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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515057
Séance 1 : Transplantation, hypertension portale

CO3
EXPRESSION DES MÉTALLOPROTÉASES MATRICIELLES 2 ET 9 ET DE LEUR INHIBITEUR, LE TIMP-1, AU COURS DE LA RÉGÉNÉRATION HÉPATIQUE À PARTIR DE CELLULES PRÉCURSEURS  : RÔLE DANS LA DIFFÉRENCIATION HÉPATOCYTAIRE DES CELLULES OVALES
 

T Pham Van [1], N Martin-Garcia [2], D Couchie [1], Y Laperche [1], ES Zafrani [1 et 2], P Mavier [1]
[1] INSERM Unité 581, Hôpital Henri Mondor et Université Paris 12, 94010 Créteil.
[2] Dép artement d'Anatomie et de Cytologie Pathologiques, Hôpital Henri Mondor et Université Paris 12, 94010 Créteil.

Dans les maladies hépatiques sévères et en cas d'inhibition de la prolifération hépatocytaire, les hépatocytes régénèrent à partir de cellules précurseurs, les cellules ovales. Ces cellules prolifèrent dans les régions périportales, migrent dans le lobule et se différencient en hépatocytes. Les cellules ovales sont entourées d'une lame basale dont la dégradation par les métalloprotéases matricielles (MMP), MMP-2 et MMP-9, pourrait jouer un rôle important dans la différenciation des cellules ovales en hépatocytes. Le but du travail a été d'étudier l'expression hépatique de la MMP-2 et de la MMP-9 et celle de leur principal inhibiteur, le TIMP-1, au cours de la régénération du foie à partir de cellules ovales.

Ce mode de régénération a été induit chez le rat par un traitement par l'acétylaminofluorène suivi d'une hépatectomie partielle. Les rats ont été sacrifiés le jour de l'intervention et 1, 5, 9, 14 et 21 jours après l'hépatectomie. Les cellules ovales, rares à J1, en nombre modéré à J5 et important à J9 et J14, disparaissent à J21. L'expression hépatique de l'ARN messager des MMP-2 et MMP-9 (évaluée quantitativement par RT-PCR) et de l'activité protéasique de ces deux MMP, analysée par zymographie, évolue parallèlement au nombre de cellules ovales avec un maximum à J9-J14. La concentration hépatique de l'ARN messager du TIMP-1 est maximale à J1 puis diminue à partir de J5. En hybridation in situ, le TIMP-1 est principalement exprimé par les cellules épithéliales des canaux biliaires interlobulaires à J1, par les cellules ovales à J5-J9 et devient indétectable après J9. Pour tenter de montrer que la dégradation de la lame basale secondaire à la diminution du TIMP-1 pourrait favoriser la différenciation des cellules ovales en hépatocytes, des rats ont été traités de J3 à J21 par la doxycycline (40 mg/kg/jour), un inhibiteur non spécifique des MMP également connu pour avoir des effets antiprolifératifs et proapoptotiques. À J21, le nombre de cellules ovales chez les animaux traités par la doxycycline est significativement supérieur à celui observé chez les animaux non traités. L'accumulation de cellules ovales induite par cet inhibiteur des MMP pourrait donc s'expliquer par l'inhibition de leur transformation en hépatocytes.

En conclusion, aux stades précoces de la régénération hépatique à partir de cellules précurseurs, la synthèse de TIMP-1 par les cellules épithéliales biliaires et les cellules ovales favorise la formation de la lame basale autour de ces cellules alors qu'à un stade tardif, la balance MMP/TIMP-1 est en faveur de sa dégradation. La dégradation de la lame basale entourant les cellules ovales pourrait favoriser leur différenciation en hépatocytes.



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