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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
pp. 861-869
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515050
Maladies kystiques du foie
Génétique et biologie cellulaire
 
Figure 1

Figure 1. Structure modélisée des cystoprotéines associées aux maladies kystiques du foie.a) Les polycystines. La polycystine-1 possède dans sa portion extracellulaire, les domaines WSC (cell-wall integrity and stress-response component), LDLA (low-density lipoprotein A), REJ (receptor for egg jelly) et dans sa portion intracellulaire, les domaines SH3 (src homology 3), GPAS (heterotrimeric G-protein-activation site), les sites de phosphorylation par la focal adhesion kinase (FAK), YEMY par c-src, RSSR par la protéine kinase A, PRKX par la protéine kinase X. Les polycystines-1 et -2, peuvent former un hétérodimère polycystine-1/2 par l'intermédiaire de leur extrémité C-terminale. D'après [1].b) L'hépatocystine. L'hépatocystine possède une séquence d'adressage au réticulum endoplasmique et plusieurs domaines d'homologie avec d'autres protéines. D'après [12].c) La fibrocystine. La fibrocystine possède des domaines d'homologie aux immunoglobulines (TIG), des sites potentiels de phosphorylation par la protéine kinase A (PKA) et la protéine kinase C (PKC) sur des résidus sérine. D'après [18].
Figure 1. Model of the structure of cystoproteins associated with cystic liver diseases.a) Polycystins. In its extracellular portion, polycystin-1 contains a cell-wall integrity and stress-response component (WSC) homology domain, a low-density lipoprotein A (LDL-A)-related domain, a receptor for egg jelly (REJ) homology domain, and in its intracellular portion, a src homology 3 (SH3) domain, a heterotrimeric G-protein-activation site (GPAS), as well as tyrosine phosphorylation sites by c-src (in the YEMY consensus sequence), by focal adhesion kinase (FAK) and serine phosphorylation sites by protein kinase A (in the RSSR consensus sequence) and by protein kinase X (PRKX). Polycystins-1 et -2 may heterodimerize through their C-terminal portions and form a polycystine-1/2 complex. Adapted from [1].b) Hepatocystin. Hepatocystin contains an endoplasmic reticulum targeting sequence and several regions of homology with other proteins. Adapted from  [12].c) Fibrocystin. Fibrocystin contains immunoglobulin-like domains (TIG), and putative serine phosphorylation sites by protein kinase A (PKA) or protein kinase C (PKC). Adapted from [18].
Figure 2

Figure 2. Différentes fonctions du complexe polycystine-1/2 (PC1/PC2) dans la cellule épithéliale rénale.Dans les cellules épithéliales, le complexe polycystine-1/polycystine-2 (PC1/PC2) est localisé dans la membrane plasmique. Il est relié au cytosquelette d'actine et de tubuline. Au sein du complexe, PC2 permet l'influx de calcium qui agit comme un second messager. Au pôle apical, le complexe est localisé à la surface du cil primaire. Au pôle basal, PC1 interagit aux points d'adhérence focale avec l'intégrine α2β1 et avec le complexe des protéines taline (TAL), focal adhesion kinase (FAK), paxilline (PAX), p130-cas (CAS), vinculine (VINC), c-src (SRC), tensine (TEN), néphrocystine-1 (NPH1), prolin-rich kinase pyk-2 (py). Dans le domaine latéral, PC1 interagit avec les protéines des jonctions adhérentes, E-cadhérine, α-, β- et γ-caténine. Les cascades de signalisation régulées par le complexe PC1/PC2 comprennent notamment la voie de la β-caténine qui aboutit à l'activation des facteurs de transcription T-cell factor (TCF) et lymphoid-enhancing factor (LEF), ainsi que celle des MAP kinases (MAPK) et JUN kinase (JNK), qui aboutit à l'activation du facteur de transcription activating protein 1 (AP-1). D'après [1].
Figure 2. Different functions of the polycystin-1/2 (PC1/PC2) complex in kidney epithelial cells.In epithelial cells, the polycystin-1/polycystin-2 (PC1/PC2) complex is localized in the plasma membrane and interacts with the actin and tubulin cytoskeleton. Within the complex, PC2 mediates an influx of calcium which acts as a second messenger. In the apical domain, the complex is present on the surface of a primary cilium. In focal adhesions of the basal domain, PC1 interacts with α2β1 integrin and with the focal adhesion proteins talin (TAL), focal adhesion kinase (FAK), paxillin (PAX), p130-cas (CAS), vinculin (VINC), c-src (SRC), tensin (TEN), nephrocystin (NPH1), the prolin-rich kinase pyk-2 (py). In the lateral domain, PC1 interacts with the adhesion junction proteins, E-cadherin, α-, β- and γ-catenin. Signal-transduction cascades induced by the PC1/PC2 complex include those of β-catenin leading to the activation of T-cell (TCF) and lymphoid-enhancing (LEF) transcription factors, and of MAP kinases (MAPK) and JUN kinase (JNK), leading to the activation of activating protein 1 (AP-1) transcription factors. D'après [1].
Figure 3

Figure 3. Fonction du complexe polycystine-1/2 (PC1/PC2) dans le cil primaire d'une cellule rénale embryonnaire. Les cils primaires se comportent comme des antennes sensibles aux mouvements de fluide. Par l'intermédiaire de son grand domaine extracellulaire, la polycystine-1 (PC1) capte le signal provoqué par la contrainte mécanique et le transmet à la polycystine-2 (PC2). PC2 produit un influx de Ca2+ qui, à son tour, active les récepteurs intracellulaires de type ryanodine (RyR), ce qui induit une libération de Ca2+ du réticulum endoplasmique (CIRC, Ca2+-induced Ca2+ release). L'augmentation de la concentration cytosolique de Ca2+, régule de nombreuses activités cellulaires qui contribuent au développement tissulaire. D'après [11]. En encart, coupe transversale d'un cil primaire en microscopie électronique à transmission, montrant la structure 9 + 0 de l'axonème (Image fournie par Estelle Escudier, MD, PhP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris).
Figure 3. Function of the polycystin-1/2 (PC1/PC2) complex in the primary cilium of an embryonic kidney cell. Primary cilia act as antennae to sense fluid movement. Polycystin-1 (PC1), through its large extracellular domain, acts as a sensory molecule for fluid shear stress that transmits the signal from the extracellular fluid to polycystin-2 (PC2). PC2 produces sufficient Ca2+ influx to activate intracellular ryanodine receptors (RyR), through Ca2+-induced Ca2+ release (CIRC) from the endoplasmic reticulum. The resulting local increase in the cytosolic Ca2+ concentration regulates numerous cellular activities that contribute to tissue development. From [11]. Inset represents cross-section of a primary cilium at transmission electron microscopy, showing the typical 9 + 0 axoneme structure (provided by Estelle Escudier, MD, PhP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris).
Figure 4

Figure 4. Anomalies ciliaires des cholangiocytes de rat pck, modèle de syndrome de Caroli associée à une fibrose hépatique congénitale.a) L'atteinte hépatique de rat pck, porteur d'une mutation spontanée du gène pkhd1, se manifeste par de multiples malformations kystiques de l'arbre biliaire, visualisées par microtomodensitométrie.b) La fibrocystine, produit du gène pkhd1, est localisée avec la tubuline-α dans les cils primaires des cholangiocytes de rats normaux visualisés en microscopie électronique (ME). Dans les cholangiocytes de rat pck, le défaut d'expression de la fibrocystine s'associe à un raccourcissement et une dysmorphie des cils. Reproduction de la publication [21], avec l'autorisation de l'American Gastroenterology Association.
Figure 4. Ciliary abnormalities in cholangiocytes of the pck rat, a model of Caroli's syndrome associated with congenital hepatic fibrosis.a) Liver pathology in the pck rat, a pkhd1 spontaneous mutant, consists in microcystic dilatations of the biliary tree as shown by microtomodensitometry.b) Fibrocystin, the pkhd1 gene product, is colocalized with α-tubulin in primary cilia of cholangiocytes from normal rats visualized by transmission electron microscopy (EM). In cholangiocytes from pck rats, the defect in fibrocystin expression is associated with shortening and structural abnormalities of cilia. Reproduced from publication [21], with the permission of the American Gastroenterological Association
Figure 5

Figure 5. Cibles thérapeutiques potentielles des maladies kystiques du foie. La prolifération excessive caractéristique de l'épithélium biliaire des kystes est due à une hyperactivation des récepteurs de l'EGF et probablement des œstrogènes, par l'intermédiaire de la voie des MAP kinases.
Figure 5. Potential therapeutic targets in cystic liver diseases. Excessive cell proliferation, a hallmark of cystic biliary epithelium, is caused by hyperactivation of EGF and probably also estrogen receptors, through activation of the MAP kinase pathway.
Tableau 

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