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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515074
Séance 3 : Cancer, Fibrose

CO20
CAPACITÉ DE TRANSDIFFÉRENCIATION HÉPATO-BILIAIRE DES CELLULES HEPARG ISSUES D'UN HÉPATOCARCINOME DIFFÉRENCIÉ ET CONTRÔLES GÉNÉTIQUES ASSOCIÉS
 

V Cerec [1], D Glaise [1], P Gripon [1], C Guguen-Guillouzo [1], A Corlu [1]
[1] INSERM U522, Hopital de Pontchaillou, Rennes.

Des hépatocarcinomes co-exprimant des marqueurs biliaires et hépatocytaires sont fréquemment décrits. Au sein de telles tumeurs des cellules indifférenciées avec un phénotype hépato-biliaire coexistent avec des cellules hépatocytaires différenciées. Toutefois, les mécanismes qui participent à la croissance de telles tumeurs restent mal connus. La lignée HepaRG, isolée à partir d'une tumeur d'Edmonson de grade 1, développée consécutivement à une hépatite C chronique et exprimant des caractéristiques de néoductules biliaires, est capable de se différencier en hépatocytes [1] et en cellules biliaires et est considérée comme la seule lignée cellulaire de progéniteurs bipotents humaine [2]. Dans ce travail, nous avons (i) caractérisé les populations cellulaires qui constituent cette lignée et leur potentiel de prolifération, (ii) analysé leur capacité de transdifférenciation, et (iii) étudié les mécanismes moléculaires associés à ce phénomène.

Les cellules HepaRG ont été utilisées hautement différenciées et quiescentes, stade ou deux populations cellulaires distinctes, hépatocytaire et biliaire, coexistent. Par décollement sélectif, celles-ci ont été séparées et réensemencés à forte ou faible densité, puis leur activité de prolifération et leur potentiel de différenciation ont été analysés.

À forte densité, les cellules hépatocytaires prolifèrent lentement tout en conservant leur statut différencié. À faible densité, toutes les cellules des deux types cellulaires, hépatocytaire et biliaire, font preuve d'une grande plasticité et réversent en 8 heures vers un type indifférencié épithélio-mésenchymateux dont le potentiel prolifératif est très élevé. Puis à sub-confluence, un ralentissement de la prolifération associé à d'importants changements morphologiques est observé pour finalement redonner deux populations cellulaires, hépatocytaire et biliaire. Ces événements démontrent le potentiel de transdifférenciation des deux types cellulaires différenciés. L'analyse moléculaire du processus de différenciation montre que les cellules présentent, à l'état indifférencié, un profil de cellules souches hépatiques (CD34, Thy1, Ov-6, ABCG2, LIF-R, N-CAM). Parallèlement à la perte d'expression de certains de ces marqueurs, nous observons l'induction différentielle d'un ensemble de facteurs de transcription et de voies de signalisation  : i) HNF1α, HNF4β et HNF3α sont séquentiellement induits comme décrit au cours du développement hépatique et conjointement ii) un changement de l'adressage de la β-caténine qui, exprimée essentiellement dans le noyau des cellules, souches, devient cytoplasmique puis uniquement membranaire au stade différencié ; iii) une expression des différents récepteurs de la voie de signalisation Notch dont l'induction de Notch 3 très transitoire et précoce dans le processus de différenciation, suggère une contribution dans l'engagement des cellules vers les voies biliaire et hépatocytaire.

En conclusion, ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes cellulaires qui sous-tendent l'expansion parfois rapide de tumeurs différenciées et identifient certains gènes cibles capables de contrôler ces phénomènes et pouvant représenter en conséquence, de bons marqueurs de ces tumeurs.

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Références

[1]
Gripon et al. P.N.A.S. 2002.
[2]
Parent et al. Gastroenterology, 2004


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