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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
pp. 828-831
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515043
Immunité digestive et troubles fonctionnels intestinaux
The gastrointestinal immune system and functional bowel disorders
 

Lionel Bueno [1]
[1] Unité de Neurogastroentérologie et Nutrition, INRA, Chemin de Tournefeuille, 31931 Toulouse.

Tirés à part : L. Buenoà l'adresse ci-dessus.

Introduction

Les troubles fonctionnels intestinaux (TFI) et en particulier le syndrome de l'Intestin Irritable (SII) sont caractérisés par une association de symptômes avec en dénominateur commun la douleur abdominale. Si certains facteurs alimentaires sont considérés de longue date comme importants dans la genèse des TFI, l'existence d'altérations des relations neuronales au niveau de la paroi digestive chez ces malades est une hypothèse de plus en plus validée. Il reste à déterminer si ces altérations sont responsables de la symptomatologie et en particulier de l'hypersensibilité viscérale à l'origine des douleurs abdominales. Les troubles de la motricité ou des sécrétions intestinales à l'origine des altérations du rythme d'élimination fécale (constipation, diarrhée) peuvent aussi résulter de réponses immunitaires locales affectant directement le contrôle neuromusculaire mais également d'anomalies de la sensibilité fonctionnelle intrinsèque et extrinsèque.

Données épidémiologiques

L'existence d'un lien de causalité entre SII et infections intestinales était pressentie dès les années 60 sur la base d'études rétrospectives [1]. Il était également signalé une densité de mastocytes accrue sur des pièces opératoires de côlons de malades atteints de « colite spastique » [2].

Facteurs alimentaires

Plusieurs études ont mis en évidence une relation entre intolérance alimentaire et SII. Cependant la prévalence des intolérances alimentaires varie énormément (6 à 61 %) selon les séries [3 et 4]. Récemment, une étude basée sur l'exclusion alimentaire a permis d'identifier sans ambiguïté les malades SII dont les troubles étaient liés à un ou plusieurs aliments [5]. Dans cette étude, 189 malades ont été soumis à un régime d'exclusion drastique éliminant notamment les produits laitiers et les céréales avec amélioration ou disparition des symptômes chez 91 malades dont 73 récidivaient lors de la réintroduction de ces aliments. Toutefois, les facteurs psychiques sont à prendre en considération dans ces effets de la réintroduction des éléments incriminés. En effet, lorsque la réintroduction est effectuée par tubage gastrique, le pourcentage de malades retrouvant leurs symptômes n'excède pas 15 % [5]. En outre certains xénobiotiques contenus dans l'alimentation voire dans l'environnement sont susceptibles de déclencher des réactions allergiques digestives. Ainsi, la prévalence des allergies alimentaires cliniquement démontrées et celle du SII sont bien supérieures chez les sujets cacosmiques [6].

Facteurs infectieux

En 1994, McKendrick et al. [7] ont montré que dans une population sans antécédent symptomatique de SII mais ayant subi une infection alimentaire par salmonelles, 32 % des malades présentaient des symptômes de SII un an après la salmonellose. De même, l'étude de Neal et al. [8] portant sur 544 malades ayant eu une infection digestive dans les 6 mois précédant l'enquête a démontré que 25 % se plaignaient de symptômes digestifs correspondant au SII selon les critères de ROME II. Des chiffres comparables ont été publiés par Gwee et al. en 1996 [9] mais l'analyse au cas par cas a révélé que l'état psychologique pendant ou après la gastro-entérite influençait l'apparition du SII. Ainsi, un score d'anxiété élevé était observé chez 50 % des sujets développant un SII contre seulement 7 % des sujets qui n'en développaient pas. Les entérites à Campylobacter sont également associées à une prévalence post-infectieuse accrue de SII avec une augmentation du nombre de mastocytes et de cellules T dans la muqueuse [10 et 11]. Ces formes de SII liées directement à une inflammation intestinale identifiée sont appelées SII-PI et représenteraient 25 à 30 % de la population totale des malades souffrant de SII. Enfin, il est connu que la majorité des malades en rémission de maladies inflammatoires chroniques intestinales présente des symptômes de SII [12 et 13].

Données physiopathologiques

L'hypothèse d'une activation de l'état immunitaire de la muqueuse iléale et/ou colique au cours du SII a fait récemment l'objet de travaux approfondis, le plus souvent à partir de biopsies.

Population mastocytaire

En 1993, Weston et al. [14] ont détecté la présence d'une hypermastocytose iléale chez des sujets porteurs d'un SII. Cette augmentation du nombre des mastocytes dans la muqueuse intestinale et colique a été largement confirmée par plusieurs études et est comparable pour les différents sous-types de SII [15, 16, 17 et 18]. Toutefois, cette hypermastocytose n'est pas toujours détectée, en particulier à partir de biopsies rectales [19]. Des biopsies profondes révèlent en outre que cette augmentation de densité et surtout le degré de dégranulation sont beaucoup plus élevés dans la région des plexus et au niveau des terminaisons nerveuses [16]. Barbara et al. [18] ont rapporté une étroite corrélation entre le nombre de mastocytes ou leur degré de dégranulation, mesuré par la libération de tryptase, et la sévérité des symptômes. Tryptase, histamine et nerve growth factor (NGF) contenus dans les mastocytes et libérés lors de la dégranulation, sont par ailleurs des médiateurs reconnus de l'hypersensibilité viscérale [20].

Cellules entéro-endocrines

Les données concernant la présence des cellules entérochromaffines sont moins abondantes et le lien avec la symptomatologie n'est pas clairement établi. Toutefois, la sérotonine (5-HT) est reconnue comme un médiateur de la motricité et de la sensibilité viscérale. Dès 2000, Spiller et al. [21] ont décrit la persistance pendant plus d'un an d'une forte densité de cellules entérochromaffines dans la muqueuse colique à la suite d'une gastro-entérite à campylobacter, en particulier chez des sujets développant un SII-PI. La comparaison de densité des cellules à sérotonine à partir de biopsies coliques souligne des différences importantes avec une densité particulièrement élevée chez les SII-PI  par rapport aux SII non PI [22], cette densité plus élevée étant associée à un profil de malades psychologiquement plus affectés ou déprimés [23].

Cellules immuno-compétentes

L'existence d'altérations de distribution des cellules immunitaires au niveau de la paroi colique n'est pas limitée au SII-PI. Ces altérations sont observées également dans des formes sans antécédent d'infection chez des malades constipés (SII-C) et diarrhéiques (SII-D) [16]. En 1999, Collins et al. [24] ont fait l'hypothèse qu'une inflammation résiduelle avec présence de lymphocytes dans la paroi du côlon était responsable des anomalies de sensibilité retrouvées chez les sujets présentant un SII. Dans un groupe de sujets SII après infection par Campylobacter, une forte densité de lymphocytes CD3, CD4 et CD8 a été décrite au niveau de la lamina propria ainsi qu'une forte infiltration lymphocytaire dans toute la paroi du côlon [10]. De fait, dans un travail plus récent, Chadwick et al. [25] ont montré que cette infiltration qui peut atteindre les plexus myentériques, dépendait de forme de SII. Environ 40 % des malades n'avaient pas d'infiltration notoire alors que 60 % avaient une augmentation de plus de 100 % du nombre de lymphocytes CD3+ et 6,5 fois plus de lymphocytes CD25+ avec une faible homogénéité de distribution selon la partie de côlon considérée [25]. Cet auteur a montré que certains sujets diagnostiqués comme SII présentent un côlon micro-inflammatoire et qu'il existe des différences avec les sujets pour lesquels il n'est pas observé de lésions inflammatoires microscopiques. L'augmentation du nombre de neutrophiles et de lymphocytes CD3 était plus importante chez les SII-D que pour les autres formes (mixte et constipés), mais le nombre de mastocytes était plus élevé chez les constipés. En revanche, la même augmentation de lymphocytes CD25+ et de cellules NK CD3 était retrouvée dans tous les groupes. Sur des biopsies profondes effectuées au niveau jéjunal, les lymphocytes infiltrés sont essentiellement localisés à proximité ou dans les ganglions constituant les plexus myentériques, cette localisation pouvant être selon Törnblom et al. [16] à l'origine des troubles moteurs liés au SII.

Autres immunomarqueurs

Parmi les cytokines, l'interleukine-1β (IL-1β) joue un rôle majeur dans la réponse inflammatoire intestinale. Récemment, il a été montré que, chez les sujets porteur d'un SII-PI, l'expression de l'ARNm de l'IL-1β était fortement augmentée après infection intestinale et que cette augmentation perdurait en relation avec les symptômes sans changement d'expression de son antagoniste endogène, l'IL-1-ra (receptor antagonist) [26]. A ce titre, des altérations d'ordre génomique peuvent favoriser le développement d'un SII ou d'une maladie inflammatoire chronique intestinale. En effet, certains malades SII sécrètent peu d'IL-10 et de TGFβ, deux cytokines anti-inflammatoires en liaison avec des altérations génomiques [27]. Enfin, la calprotectine, une protéine secrétée par les neutrophiles et retrouvée intacte dans les selles pourrait servir de marqueurs de certaines formes de SII [28], mais cette donnée mérite d'être confirmée [29].

Lien inflammation-hypersensibilité-symptômes

La simple exclusion des aliments incriminés chez des malades SII suffit parfois à améliorer les symptômes et la réintroduction de ces aliments de façon aveugle ou non fait réapparaître les symptômes [30 et 31]. Chez des sujets porteurs d'un SII répondant aux critères de ROME II et par ailleurs présentant une sérologie cœliaque négative, les symptômes de SII disparaissent avec un régime sans gluten [32].

Chez les sujets avec SII-PI, il existe une corrélation entre le maintien de la réaction inflammatoire et les symptômes. Il existerait même une étroite corrélation entre l'hyperplasie des cellules entérochromaffines du colon et le degré d'anxiété-dépression ou la détérioration de la qualité de vie chez ces malades atteints de SII-PI [23]. Enfin, le résultat le plus important a été publié récemment : dans une étude portant sur 44 sujets avec SII, hommes et femmes, constipés et diarrhéiques, les auteurs ont établi l'existence d'une relation étroite entre le nombre de mastocytes situés à moins de 5 microns d'une terminaison nerveuse et la fréquence ou l'intensité des épisodes douloureux [18](tableau I).

Hypothèses physiopathologiques

L'augmentation de la perméabilité paracellulaire colique est un facteur favorisant la pénétration de toxines, d'antigènes et la translocation bactérienne pouvant être à l'origine des réponses inflammatoires locales associées à une présence accrue d'immunocytes et surtout de médiateurs de l'inflammation. Ceux-ci sont capables à leur tour de sensibiliser les terminaisons des neurones afférents primaires et en particulier les mécanorécepteurs pariétaux aux stimuli mécaniques et être à l'origine de l'hypersensibilité à la distension identifiée chez les sujets souffrant d'un SII.

Outre les maladies inflammatoires chroniques intestinales, l'allergie et l'intolérance alimentaires ou la malabsorption de sels biliaires sont autant de situations associées à une augmentation de la perméabilité paracellulaire colique [33 et 34]. De même, chez les sujets SII diarrhéiques post-infectieux ou non, des modifications de la perméabilité paracellulaire grêlique et colique ont été observées. L'augmentation de la perméabilité est essentiellement d'origine grêlique pour les SII-PI et colique pour les SII-D. [10].

L'hypothèse selon laquelle cette augmentation de perméabilité paracellulaire colique est à l'origine des symptômes et en particulier de la douleur viscérale, n'a pas reçu confirmation chez l'homme. Toutefois certains travaux vont dans ce sens. Ainsi, chez le volontaire sain, la perfusion intracolique de sels biliaires, abaisse le seuil de sensibilité à la distension colique [35]. De même chez des sujets présentant une malabsorption modérée des sels biliaires avec symptômes de SII, le traitement par la colestyramine supprime les symptômes de SII [36]. Chez l'animal, les données sont plus éloquentes : tout facteur augmentant la perméabilité paracellulaire colique entraîne un abaissement du seuil de sensibilité à la distension rectale. Ainsi, un stress aigu (contention partielle) de 2 heures chez le rat, s'accompagne d'une augmentation de la perméabilité colique dépendante des mastocytes [37], de l'activité des lymphocytes T et de la libération locale d'interféron γ [38, 39 et 40]. La suppression de l'augmentation de perméabilité colique prévient l'état d'hypersensibilité (Afifa et al. 2004 soumis). De la même façon, le blocage de l'augmentation de perméabilité liée au choc septique expérimental (LPS E. coli), supprime l'hypersensibilité à la distension (Moriez et al. Résultats non publiés). Enfin, les protéases bactériennes activent certains récepteurs aux protéases (PAR-2) situés sur le pôle apical des colonocytes pour augmenter la perméabilité des jonctions serrées épithéliales : leur action sur la sensibilité est supprimée en prévenant cette augmentation par des inhibiteurs de protéases en particulier de sérine-protéases (résultats non publiés).

Conclusion

Pour toutes les formes de SII répondant aux critères de ROME II, l'existence d'altérations d'ordre immunitaire de la muqueuse colique est confirmée par de nombreuses études. Ces altérations portent sur une présence anormale de mastocytes, de lymphocytes, de neutrophiles et dans certaines cas (SII-PI) de cellules entérochromaffines et de médiateurs de l'inflammation (cytokines, sérotonine). Il reste à déterminer la part de cette réponse immunitaire de la muqueuse dans l'augmentation de la sensibilité mécanique à l'origine des douleurs abdominales caractéristiques du SII. Toutefois, une hypothèse séduisante devant être confirmée chez l'homme, est que des altérations de la perméabilité paracellulaire colique soient responsables de cette réponse immunitaire de la muqueuse. Il s'agit là d'un lien physiopathologique possible entre des facteurs aussi éloignés que le stress, la malabsorption, l'intolérance ou l'allergie alimentaire et finalement la flore colique.

Références

[1]
Chaudhary NA, Truelove SC. The irritable bowel syndrome. Quart J Med 1962 ; 31 : 307-22.
[2]
Hiatt RB, Katz L. Mast cells in inflammatory conditions of the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol 1962 ; 37 : 541-5.
[3]
Farah DA, Calder I, Benson L, MacKenzie JF. Specific food intolerance : its place as a cause of gastrointestinal symptoms. Gut 1985 ; 26 : 164-8.
[4]
Jones VA, McLaughlan P, Shorthouse M, Workman E, Hunter JO. Food intolerance : a major factor in the pathogenesis of irritable bowel syndrome. Lancet 1982 ; 2 : 1115-7.
[5]
Zwetchkenbaum JF, Burakoff R. Allergy and the irritable bowel syndrome. J Gastroenterol 1988 ; 83 : 901-4.
[6]
Bell IR, Schwartz GE, Peterson JM, Amend D, Stini WA. Possible time-dependent sensitization to xenobiotics : self-reported illness from chemical odors, foods, and opiate drugs in an older adult population. Arch Environ Health 1993 ; 48 : 315-27.
[7]
McKendrick MW, Read NW. Irritable bowel syndrome-post salmonella infection. J Infect 1994 ; 29 : 1-3.
[8]
Neal KR, Hebden JM, Spiller R. Prevalence of gastrointestinal symptoms six months after bacterial gastroenteritis and risk factors for development of the irritable bowel syndrome : postal survey of patients. Br Med J 1997 ; 314 : 779-82.
[9]
Gwee KA, Graham JC, McKendrick MW, Collins SM, Marshall JS, Walters SJ, et al. Psychometric scores and persistence of irritable bowel after infectious diarrhoea. Lancet 1996 ; 347 : 150-3.
Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, Hebden JM, Wright T, Skinner M, et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut 2000 ; 47 : 804-11.
Thornley JP, Jenkins D, Neal K, Wright T, Brough J, Spiller RC. Relationship of Campylobacter toxigenicity in vitro to the development of postinfectious irritable bowel syndrome. J Infect Dis 2001 ; 184 : 606-9.
Isgar B, Harman M, Kaye MD, Whorwell PJ. Symptoms of irritable bowel syndrome in ulcerative colitis in remission. Gut 1983 ; 24 : 190-2.
Minderhoud IM, Oldenburg B, Wismeijer JA, Hanegouwen GP, Smout AJP. IBS-like symptoms in patients with inflammatory bowel disease : Relationships with quality of life and coping behavior. Dig Dis Sci 2004 ; 49 : 469-74.
Weston AP, Biddle WL, Bhatia PS, Miner PB Jr. Terminal ileal mucosal mast cells in irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci 1993 ; 38 : 1590-5.
O'Sullivan M, Clayton N, Breslin NP, Harman I, Bountra C, McLaren A, et al. Increased mast cells in the irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Mot 2000 ; 12 : 449-57.
Tornblom H, Lindberg G, Nyberg B, Veress B. Full-thickness biopsy of the jejunum reveals inflammation and enteric neuropathy in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002 ; 123 : 1972-9.
Park CH, Joo YE, Choi SK, Rew JS, Kim SJ, Lee MC. Activated mast cells infiltrate in close proximity to enteric nerves in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. J Korean Med Sci 2003 ; 18 : 204-10.
Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, Cremon C, Cottrell GS, Santini D, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2004 ; 126 : 693-702.
Celik AF, Demirkesen C, Pamuk ON, Pamuk GE, Uzunismail H. Mast cells : do they really have a role in disturbed bowel habits of IBS patients ? Am J Gastroenterol 2001 ; 96 : 927-9.
Bueno L, Fioramonti J, Garcia-Villar R. Pathobiology of visceral pain : molecular mechanisms and therapeutic implications. III. Visceral afferent pathways : a source of new therapeutic targets for abdominal pain. Am J Physiol 2000 ; 278 : G670-6.
Spiller RC. Cuisine and the colon. Gut 2000 ; 46 : 150-1.
Dunlop SP, Jenkins D, Spiller RC. Distinctive clinical, psychological, and histological features of postinfective irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2003 ; 98 : 1578-83.
Dunlop SP, Jenkins D, Neal KR, Spiller RC. Relative importance of enterochromaffin cell hyperplasia, anxiety, and depression in postinfectious IBS. Gastroenterology 2003 ; 125 : 1651-9.
Collins SM, Vallance B, Barbara G, Borgaonkar M. Putative inflammatory and immunological mechanisms in functional bowel disorders. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 1999 ; 13 : 429-36.
Chadwick VS, Chen W, Shu D, Paulus B, Bethwaite P, Tie A, Wilson I. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002 ; 122 : 1778-83.
Gwee KA, Collins SM, Read NW, Rajnakova A, Deng Y, Graham JC, et al. Increased rectal mucosal expression of interleukin 1β in recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome. Gut 2003 ; 52 : 523-6.
Melgar S, Yeung MM, Bas A, Forsberg G, Suhr O, Oberg A, et al. Over-expression of interleukin 10 in mucosal T cells of patients with active ulcerative colitis. Clin Exp Immunol 2003 ; 134 : 127-37.
Tibble JA, Sigthorsson G, Foster R, Forgacs I, Bjarnason I. Use of surrogate markers of inflammation and Rome criteria to distinguish organic from non organic intestinal disease. Gastroenterology 2002 ; 123 : 450-60.
Delgado-Aros S, Cremonini F. Role of fecal calprotectin test in the work-up of IBS patients. Gastroenterology 2003 ; 124 : 1164-5.
Nanda R, James R, Smith H, Dudley CR, Jewell DP. Food intolerance and the irritable bowel syndrome. Gut 1989 ; 30 : 1099-104.
Bischoff SC, Mayer J, Wedemeyer J, Meier PN, Zeck-Kapp G, Wedi B, et al. Allergen provocation (COLAP test) : a new diagnostic approach for gastrointestinal food allergy. Gut 1997 ; 40 : 745-53.
Sanders DS. Celiac disease and IBS-type symptoms : the relationship exists in both directions. Am J Gastroenterol 2002 ; 97 : 1463-7.
Wyatt J, Vogelsang H, Hubl W, Waldhoer T, Lochs H. Permeability and the prediction of relapse in Crohn's disease. Lancet 1993 ; 341 : 1437-9.
Bjarnason I, Maxton D, Reynolds AP, Catt S, Peters TJ, Menzies IS. Comparison of four markers of intestinal permeability in control subjects and patients with coeliac disease. Scand J Gastroenterol 1994 ; 29 : 630-9.
Coremans G, Tack J, Vantrappen G, Janssens J, Annese V. Is the irritable bowel really irritable ? Ital J Gastroenterol 1991 ; 8 : 39-40.
Williams AJ, Merrick MV, Eastwood MA. Idiopathic bile acid malabsorption-a review of clinical presentation, diagnosis, and response to treatment. Gut 1991 ; 32 : 1004-6.
Santos J, Benjamin M, Yang PC, Prior T, Perdue MH. Chronic stress impairs rat growth and jejunal epithelial barrier function : role of mast cells. Am J Physiol 2000 ; 278 : G847-54.
Ferrier L, Mazelin L, Cenac N, Desreumaux P, Janin A, Emilie D, et al. Stress-induced disruption of colonic epithelial barrier : role of interferon-gamma and myosin light chain kinase in mice. Gastroenterology 2003 ; 125 : 795-804.
Gue M, Del Rio-Lacheze C, Eutamene H, Theodorou V, Fioramonti J, Bueno L. Related Stress-induced visceral hypersensitivity to rectal distension in rats : role of CRF and mast cells. Neurogastroenterol Mot 1997 ; 9 : 271-9.
Spiller RC. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2003 ; 124 : 1662-71.

Ce texte est issu du 14e Séminaire de Formation en Hépato-Gastroentérologie de la SNFGE qui s'est tenu du 22 au 23 octobre 2004.





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