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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515061
Séance 1 : Transplantation, hypertension portale

CO7
SIGNALISATION DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE INNÉE INDUITE EX VIVO PAR LE LIPOPOLYSACCHARIDE ET SA MODULATION PAR LA PENTOXIFYLLINE DANS LES MONOCYTES DE MALADES ATTEINTS DE CIRRHOSE
 

JJ Quioc [1], KA Tazi [1], D Thabut [1], D Lebrec [1 et 2], R Moreau [1 et 2]
[1] Laboratoire d'Hémodynamique Splanchnique et de Biologie Vasculaire, INSERM, Hôpital Beaujon, Clichy
[2] Service d'Hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy.

Introduction

Chez les malades atteints de cirrhose, les infections bactériennes Gram-négatif sont sévères du fait d'une réponse immunitaire innée excessive (hyperproduction de tumor necrosis factor (TNF-α) au lipopolysaccharide (LPS). La sécrétion de TNF-α induite par le LPS résulte de l'activation des mitogen-activated protein (MAP) kinases (c-Jun Nterminal kinases (JNK), p38, extracellular signal-regulated kinases (ERK) 1/2) et de nuclear factor (NF)-κB. Ces voies de signalisation pourraient être altérées dans les monocytes de malades cirrhotiques. La pentoxifylline (PTX) inhibant la sécrétion de TNF-α dans les monocytes/macrophages non cirrhotiques, cet agent pourrait ainsi limiter la réponse excessive au LPS dans la cirrhose.

Objectifs

Etudier les effets ex vivo du LPS sur les MAP kinases, NF-κB et le TNF-α dans les monocytes de sujets contrôles et de malades atteints de cirrhose, en présence et en absence de PTX.

Méthodes

Les monocytes des contrôles et des malades avec cirrhose Child B ou C, sans infection, ont été isolés avec la technique de sélection négative des billes magnétiques. Les taux de TNF-α ont été mesurés par la technique ELISA, l'activation (phosphorylation) des MAP kinases et de NF-κB (reflétée par la dégradation de l'inhibiteur α de NF-κB (IκB-α)) a été étudiée par Western Blot. La mort des monocytes est en soi un phénomène qui limite la réponse pro-inflammatoire. La viabilité monocytaire chez les contrôles et les cirrhotiques a été étudiée par le test au méthyl tétrazolium.

Résultats

Les taux de TNF-α induits par LPS étaient significativement plus élevés dans les monocytes des malades avec cirrhose que des contrôles à 24 heures (6 080 ± 1 523 vs 2 504 ± 503 pg/mL), malgré une mort cellulaire significativement plus élevée chez les malades. Après incubation avec LPS, la phosphorylation de p38, JNK et ERK1/2 était plus marquée dans les monocytes des malades. La dégradation de IκB-α était aussi significativement plus importante chez les malades. La PTX diminuait significativement les taux de TNF-α induits par LPS de 40 ± 13 % à 1h et de 60 ± 15 % à 24h. Ceci était associé à une diminution de la phosphorylation précoce de p38, JNK et ERK1/2. La PTX diminuait également significativement la dégradation d'IκB-α aux temps tardifs.

Conclusion

Cette étude montre que, dans les monocytes de malades atteints de cirrhose, l'hyperproduction de TNF-α induite par le LPS est corrélée à une hyperactivation des MAP kinases et de NF-κB. La diminution de sécrétion de TNF-α par la PTX est corrélée à une diminution de l'activation des MAP kinases aux temps précoces et de NF-κB aux temps tardifs. PTX pourrait être une nouvelle approche dans le traitement de la réponse inflammatoire excessive aux infections bactériennes chez les malades atteints de cirrhose.





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