Article

PDF @@113110@@
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515073
Séance 3 : Cancer, Fibrose

CO19
L'HALOFUGINONE DIMINUE LA DIFFUSION MÉTASTATIQUE DANS UN MODÈLE DE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE (CHC) CHEZ LE RAT. INHIBITION COORDONNÉE DE L'EXPRESSION ET DE L'ACTIVATION DE MATRICE-MÉTALLOPROTÉASES (MMP)
 

D Taras [1], JF Blanc [1], A Rullier [1], N Dugot-Senant [1], I Laurendeau [2], M Vidaud [2], M Pines [3], J Rosenbaum [1]
[1] INSERM E362, Bordeaux
[2] Laboratoire de Génétique Moléculaire, UPRES EA 3618, Paris
[3] Institute of Animal Science, The Volcani Center, Beth Dagan, Israël.

L'halofuginone, un inhibiteur de la synthèse du collagène de type I, est efficace comme agent anti-fibrosant. L'halofuginone a aussi une activité anti-tumorale et réduit la progression de xénogreffes de CHC chez la souris athymique. Le but de ce travail était de tester son efficacité sur la progression de CHC établis.

Des CHC ont été induits par administration séquentielle de diéthylnitrosamine et de N-nitrosomorpholine à des rats Fischer F344. L'halofuginone (100 µg/kg i.p.) ou son solvant (N = 10 par groupe) étaient administrés après 14 semaines, date où tous les animaux ont des CHC. Les animaux survivants ont été sacrifiés à la 24e semaine.

La mortalité était de 60 % et 50 % dans les groupes contrôle (GC) et halofuginone (GH), respectivement. Les animaux du GH avaient un nombre plus faible de tumeurs par rapport au GC (57,2 ± 4,6 vs 68 ± 5,0, P = 0,01). Le rapport poids du foie/poids de l'animal était diminué (10,1 ± 0,3 vs 11,0 ± 0,8 %) mais de façon non significative. Tous les rats avaient des métastases pulmonaires. Cependant, l'infiltration métastatique, quantifiée par analyse d'images sur coupes pulmonaires, était très réduite dans le GH (0,3 ± 0,2 %) par comparaison au GC (13,5 ± 10,1 %, P ≪ 0,001). L'activité de la MMP-9, mesurée par zymographie, était diminuée dans le GH de 89 et 63 % dans le foie péri-tumoral et dans les tumeurs, respectivement (P = 0,01). L'activité MMP-2 totale (pro + active) était diminuée de 85 % dans le foie péri-tumoral du GH (P = 0,01) mais n'était pas différente dans les tumeurs des 2 groupes. Les différences d'expression des ARNm des MMP-9 et MMP-2, mesurées par Q-RT-PCR, étaient parallèles aux différences de leurs activités. Ainsi, dans le foie péri-tumoral, la valeur médiane de MMP-9 était de 4,5 dans le GH vs 8,3 dans le CG, et celle de MMP-2 de 4,9 vs 11,2. En outre, le pourcentage d'activation de la MMP-2 était réduit de 61 % dans les tumeurs du GH et de 90 % dans le foie péri-tumoral (P = 0,01 pour les 2). L'activation de la pro-MMP-2 nécessite un complexe composé de la MMP-14 et du tissu inhibiteur de la matrice metalloprotéinase-2 (TIMP-2). Les taux d'ARNm de ces 2 protéines étaient réduits dans le GH par comparaison au GC, d'une médiane de 6,2 à 2,2 pour la MMP-14 et de 16,2 à 3,7 pour le TIMP-2.

Conclusion

Ce travail montre que l'halofuginone a un effet minimal sur les tumeurs primaires mais réduit significativement la diffusion métastatique des CHC établis. Cela pourrait être lié à la diminution de l'activité des MMP hépatiques, conséquence d'une diminution d'expression et d'un blocage de l'activation de la pro-MMP-2. Ces résultats confirment l'intérêt potentiel de l'halofuginone dans le traitement du CHC humain.





© 9 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline
You can move this window by clicking on the headline