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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515064
Séance 2 : Cholestase, métabolisme

CO10
MODIFICATION DE L'EXPRESSION DES TRANSPORTEURS HÉPATOBILIAIRES EN RÉPONSE À L'HYPOXIE
 

L Fouassier [1], M Beaussier [2], E Schiffer [3], C Rey [1], E Lasnier [4], JY Scoazec [5], A Lienhart [2], V Barbu [4], C Housset [1]
[1] INSERM U680, UPMC, Paris
[2] Département d'Anesthésie-Réanimation Chirurgicale, Hôpital Saint-Antoine, Paris
[3] Département d'Anesthésie, Hôpital Universitaire de Genève
[4] Fédération de Biochimie, Hôpital Saint-Antoine, Paris
[5] Service Central d'Anatomie et Cytologie Pathologiques, Hôpital Edouard Herriot, Lyon.

La sécrétion biliaire est assurée par l'activité de transporteurs exprimés à la surface des hépatocytes et des cellules épithéliales biliaires. Les anomalies d'expression ou d'activité de ces transporteurs peuvent être à l'origine d'une cholestase. L'ischémie hépatique est un des facteurs responsables de défaut de sécrétion biliaire, notamment au cours de la transplantation et de la chirurgie hépatique. Une des conséquences majeures de l'ischémie est l'hypoxie. Il a été démontré que l'hypoxie régulait l'activité transcriptionnelle de nombreux gènes. L'objectif de cette étude a été d'analyser l'expression des gènes des transporteurs hépato-biliaires après induction d'une hypoxie hépatique.

Méthodes

Deux modèles d'hypoxie ont été utilisés. Un modèle in vivo chez le rat, précédemment décrit, qui consiste à interrompre la vascularisation artérielle du foie. À partir de ce modèle, des mesures de sécrétion biliaire et des analyses d'expression des transporteurs hépato-biliaires ont été effectuées dès 24 heures après l'induction de l'ischémie artérielle et 6 semaines plus tard afin d'appréhender la réponse adaptative du foie. Les études in vitro ont été réalisées sur des hépatocytes et des cellules épithéliales biliaires isolées à partir du foie de rat puis soumis à une hypoxie de 4 heures en utilisant un système catalytique qui permet d'obtenir une concentration en oxygène inférieure à 1 % en 30 minutes. L'expression génique des transporteurs a été étudiée par RT-PCR en temps réel.

Résultats

In vivo, dès 24 heures après l'induction de l'ischémie artérielle hépatique, alors que l'expression de VEGF, un marqueur d'hypoxie, est induite à la fois dans les hépatocytes et les cellules épithéliales biliaires, l'expression des transporteurs hépatiques ntcp, bsep and mrp2 était inhibée de 70 %, 50 % et 70 %, respectivement, et l'expression de CFTR était augmentée. Ces modifications d'expression étaient associées à des anomalies de type cholestatique des tests hépatiques, à une diminution du flux biliaire et de l'excrétion biliaire des acides biliaires. In vitro, l'hypoxie induisait une diminution du taux des ARN messagers de ntcp, bsep and mrp2 dans les hépatocytes de 70 %, 80 % et 70 %, respectivement, et une augmentation de l'expression de CFTR de 50 % dans les cholangiocytes. In vivo, 6 semaines après l'induction de l'hypoxie, tandis que les paramètres biochimiques étaient normalisés, le flux biliaire était restauré. Les transporteurs avaient regagné un niveau d'expression basale à l'exception de mrp2 qui restait diminué et de mrp3 qui était augmenté.

Conclusion

Ces résultats indiquent que l'hypoxie entraîne des modifications d'expression des transporteurs hépato-biliaires. Ils suggèrent que la diminution d'expression de certains transporteurs hépatiques induite par l'hypoxie dans les hépatocytes pourrait contribuer à la cholestase. La réponse adaptative de l'expression des transporteurs hépato-biliaires, combinée à la réaction ductulaire peut conduire à la résolution des manifestations cholestatiques.





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