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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
pp. 861-869
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515050
Maladies kystiques du foie
Génétique et biologie cellulaire
 

Chantal Housset [1]
[1] INSERM U 680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, Université Pierre et Marie Curie et Service de Biochimie Hormonologie, Hôpital Tenon, AP-HP, Paris.

Tirés à part : C. HOUSSET [1]

[1] INSERM U 680, Faculté de Médecine Saint-Antoine, 27 rue Chaligny, 75571 Paris Cedex 12.

chantal.housset@st-antoine.inserm.fr

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La polykystose hépatique est associée dans 50 % des cas à la maladie polykystique rénale autosomique dominante, dont les gènes responsables, PKD1 et PKD2, codent respectivement pour les polycystines-1 et -2. Un complexe de surface polycystine-1/2 permet à la cellule de capter les signaux de son environnement, notamment les signaux mécaniques par l'intermédiaire des cils primaires. La polycystine-1 a la fonction d'un (mécano)récepteur et la polycystine-2, celle d'un canal calcique, à l'origine d'une signalisation intracellulaire. La maladie polykystique hépatique autosomique dominante isolée résulte d'un défaut génétique de PRKCSH qui code pour l'hépatocystine, une protéine du réticulum endoplasmique participant à la maturation par N-glycosylation des protéines de surface. La fibrose hépatique congénitale, qu'elle soit isolée ou accompagnée d'une dilatation kystique des voies biliaires (syndrome de Caroli), peut être associée à la maladie polykystique rénale autosomique récessive, qui résulte d'un défaut génétique de PKHD1 codant pour la fibrocystine. La fibrocystine est une protéine des cils primaires, dont le défaut d'expression provoque un dysfonctionnement ciliaire, considéré comme un des principaux mécanismes de la cystogenèse. Stimulée par l'epidermal growth factor (EGF) et probablement par les œstrogènes, la prolifération excessive de l'épithélium biliaire des kystes peut être réduite par les antagonistes des récepteurs de l'EGF, en essai thérapeutique de phases I-II dans la maladie polykystique rénale autosomique dominante.

Abstract
Cystic liver diseases. Genetics and cell biology

In 50% of cases, polycystic liver disease is associated with autosomal dominant polycystic kidney disease, which is caused by mutations in the PKD1 and PKD2 genes that encode polycystin-1 and -2, respectively. These proteins form a polycystin-1/2 complex on the plasma membrane, including that localized on the surface of primary cilia, where they act as mechanosensors. Polycystin-1 acts as a (mechano)receptor of environmental signals, and polycystin-2 as a calcium channel mediating intracellular transduction. Isolated autosomal dominant polycystic liver disease is caused by mutations in PRKCSH that encodes hepatocystin, a protein of the endoplasmic reticulum, which may participate in the N-glycosylation and maturation of proteins addressed to the cell surface. Congenital hepatic fibrosis whether it is accompanied by bile duct dilatations (Caroli's syndrome) or not, may be associated with autosomal recessive polycystic kidney disease, which is caused by mutations in PKHD1 that encodes fibrocystin, a protein of primary cilia. Genetic defects in fibrocystin cause ciliary dysfunction, presently considered as a major pathogenic event in cystogenesis. Excessive cell proliferation, a hallmark of cystic biliary epithelium, occurs in combination with deregulation of the epidermal growth factor (EGF) and probably also estrogen receptors. EGF receptor antagonists inhibit kidney and liver cyst development in animal models, and are currently under investigation in phase I and II clinical trials in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease.


Les principales maladies kystiques du foie à caractère héréditaire sont la polykystose hépatique et la fibrose hépatique congénitale isolée ou associée à une dilatation kystique des voies biliaires intrahépatiques (syndrome de Caroli).

Polykystose hépatique

La polykystose hépatique est la plus fréquente de ces maladies. Dans la moitié des cas environ, elle est associée à une polykystose rénale, survenant alors chez des malades atteints de maladie polykystique rénale à transmission autosomique dominante (autosomal dominant polycystic kidney disease, pour autosomal dominant polycystic kidney disease). La maladie polykystique rénale autosomique dominante est une des maladies héréditaires les plus fréquentes, puisqu'elle affecte approximativement un sujet sur 800. Elle se caractérise par de multiples kystes rénaux qui apparaissent généralement dans l'enfance et évolue vers l'insuffisance rénale chronique [1]. Dans l'autre moitié des cas environ, la polykystose hépatique n'est pas associée à une polykystose rénale. Ces formes isolées de polykystose hépatique ont une prévalence de l'ordre de 1/3 000 [2] et comprennent des cas apparemment non familiaux et des cas héréditaires à transmission autosomique dominante ; on parle alors de maladie polykystique hépatique à transmission autosomique dominante (autosomal dominant polycystic kidney disease, ou polycystic liver disease).

Qu'elle soit associée ou non à une polykystose rénale, la polykystose hépatique a les mêmes caractères cliniques et histopathologiques [3]. Les kystes hépatiques sont très rares chez l'enfant. Leur prévalence augmente avec l'âge, passant de 20 % chez les malades âgés de 20 à 30 ans, à 75 % après 60 ans. À tous les âges, les kystes hépatiques sont à la fois plus nombreux et plus volumineux chez les femmes que chez les hommes [4]. De plus, chez les femmes, le développement des kystes hépatiques est favorisé par les antécédents de grossesse et les traitements œstro-progestatifs. Ces observations suggèrent que les œstrogènes favorisent le développement des kystes hépatiques. Cela a été confirmé chez des malades ayant une polykystose hépatique associée à une maladie polykystique rénale autosomique dominante, chez lesquelles le traitement hormonal substitutif de la ménopause a entraîné une augmentation du volume des kystes hépatiques [5].

La polykystose hépatique associée à la polykystose rénale et la polykystose hépatique isolée sont dues à des facteurs génétiques distincts, résumés dans le tableau I.

Gènes associés à la maladie polykystique rénale à transmission autosomique dominante :PKD1 et PKD2
Nature des gènes

Les gènes associés à la maladie polykystique rénale autosomique dominante sont connus depuis une dizaine d'années. Ils sont au nombre de deux. Le premier de ces gènes, PKD1, localisé sur le chromosome 16p13.3, est impliqué dans 85 à 90 % des cas, qui constituent le type I de la maladie [6]. Le deuxième gène, PKD2, localisé sur le chromosome 4q21-q23, est impliqué dans 10 à 15 % des cas, qui constituent le type II de la maladie [7]. Plus de 230 mutations de PKD1 et plus de 75 mutations de PKD2 ont été décrites et sont pour la plupart à l'origine de protéines tronquées. La maladie de type II, due aux mutations de PKD2, est caractérisée par un début plus tardif et une progression plus lente, que la maladie de type I, due aux mutations de PKD1. Les malades atteints de maladie polykystique rénale autosomique dominante étant porteurs d'une mutation germinale sur un seul allèle, le mécanisme qui a été proposé pour expliquer l'apparition des kystes, est la survenue d'une mutation somatique sur l'autre allèle, ce qui a pu être confirmé, mais seulement dans certains cas (17 % dans le cas de PKD1 et jusqu'à 43 % dans le cas de PKD2). Il existe également un effet « dose » du gène puisque la formation des kystes peut être due soit à un défaut d'expression, soit au contraire à une hyperexpression de PKD1, comme cela a été montré chez des souris transgéniques [8]. Un ou plusieurs autres gènes, non encore identifiés, pourraient également être en cause chez une minorité de malades.

Structure des polycystines

Les gènes PKD1 et PKD2 codent pour des protéines transmembranaires de la surface cellulaire, les polycystines-1 et -2, dont la structure est représentée sur la figure 1a.

La polycystine-1 est le produit de PKD1, un grand gène de 46 exons dont le transcrit mesure 14,5 kb. C'est une protéine de 462 kDa qui possède une longue portion N-terminale extracellulaire, 11 domaines transmembranaires et une courte portion C-terminale intracellulaire. La portion extracellulaire comporte de multiples domaines capables de lier différents ligands protéiques, saccharidiques ou lipidiques, incluant les constituants de la matrice extracellulaire (collagène, fibronectine, laminine). La portion intracellulaire comporte plusieurs sites d'interaction protéique comme SH3 (pour src homology 3), ainsi que des sites de phosphorylation par c-src, la focal adhesion kinase, la protéine kinase A ou la protéine kinase X. L'ensemble de sa structure confère à la polycystine-1, les propriétés d'un récepteur capable de capter un grand nombre de signaux extracellulaires par l'intermédiaire de son extrémité Nterminale et de les transmettre à la cellule par l'intermédiaire de son extrémité C-terminale qui interagit d'une part avec de nombreuses voies de signalisation et d'autre part avec l'extrémité C-terminale de la polycystine-2 pour former un complexe polycystine-1/polycystine-2.

La polycystine-2 est le produit de PKD2, un gène de 15 exons dont le transcrit mesure 5,6 kb. C'est une protéine de 110 kDa qui appartient à la famille des canaux cationiques voltage-dépendants et qui a la fonction d'un canal calcique. Elle possède 6 domaines transmembranaires, une région d'homologie à un pore, située entre les domaines transmembranaires 5 et 6 et les domaines N- et C-terminaux, ainsi qu'un domaine de liaison à l'actine et plusieurs sites de phosphorylation dans la région C-terminale.

Fonction des polycystines

Dans la cellule tubulaire rénale, le complexe polycystine-1/2 agit comme un mécanorécepteur. Il est localisé dans la membrane plasmique, au sein des différentes structures de communication de la cellule avec son environnement [1] (figure 2). Au pôle basal, le complexe interagit avec l'intégrine α2β1, qui assure le lien entre la matrice extracellulaire et le cytosquelette d'actine et qui transmet à la cellule les signaux de la matrice extracellulaire aux points d'adhérence focale. Dans le domaine latéral, le complexe interagit avec la E-cadhérine, protéine des jonctions adhérentes qui transmet à la cellule les signaux des cellules adjacentes. Enfin, au pôle apical, le complexe polycystine-1/2 est localisé à la surface des cils primaires, qui transmettent à la cellule les signaux de la lumière. Ces différentes interactions représentent autant de mécanismes par l'intermédiaire desquels les polycystines régulent la transcription de gènes qui contrôlent la prolifération, l'adhérence, la migration, le caractère différencié et polarisé de la cellule épithéliale tubulaire rénale et, par extension, de la cellule épithéliale biliaire, toutes fonctions dont dépend la morphogenèse tubulaire. La dérégulation de ces fonctions permet de rendre compte des anomalies de prolifération et de polarité des cellules épithéliales tubulaires rénales et biliaires qui, au cours de la maladie polykystique rénale à transmission autosomique dominante, interviennent dans les mécanismes de la cystogenèse.

Fonction du cil primaire

Parmi les différents mécanismes susceptibles d'intervenir dans la pathogénie de la maladie polykystique rénale, le défaut de fonction des cils primaires est considéré comme le principal mécanisme responsable de la formation des kystes. Le cil primaire constitue en effet la principale localisation sub-cellulaire de presque toutes les protéines dont les mutations sont responsables de maladies kystiques à la fois dans l'espèce humaine et chez le rat ou la souris, et qui pour cette raison, ont été appelées cystoprotéines [9]. Il existe en effet un grand nombre de modèles animaux transgéniques ou spontanés de polykystose rénale, parmi lesquels certains ont également des lésions kystiques du foie. La liste des cystoprotéines qui comportent une localisation dans les cils primaires, figure dans le tableau II. Il a été démontré que le défaut d'expression de ces protéines, comme celui de polaris, de la sous-unité 3a de la kinésine II ou de la fibrocystine, provoquait des anomalies ciliaires. Le cil primaire ou monocil est un cil unique, présent au pôle apical des cellules épithéliales tubulaires rénales, et au pôle apical des cellules épithéliales biliaires. Cette caractéristique de l'épithélium biliaire a toutefois été longtemps oubliée [10]. L'axonème du cil primaire est constitué de 9 doublets de microtubules, structure qu'on désigne par 9 + 0 (figure 3) pour la distinguer de celle des cils motiles des cellules ciliées, constituée de 9 doublets et d'une paire centrale de microtubules (9 + 2) et de celle des flagelles qui comportent en outre une gaine fibreuse. Contrairement aux cils motiles des cellules ciliées (de l'épithélium respiratoire par exemple) et aux flagelles qui ont une fonction motrice, le cil primaire a une fonction essentiellement sensorielle. Le cil primaire permet à la cellule de capter les signaux de son environnement, en particulier les signaux mécaniques générés par le flux tubulaire au contact du pôle apical. Les complexes polycystine-1/2 présents à la surface du cil permettraient à la cellule de capter ces signaux et d'y répondre par une cascade de signalisation intervenant dans la prolifération et la morphogenèse [11]. Selon cette hypothèse, représentée sur la figure 3, la contrainte mécanique générée par le fluide dans la lumière tubulaire est captée par la polycystine-1 qui agit comme un mécanorécepteur. En réponse à ce signal, l'activité canal calcique de la polycystine-2 est stimulée, ce qui entraîne un influx de calcium de faible intensité dans la cellule. Secondairement, ce signal calcique est considérablement amplifié par l'intermédiaire de récepteurs de type ryanodine qui entraînent un efflux très important de calcium à partir du réticulum endoplasmique. Les signaux calciques participent à la régulation de nombreuses fonctions cellulaires, incluant le cycle cellulaire et la différenciation cellulaire. Le fait que les cystoprotéines associées au cil primaire soient impliquées dans différentes formes de maladies kystiques suggère que le dysfonctionnement ciliaire serait un événement pathogénique commun au stade initial de ces diverses maladies. Les différentes localisations extra-ciliaires de ces protéines rendraient compte des différences phénotypiques observées à des stades plus tardifs.

Gène associé à la maladie polykystique hépatique isolée à transmission autosomique dominante :PRKCSH

Au cours des études génétiques de la maladie polykystique hépatique isolée à transmission autosomique dominante (autosomal dominant polycystic kidney disease), les critères diagnostiques de la maladie généralement retenus sont l'existence d'antécédents familiaux de la maladie et la détection d'au moins un kyste jusqu'à l'âge de 40 ans ou d'au moins 4 kystes après l'âge de 40 ans [12, 13, 14 et 15]. Ces études ont permis de montrer que dans la majorité des cas (plus de 70 % des cas), la maladie polykystique hépatique isolée est due aux mutations d'un gène localisé sur le chromosome 19p13.2-13.1, qui a été identifié en 2003. Ce gène de 18 exons dont le transcrit mesure environ 3 kb, code pour une protéine de 59 kDa (figure 1b), qui a d'abord été identifiée comme étant un substrat de la protéine kinase C (d'où le nom du gène, PRKCSH, pour protein kinase C substrate 80K-H), puis comme la sous-unité non catalytique β de la glycosidase de type II. La fonction précise de cette protéine, maintenant appelée hépatocystine, n'est pas connue. On sait qu'elle interagit avec les récepteurs du fibroblast growth factor au sein d'un complexe comprenant les protéines Grb2 et Sos, ce qui suggère qu'elle pourrait intervenir dans la transduction du signal de ces récepteurs et participer ainsi à la régulation de la prolifération cellulaire. On sait également qu'elle comporte deux domaines de régulation par les voies calciques et un motif terminal de rétention dans la lumière du réticulum endoplasmique (His-Asp-Glu-Leu). Neuf mutations de PRKCSH ont été décrites à ce jour [12, 13 et 15]. Elles sont pour la plupart à l'origine de protéines tronquées dans lesquelles le domaine très conservé des 4 acides aminés terminaux fait défaut. Une des fonctions potentielles de l'hépatocystine étant la N-glycosylation des protéines, il est possible que ces mutations entraînent un défaut de maturation de certaines protéines qui doivent normalement être adressées à la surface cellulaire, comme les récepteurs de facteurs de croissance qui régulent la prolifération cellulaire, ou comme les polycystines dont on sait en outre que l'hétérodimérisation a lieu dans le réticulum endoplasmique. Des mutations du gène PRKCSH sont trouvées chez 70 à 85 % des malades atteints de maladie polykystique isolée à transmission autosomique dominante. Au moins un autre locus, encore non identifié, est impliqué dans 15 à 30 % des cas [14 et 15].

Environ 4 % des cas apparemment non familiaux sont associés à des mutations du gène PRKCSH [15].

Fibrose hépatique congénitale et syndrome de Caroli

La fibrose hépatique congénitale est une affection héréditaire à transmission autosomique récessive. Qu'elle soit isolée ou accompagnée d'une dilatation kystique des voies biliaires intrahépatiques (syndrome de Caroli), la fibrose hépatique congénitale peut être associée à la maladie polykystique rénale à transmission autosomique récessive (autosomal recessive polycystic kidney disease) [16 et 17]. Avec une incidence de 1/20 000 naissances, la maladie polykystique rénale autosomique récessive est beaucoup plus rare que la maladie polykystique rénale autosomique dominante. C'est une maladie souvent létale pendant la période fœtale ou néonatale, qui se manifeste par une insuffisance rénale et, chez environ 45 % des enfants, par une fibrose hépatique [16 et 17]. Un gène associé à la maladie polykystique rénale autosomique récessive a été identifié en 2002 (tableau I). Ce gène a d'abord été cloné chez le rat pck (polycystic kidney), un mutant spontané ayant une maladie kystique hépatique et rénale semblable au syndrome de Caroli avec fibrose hépatique congénitale associée à la maladie polykystique rénale autosomique récessive [18]. La mutation responsable de la maladie chez le rat pck affecte un gène qui a été appelé pkhd1 (polycystic kidney and hepatic disease-1), sur un site d'épissage (IVS35-2A→T) avec pour conséquence la délétion d'un exon. Les études de liaison ont permis de montrer que la maladie kystique chez les sujets atteints de maladie polykystique rénale à transmission autosomique récessive et chez le rat pck, était due aux mutations de deux gènes homologues dans les deux espèces. De nombreuses mutations du gène humain PKHD1, localisé sur le chromosome 6p21.1-p12, ont été identifiées chez plus de 80 % des malades étudiés, et le nombre de mutations rapportées à ce jour est de 63 [17, 18 et 19]. Le gène PKHD1 dont le plus grand transcrit mesure 16,2 kb, comporte 67 exons. Il code pour une protéine de 447 kDa, la fibrocystine (encore appelée polyductine) exprimée dans le rein, le foie et le pancréas. Cette protéine possède une longue portion N-terminale extracellulaire fortement glycosylée, un domaine transmembranaire et une courte portion C-terminale intracellulaire avec des sites de phosphorylation potentielle (figure 1c). Sa fonction n'est pas connue. Par sa structure, elle s'apparente à cMet, le récepteur de l'hepatocyte growth factor-scatter factor (HGF-SF), et avec les plexines, des récepteurs de surface cellulaire intervenant comme cMet dans la migration cellulaire et la tubulogenèse [19]. Les études en immunofluorescence ont permis de montrer que le principal site de son expression subcellulaire est le cil primaire [18], de sorte que la fibrocystine fait partie de la liste des cystoprotéines localisées dans le cil primaire (tableau II).

Modèle du rat pck

Le rat pck, mutant spontané du gène Pkhd1, est un modèle animal de l'association fibrose hépatique congénitale, dilatation kystique des voies biliaires intrahépatiques et polykystose rénale à transmission autosomique récessive. Dans le foie de ces animaux, il existe des anomalies typiques du remodelage de la plaque ductale pendant la période fœtale et une fibrose portale après la naissance [20]. De multiples malformations kystiques de l'arbre biliaire ont été mises en évidence, notamment par microtomodensitométrie, chez les animaux après la naissance [21] (figure 4a). L'étude des cellules épithéliales biliaires (ou cholangiocytes) de ces animaux a permis de montrer que par rapport aux cholangiocytes normaux qui possèdent chacun un cil primaire (de structure 9 + 0) long en moyenne de 7 µm, les cholangiocytes de rats pck ont des cils beaucoup plus courts et dysmorphiques (figure 4b). De plus, alors que la localisation de la fibrocystine coïncide avec celle de la tubuline α dans le cil primaire des cholangiocytes normaux, la fibrocystine est indétectable dans le cil primaire des cholangiocytes de rats pck, probablement en raison d'un défaut d'adressage, car la protéine est détectée dans le cytoplasme (figure 4b). Enfin, l'extinction par interférence ARN (siRNA, small interfering RNA) de l'expression de la fibrocystine dans des cholangiocytes normaux provoque le raccourcissement des cils dans ces cellules [21]. L'ensemble de ces données conforte l'hypothèse selon laquelle la cystogenèse biliaire résulterait, comme la cystogenèse rénale, d'un défaut de fonction des cils primaires, dont la fibrocystine est un des constituants indispensables.

Lorsqu'elle est associée à la maladie polykystique rénale à transmission autosomique récessive, la fibrose hépatique congénitale serait donc due au défaut génétique de PKHD1. Il reste cependant à déterminer, en dehors du cas particulier décrit ci-dessous, si le même gène ou d'autres gènes sont en cause dans les cas non associés à ce type de maladie polykystique rénale.

Fibrose hépatique congénitale associée à une entéropathie exsudative

L'association possible de la fibrose hépatique congénitale à une entéropathie exsudative a été rapportée chez des malades ayant un défaut génétique de la phosphomannose isomérase, une enzyme qui intervient dans la N-glycosylation des protéines, en catalysant la conversion du fructose-6-phosphate en mannose-6-phosphate [22 et 23]. Cinq cas de ce syndrome appelé CDGS (carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome) de type 1b ont été rapportés dans la littérature, sans qu'on en connaisse l'incidence réelle. Avec la maladie polykystique hépatique due au défaut génétique de l'hépatocystine, ce syndrome établit un nouveau lien entre une malformation de la plaque ductale et la N-glycosylation des protéines. De plus, ce syndrome pourrait être accessible à un traitement simple par administration orale de D-mannose qui, chez un malade, a entraîné l'amélioration des symptômes digestifs.

Perspectives de traitement pharmacologique des maladies kystiques du foie
Récepteur de l'epidermal growth factor (EGF)

L'épithélium des canaux biliaires, comme celui des tubules rénaux, doit respecter un équilibre précis entre prolifération et apoptose au cours développement et après la naissance, pour que l'architecture hépatique et rénale soit préservée. Au cours des maladies kystiques, cet équilibre est perturbé. Il existe une prolifération excessive et désordonnée des cellules épithéliales dont le phénotype s'apparente à celui de cellules tumorales. Dans les kystes rénaux, cet excès de prolifération est associé à une hyperactivation des récepteurs de l'EGF. Cette hyperactivation relève probablement de plusieurs mécanismes : la sécrétion d'EGF dans la lumière des kystes, l'hyperexpression associée à une localisation apicale anormale du récepteur de l'EGF à la surface des cellules épithéliales et une sensibilité accrue à l'effet mitogène de l'EGF. Des résultats encore non publiés indiquent que dans les cholangiocytes de rat pck, il existe également une hypersensibilité à l'effet mitogène de l'EGF qui, dans ce cas, a été attribué à une hyperexpression d'une MAP kinase intervenant dans la transduction du signal du récepteur [24]. L'effet d'inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase des récepteurs de l'EGF a été évalué chez des souris bpk, mutants spontanés ayant des lésions kystiques hépatiques et rénales. Ces animaux dont le gène muté n'a toutefois pas été identifié constituent un des modèles de maladie polykystique rénale à transmission autosomique récessive [25]. Dans ce modèle, les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase des récepteurs de l'EGF ont entraîné une réduction des kystes hépatiques et rénaux ainsi qu'une augmentation de la durée de vie des animaux [26]. Les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase des récepteurs de l'EGF sont en cours d'essais thérapeutiques de phase 1 et 2, chez des sujets atteints de maladie polykystique rénale à transmission autosomique dominante [1].

Récepteur de la vasopressine

Le récepteur de la vasopressine de type 2 est le principal agoniste de la voie de l'AMP cyclique qui pourrait contribuer aux désordres de prolifération et de sécrétion dans l'épithélium des kystes. L'effet d'un antagoniste de ce récepteur a été évalué dans plusieurs modèles de maladie polykystique rénale à transmision autosomique récessive (rat pck, souris pcy) (tableau II) et dominante (souris invalidées pour PKD2). Ces essais ont permis de démontrer l'efficacité de l'antagoniste sur les lésions rénales, tandis qu'aucun effet sur les lésions hépatiques n'a été observé [27].

Récepteurs des œstrogènes

Les observations cliniques suggèrent que les œstrogènes ont un effet aggravant sur le développement des kystes hépatiques, en particulier au cours du traitement hormonal substitutif de la ménopause. Dans les cellules épithéliales biliaires, les récepteurs des œstrogènes notamment de type β stimulent à la fois la sécrétion et la prolifération par différents mécanismes incluant une potentialisation des effets de l'EGF-R [28] (figure 5). L'effet d'antagonistes des récepteurs des œstrogènes mériterait donc d'être évalué dans des modèles de maladie polykystique comportant une atteinte hépatique.

Récepteur du vascular endothelial growth factor (VEGF)

Parmi un très grand nombre de facteurs de croissance et de cytokines dosés dans le liquide des kystes biliaires, le VEGF est un des plus abondants [30]. Il est produit par les cellules épithéliales biliaires des kystes, comme cela a été montré à l'aide de cultures primaires de ces cellules [30]. Les quantités détectées dans les kystes sont compatibles avec un effet mitogène autocrine sur les cellules épithéliales des kystes et un effet angiogénique paracrine favorisant la formation des vaisseaux dans la paroi des kystes. Le VEGF pouvant par ces deux mécanismes contribuer au développement des kystes, ses récepteurs feront partie des prochaines cibles thérapeutiques.

En résumé, les données actuelles suggèrent que différents types de récepteurs constituent des cibles potentielles du traitement des maladies kystiques, avec une spécificité attendue différente en fonction des récepteurs : rénale dans le cas des récepteurs de la vasopressine, hépatique dans le cas des récepteurs des œstrogènes, à la fois rénale et hépatique dans le cas des récepteurs de l'EGF et peut-être du VEGF.

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