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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
pp. 858-860
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515049
Maladies kystiques du foie
De l'embryologie aux malformations
 

Valeer Julien Desmet [1]
[1] Université Catholique de Louvain (K.U.Leuven), Morphologie et Pathologie Moléculaire, Louvain, Belgique.

Tirés à part : V.J. DESMET [1]

[1] K.U.Leuven, Morphologie et Pathologie Moléculaire, Minderbroedersstraat 12, B-3000 Leuven, België.

marjan.weckx@uz.kuleuven.ac.be

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Les maladies kystiques du foie, dont la plupart sont héréditaires, sont liées à une anomalie embryologique connue sous le nom de malformation de la plaque ductale. Cette anomalie correspond à un arrêt total ou partiel du remodelage de la plaque ductale, occasionnant la persistance plus ou moins complète de l'excès des structures biliaires embryologiques. La malformation peut toucher tous les étages de l'arbre biliaire intra-hépatique (canaux segmentaires, canaux interlobulaires des espaces portes proximaux et des espaces portes terminaux), déterminant des entités anatomocliniques distinctes.

La maladie de Caroli est caractérisée par des vestiges plus ou moins dilatés des gros canaux biliaires et semble le résultat d'un facteur ayant exercé son influence durant la période précoce de l'embryogenèse. La fibrose hépatique congénitale est caractérisée par une malformation de la plaque ductale intéressant des canaux plus distaux, interlobulaires, et donc le résultat d'un facteur ayant agi plus tard dans le développement embryologique. Elle peut être isolée ou associée à une malformation des gros canaux biliaires. Les complexes de von Meyenburg et la maladie polykystique du foie autosomique dominante relèvent d'une malformation des canaux les plus périphériques et donc plus tardive dans l'embryogenèse biliaire. Les facteurs, génétiques ou non, à l'origine de ces malformations de la plaque ductale restent pour l'instant inconnus.

Abstract
Cystic diseases of the liver. From embryology to malformations

Cystic diseases of the liver which are in most cases hereditary, are related to an embryonic disorder know as ductal plate malformation. These diseases correspond to partial or total arrest of remodeling of the ductal plate, leading to more or less complete persistence of the excess of embryonic biliary structures. The ductal plate malformation may concern different segments of the intrahepatic biliary tree (segmental bile ducts, interlobular bile ducts and the smallest bile duct ramifications) leading to various pathoclinical entities.

Caroli's disease is characterized by persistent dilated large intrahepatic bile ducts and appears to be the result of a factor acting during the early period of bile duct embryogenesis. Congenital hepatic fibrosis is characterized by ductal plate malformations of more distal, interlobular, bile ducts, and could be due to a factor that acts later on during bile duct development. This disorder may be isolated or associated with malformations of large, segmental, intrahepatic bile ducts. Von Meyenburg complexes and autosomal dominant polycystic liver disease are related to ductal plate malformation of more peripheral interlobular bile ducts and caused by a factor intervening in the later phase of bile duct embryogenesis. The genetic or non genetic factors leading to these ductal plate malformations are unknown.


La malformation trouvée comme anomalie morphologique commune à toutes les maladies fibrokystiques, dont la plupart sont d'origine héréditaire, correspond à ce qu'il est convenu d'appeler « malformation de la plaque ductale ». Cette notion requiert un court rappel du développement embryologique des voies biliaires intrahépatiques.

Embryologie des voies biliaires intrahépatiques

Le foie et les voies biliaires extrahépatiques se développent à partir du bourgeon hépatique qui apparaît, au 18e jour post-fertilisation, comme un épaississement de l'épithélium endoblastique de la face ventrale de l'intestin primitif antérieur (le futur duodénum) [1].

Vers la sixième semaine, ce bourgeon hépatique s'est déjà développé en donnant des ébauches à la fois hépatique et pancréatique. L'ébauche hépatique correspond à une masse proliférant dans le septum transversum et reliée à l'intestin primitif par les ébauches des voies biliaires extrahépatiques, qui comprennent le canal hépatique, la vésicule biliaire et le cholédoque [2]. Ces voies biliaires extrahépatiques sont pourvues d'une lumière et donc perméables dès le début, à l'opposé des théories anciennes [3]. Durant les six (à huit selon d'autres) premières semaines post-fertilisation, il n'y a pas de canaux biliaires intrahépatiques dans l'ébauche hépatique qui est composée de cellules provenant de la prolifération du bourgeon hépatique primitif, appelées hépatoblastes. Ces hépatoblastes prolifèrent parmi un réseau de capillaires (les futurs sinusoïdes) dérivés des veines vitellines (ou omphalomésentériques). Les hépatoblastes sont des cellules bipotentielles de type épithélial (exprimant les cytokératines 8 et 18), capables de se différencier soit en hépatocytes, soit en cholangiocytes ou cellules biliaires. Les canalicules biliaires intercellulaires se développent entre les hépatoblastes vers la fin du deuxième mois, d'abord dans le voisinage du hile pour s'étendre peu après dans les régions périphériques du foie [4].

Les canaux biliaires intrahépatiques commencent à se développer à ce moment, en continuité avec les voies biliaires extrahépatiques. Le développement débute dans la région hilaire du foie, à partir des hépatoblastes en contact avec le mésenchyme qui entoure les branches de la veine porte elle-même en développement. Les hépatoblastes de cette couche deviennent plus petits et foncés ; leur noyau est ovalaire. Cette couche qui entoure de façon cylindrique le futur espace porte a été désignée sous le nom de « plaque ductale » [5]. Une seconde couche cellulaire prend le même aspect, créant ainsi un double cylindre épithélial biliaire à paroi perforée [6 et 7]. On distingue dans ce cylindre : (a) une couche portale de la plaque ductale, longeant le mésenchyme du côté portal ; (b) une couche lobulaire de la plaque ductale, en continuité avec le parenchyme primitif ; et (c) une lumière étroite entre ces deux couches cellulaires (figure 1) [2]. La plaque ductale peut être conçue comme un échafaudage temporaire dressé par le foie embryologique en vue de la construction des voies biliaires intrahépatiques définitives. Cette structure temporaire subit normalement un remodelage qu'on peut schématiquement diviser en trois phases. La première phase consiste en le développement de tubules périphériques (figure 1). À plusieurs endroits du périmètre portal, des dilatations focales se forment entre les deux couches de la plaque ductale, correspondant, dans un espace tridimensionnel, à des « dilatations tubulaires » de la lumière virtuelle de la plaque ductale à deux couches. Ces tubules périphériques deviendront les canaux biliaires définitifs. Les cellules bordant les lumières tubulaires prennent un aspect plus cuboïde ou cylindrique. La seconde phase du remodelage consiste en le développement de branches de l'artère hépatique dans le mésenchyme périportal. Apparemment, les structures épithéliales de la plaque ductale induisent dans le mésenchyme périportal la formation d'une branche artérielle [8]. Celle-ci est en continuité avec l'artère hépatique dont on a identifié le trajet jusqu'au hile du foie dans l'embryon humain de 10 mm [7]. La vascularisation progressive du futur espace porte par des rameaux artériels se fait par un processus d'angiogenèse [9], tandis que la couche musculaire de la média artérielle semble être dérivée de myofibroblastes locaux [8]. Le développement de la branche artérielle précède la troisième phase du remodelage de la plaque ductale, suggérant une influence vasculaire dans l'induction du remodelage des structures épithéliales. Cette troisième phase consiste en l'incorporation des tubules périphériques à l'intérieur du mésenchyme périportal au voisinage des branches artérielles (figure 1). Elle s'accompagne d'une disparition par apoptose de la plupart des structures restantes de la plaque ductale. L'incorporation est due à une prolifération mésenchymateuse proche des tubules périphériques qui se fait entre la couche lobulaire de la plaque ductale et le parenchyme primitif. Durant sa migration vers le centre du futur espace porte, le tubule garde sa continuité avec le parenchyme à travers un tuyau de tout petit calibre, le futur « ductule » et le soi-disant canal de Hering. Le tubule en voie d'incorporation est entouré d'une population plus dense de myofibroblastes [8 et 10], qui sont à l'origine du développement du plexus vasculaire périductal qui se forme par vasculogenèse [11].

Les premières plaques ductales apparaissent dans la région hilaire autour des premières branches de la veine porte. Tandis qu'elles subissent leur remodelage, de nouvelles plaques ductales se forment autour des nouvelles branches plus périphériques de la veine porte. De cette façon, le développement des voies biliaires intrahépatiques et leur remodelage se produit de façon progressive et continue du hile vers la périphérie. Il en résulte qu'une coupe histologique d'un foie fœtal à un stade avancé montre des voies biliaires intrahépatiques à toutes les étapes de leur formation plus matures dans la région hilaire, plus immatures à la périphérie de l'organe.

Il existe une relation étroite entre les vaisseaux et les canaux biliaires. La veine porte détermine le développement des plaques ductales, qui elles-mêmes semblent déterminer l'apparition des branches intrahépatiques de l'artère hépatique. Celles-ci, à leur tour, induisent (en tout cas elles la précèdent toujours) l'incorporation du canal à forme tubulaire, accompagnée de la vasculogénèse de son propre plexus vasculaire périductal. Cette interaction vasculo-ductale se manifeste également au niveau de l'action des facteurs de transcription HNF6 et HNF1β [12 et 13], et dans l'implication des mêmes voies de signalisation (p.e. Jagged 1/Notch) dans le développement et le maintien du système vasculaire [14 et 15] et biliaire intrahépatique [16].

En conclusion, c'est la veine porte qui détermine la structure tridimensionelle des espaces portes et de leurs composantes tubulaires essentielles (veine porte, artère hépatique, canaux biliaires), qui constituent la base de l'angio-architecture et de l'organisation lobulaire du foie [17].

Malformation de la plaque ductale

Ce qu'on appelle la « malformation de la plaque ductale » [18] correspond à un arrêt complet ou partiel du remodelage de la plaque ductale, c'est-à-dire la persistance plus ou moins complète de l'excès des structures biliaires embryologiques qui constituent l'échafaudage temporaire de la plaque ductale (figure 2) [19].

La malformation de la plaque ductale est fréquemment associée à une perturbation du processus de ramification de la veine porte. Au cours du développement normal, une segmentation est à l'origine de branches portales qui se séparent dans l'espace, de sorte que les espaces portes qui en résultent sont séparés les uns des autres par les masses parenchymateuses des lobules hépatiques. En cas de dysembryogenèse, la segmentation porte donne naissance à un chevelu de veines trop nombreuses, trop fines, séparées les unes des autres mais trop proches. Il en résulte une seule masse fibreuse, correspondant à l'équivalent d'un conglomérat d'espaces portes fusionnés, contenant de nombreuses structures veineuses minuscules entourées de vestiges de plaques ductales. Cette ramification de la veine porte est comparable au « saule étêté » [20 et 21].

La malformation de la plaque ductale est trouvée dans un grand nombre de syndromes malformatifs, comprenant souvent des anomalies rénales, comme les syndromes de Meckel, d'Ivemark, de Zellweger, de Jeune, d'Elejalde, de Majewski, de Smith-Lemli-Opitz et d'autres [6, 22 et 23].

La malformation de la plaque ductale représente également le substrat morphologique commun à toutes les maladies fibrokystiques du foie. Elle peut toucher tous les étages de l'arbre biliaire intrahépatique (canaux segmentaires, canaux septaux et interlobulaires, canaux interlobulaires des espaces portes terminaux), déterminant ainsi des entités anatomo-cliniques différentes [19, 20 et 21]. La maladie de Caroli est caractérisée par des vestiges plus ou moins dilatés de la plaque ductale des gros canaux qui est insuffisamment remodelée. Elle est apparemment le résultat d'un facteur exerçant son influence pendant la période précoce de l'embryogenèse. Le syndrome de Caroli est caractérisé par l'association des lésions de la maladie de Caroli à une fibrose hépatique congénitale (voir plus loin). La maladie polykystique rénale récessive est associée à une malformation de la plaque ductale des canaux biliaires interlobulaires, plus périphériques que les gros canaux impliqués dans la maladie de Caroli et donc apparemment le résultat d'un facteur agissant plus tard dans le développement embryologique. La fibrose hépatique congénitale peut être interprétée, du point de vue morphologique, comme la même lésion de base que celle observée dans la maladie polykystique rénale récessive, mais associée à une cholangiopathie destructive et sclérosante d'intensité et de durée variées [24 et 25]. Le complexe de von Meyenburg représente une séquelle partiellement fibrosée d'une malformation de la plaque ductale de canaux interlobulaires plus périphériques, associée à l'anomalie de segmentation porte du type « saule étêté » [19, 20 et 21]. La maladie polykystique rénale dominante est associée à la présence d'un grand nombre de complexes de von Meyenburg. Ceux-ci sont à l'origine des kystes hépatiques par une dilatation progressive des structures biliaires anormales, causée par des mutations génétiques (PKD1, PKD2).

La maladie polykystique hépatique dominante sans polykystose rénale associée représente le même phénotype d'anomalie hépatique que la maladie polykystique rénale dominante. Elle résulte d'un autre type de mutation (gène PRKCSH sur le chromosome 19) [26 et 27].

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