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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515067
Séance 2 : Cholestase, métabolisme

CO13
EFFETS MÉTABOLIQUES ET MITOCHONDRIAUX DE LA STAVUDINE, UN MÉDICAMENT ANTIRÉTROVIRAL, CHEZ LA SOURIS ET PRÉVENTION DE CES EFFETS PAR LA LCARNITINE
 

A Igoudjil [1], C Maisonneuve [1], K Begriche [1], P Lettéron [1], M.A Robin [1], D Pessayre [1], B Fromenty [1], K Chataîgner [1]
[1] INSERM Unité 481, Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris.

La stavudine (d4T), un analogue nucléosidique anti-rétroviral, peut induire des effets secondaires tels que stéatose hépatique, acidose lactique et lipodystrophie. Des mécanismes autres qu'une déplétion en ADN mitochondrial (ADNmt) et une altération de la chaîne respiratoire mitochondriale (CRM) pourraient être impliqués.

Des souris ont été traitées pendant 2 semaines par du d4T (500 mg/kg/j), ou par du d4T et de la L-carnitine (L-Car ; 200 mg/kg/j), un cofacteur nécessaire à l'oxydation mitochondriale des acides gras (AG).

Le d4T diminue significativement de 25 et 27 % l'oxydation in vivo des AG et les corps cétoniques plasmatiques, tandis que les triglycérides hépatiques sont augmentés, reflétant la présence d'une stéatose. Les taux plasmatiques d'alanine aminotransférase (ALAT) et de lactate déshydrogénase (LDH) sont augmentés, indiquant une souffrance hépatique. Ces effets sont associés à une modeste déplétion de l'ADNmt hépatique, alors que la CRM est intacte. En revanche, le d4T diminue l'expression hépatique du PPAR-α (impliqué dans la régulation de l'oxydation des AG), tandis que la L-Car plasmatique et hépatique est inchangée. Le gain de masse grasse (déterminée par DEXA) est significativement diminué sans déplétion de l'ADNmt dans le tissu adipeux épididymal. Le traitement par la L-Car induit une normalisation complète ou partielle des anomalies mitochondriales et métaboliques, y compris au niveau de l'expression du PPAR-α.

Ces résultats suggèrent que l'administration de fortes doses de d4T à des souris reproduit quelques modifications biochimiques et métaboliques observées chez certains malades sous traitement antirétroviral. Enfin, le d4T pourrait altérer l'oxydation hépatique des acides gras par un mécanisme faisant intervenir une diminution de l'expression du PPAR-α.



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