires intestinales en rémission, éventualité fréquente [8] pouvant éventuellement déboucher sur des escalades thérapeutiques, pourrait également être un modèle clinique. Cependant, bien qu'intéressant sur le plan physiopathologique, les données épidémiologiques suggèrent que ce concept ne s'appliquerait qu'à un sous-groupe minoritaire de malades.

Une anomalie dans l'intégration corticale de la douleur ?

Longtemps méconnues, les zones cérébrales impliquées dans l'intégration corticale de la douleur digestive ont été mieux précisées depuis l'apparition des techniques d'imagerie cérébrale fonctionnelle, le PET-scan et l'IRM fonctionnelle. Au cours du SII, une distension rectale entraîne l'activation de différentes zones cérébrales dont le cortex préfrontal, le cortex orbito-frontal, le cortex cingulaire antérieur et la région insulaire [9]. Ces zones sont impliquées dans le contrôle de la douleur en général, en particulier le cortex insulaire et le cortex cingulaire, mais font également partie des structures impliquées dans le contrôle des émotions et du système nerveux autonome. Différents problèmes méthodologiques, n'ont pas permis de progresser aussi rapidement qu'espéré et de nombreuses inconnues quant à la signification des modifications enregistrées persistent encore. Sur le plan thérapeutique, Berman et al. ont montré que l'alosétron améliorait les symptômes et diminuaient les niveaux d'activation des zones cérébrales impliquées dans le contrôle émotionnel sans modifier ceux des zones corticales davantage impliquées dans le contrôle de la douleur [10]. Ainsi, l'effet bénéfique obtenu avec l'alosétron ne serait pas uniquement dû à une action antinociceptive périphérique mais pourrait également impliquer une action centrale de cette molécule.

Une hypersensibilité médullaire au cours du SII ?

De nombreux arguments suggèrent qu'il existerait des anomalies dans l'intégration spinale de la douleur ou dans les mécanismes régulateurs situés à ce niveau au cours du SII. Il est bien établi que les afférences sensitives d'origine viscérale et somatique convergent vers des neurones nociceptifs de la corne postérieure de la moelle qui véhiculent ensuite les informations vers des structures cérébrales sus-jacentes. Ce mécanisme de convergence viscéro-somatique, dont nous avons démontré l'existence chez l'homme [11], représente vraisemblablement le substrat neurophysiologique du phénomène de projection des douleurs d'origine viscérale vers un territoire cutané dont la douleur scapulaire de la colique hépatique constitue un exemple classique. Un ensemble de données récentes suggère que des modifications du territoire des douleurs projetées, observées dans diverses situations pathologiques dont le SII [12, 13 et 14], pourraient témoigner d'une hyperexcitabilité des neurones nociceptifs de la moelle. Ces phénomènes de sensibilisation centrale, similaires à ceux décrits dans les douleurs d'origine somatique, font intervenir des récepteurs N-méthyl D aspartate (NMDA), contribuent à amplifier la douleur et jouent vraisemblablement un rôle capital dans les processus de chronicisation [15]. Mais ces mécanismes physiopathologiques médullaires ne sont vraisemblablement pas seuls en cause. Chez l'animal et chez l'homme, plusieurs systèmes descendants modulant la transmission spinale de la douleur, somatique et viscérale ont été décrits [16 et 17]. Un des moyens d'analyser ces contrôles descendants repose sur le principe ancien de la contre-irritation, c'est-à-dire qu'une douleur inhibe une autre douleur. Chez l'homme, nous avons montré dans plusieurs travaux successifs [11, 18, 19 et 20] que les variations d'un réflexe nociceptif médullaire stimulé par des stimulations électriques cutanées répétées, le réflexe RIII, permettait d'explorer certain de ces mécanismes de contrôle, dont les contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs (CIDN). Schématiquement, chez le volontaire sain une distension rectale progressive entraîne une inhibition du réflexe RIII. Cette inhibition est en partie liée à une activation des CIDN qui dépendent de la mise en jeu d'une boucle anatomique spino-bulbo-spinale [21 et 22]. Au cours du SII, nous avons montré que la distension rectale, au lieu de provoquer, comme chez le volontaire sain, une inhibition du RIII, entraînait à l'inverse une augmentation de l'amplitude du réflexe (facilitation) [23]. En réalité cette facilitation du réflexe RIII, témoignant vraisemblablement d'une altération des systèmes de contrôle segmentaires et descendants, a été observée chez environ deux tiers des malades. En outre, seuls les malades ayant une réponse RIII anormale présentaient également une baisse du seuil de douleur viscérale (i.e. hypersensibilité) à la distension rectale. Ces données, ainsi que celles obtenues récemment par d'autres groupes [24], indiquent que les douleurs du SII peuvent être liées, au moins chez un sous-groupe de malades, à des anomalies centrales de la modulation de la transmission nociceptive.

Douleurs et SII

Ces données récentes suggèrent, qu'au cours du SII, il n'y pas un mais plusieurs mécanismes physiopathologiques s'exprimant par une même symptomatologie douloureuse. Il n'est donc guère surprenant que les résultats obtenus lors d'essais de phase III, recrutant les malades uniquement sur des critères cliniques, même s'ils sont encourageants, n'emportent pas l'enthousiasme des chercheurs ni celui des autorités de santé chargées de délivrer les autorisations de mise sur le marché. Dans ce contexte, il paraît important de développer et valider de nouvelles méthodes qui pourraient permettre de sélectionner des malades dont la douleur répond à un même mécanisme physiopathologique. A cet égard, la technique d'exploration de la douleur viscérale fondée sur la mesure des variations du réflexe RIII nous a récemment permis de montrer chez des femmes atteintes d'un SII à forme de constipation prédominante, que le tégaserod était capable de bloquer significativement l'augmentation du réflexe RIII induite par les stimulations viscérales, alors qu'aucune différence significative n'était observée sous placebo [25]. En outre, l'analyse des sous-groupes en fonction du type de réponse RIII enregistrée avant traitement (inhibition ou facilitation) a montré que cette action du tégaserod était obtenue uniquement chez les malades ayant une facilitation du RIII. Ainsi, un des mécanismes d'action de cette molécule pourrait être de rétablir ("normaliser") la fonction des systèmes de modulation et de contrôle de la transmission médullaire des messages nociceptifs.

Même si la relative "lourdeur" de ces techniques rend difficile leur utilisation en routine, ce type d'approche pourraient permettre de sélectionner beaucoup plus efficacement en amont des molécules susceptibles d'entrer dans des études de phase III.

Il devrait ainsi être possible de proposer un véritable démembrement progressif du SII sur la base des mécanismes de la douleur qui permettra peut-être de relever un des derniers grands défis thérapeutiques de notre spécialité, obtenir un traitement efficace de ce syndrome.

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Définitions

SII syndrome de l'intestin irritable ;
SII-PI syndrome de l'intestin irritable post-infectieux ;
CIDN contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs ;
5-HT 5-hydroxytriptamine.




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