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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515085
Séance 4 : Hépatites virales

CO31
LE VIH AUGMENTE L'ACTIVATION DE RÉSERVOIRS MACROPHAGIQUES DU VHC CHEZ LES MALADES COINFECTÉS
 

V Di Martino [3], I Dichamp [1], C Drobacheff [2], S Bresson-Hadni [3], JP Miguet [3], G Herbein [1]
[1] Service de Virologie, EA3186 et IFR133
[2] Service de Dermatologie, CHU Besançon.
[3] Service d'Hépatologie, CHU Besançon.

L'infection VIH accélère la progression de l'hépatite chronique C et augmente la charge virale VHC, peut-être par un effet direct du VIH sur les sites de réplication extra-hépatique du VHC. Parmi les cellules mononucléées sanguines (PBMC), les monocyte-macrophages (MO) sont permissifs au VIH et au VHC et pourraient constituer un réservoir extrahépatique de virions. Dans les MO, il a été montré que la réplication du VHC et du VIH est influencée par l'activation de facteurs de transcription comme le nuclear-factor-kappa B (NFkB) et l'activator-protein-1 (AP1). Le but de ce travail était de mettre en évidence l'activation synergique de NFkB et AP1 en comparant ex vivo les MO, les PBMC et les lymphocytes du sang périphérique (PBL) provenant de malades co-infectés et mono-infectés. L'effet des protéines Nef du VIH et core du VHC sur l'activation de NFkB et AP1 a également été testé in vitro sur des MO, des PBMC et des PBL isolés de sujets sains.

Malades et méthodes

Les PBMC, les PBL et les MO (>94 %CD14+ par cytométrie en flux) ont été isolés du sang périphérique (Ficoll-hypaque) provenant de malades infectés par le VHC, le VIH, ou co-infectés. En parallèle, des PBMC, des PBL et des MO ont aussi été extraits de sujets sains et mis en culture en présence de protéines recombinantes purifiées Nef du VIH et core du VHC (100 ng/mL), seules ou en combinaison pendant différentes périodes d'incubation. Les extraits nucléaires ont été préparés pour la mesure de l'activation de NFkB et AP1 à l'aide de la technique electromobility shift assay (EMSA).

Résultats

Ex vivo, la charge virale VHC était 5 fois plus élevée dans les MO provenant des sujets co-infectés comparés aux MO des sujets mon-infectés. De plus, les niveaux d'activation de NFkB et AP1 étaient plus élevés dans les MO des sujets co-infectés comparés aux sujets mono-infectés VIH ou VHC. In vitro, les protéines Nef du VIH et core du VHC avaient un effet synergique sur l'activation de NFkB et AP1 dans les MO, traduite par une augmentation prolongée de l'expression de NFkB et AP1 dans les MO. Cet effet synergique n'était pas retrouvé dans les PBL autologues, suggérant que l'activation des gènes NFkB et AP1 par les protéines Nef et core est restreinte aux MO.

Conclusion

Nos résultats suggèrent que les protéines Nef du VIH et core du VHC jouent un rôle critique dans la formation et l'activation de réservoirs macrophagiques de virions via l'activation de NFkB et AP1. La compréhension de ces mécanismes pourrait servir de base au développement de nouvelles stratégies antivirales. D'autres voies d'activation des MO sont en cours d'étude, comme celle du TGF-beta qui pourrait rendre compte d'une augmentation de la fibrogénèse hépatique chez les malades coinfectés VIH-VHC.





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