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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
p. 900
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515088
Tumeurs du foie, fibrose

CA2
CLASSIFICATION NOSOLOGIQUE ET PRONOSTIQUE DES CARCINOMES HÉPATOCELLAIRES PAR UNE ÉTUDE GÉNÉTIQUE ET TRANSCRIPTOMIQUE GLOBALE
 

S Boyault [1], D Rickman [2], A De Reynies [2], C Balabaud [3], S Rebouissou [1], E Jeannot [1], J Belghiti [4], D Franco [5], P Bioulac-Sage [3], P Laurent-Puig [6], J Zucman-Rossi [1]
[1] INSERM U674, IUH, CEPH, Paris
[2] Ligue Nationale contre le Cancer, Paris
[3] INSERM, E362, Université Bordeaux 2, IFR66, et CHU Bordeaux
[4] AP-HP, hôpital Beaujon
[5] AP-HP, Clamart
[6] INSERM U490, Paris.

Les carcinomes hépatocellulaires (CHC) forment un groupe hétérogène de tumeurs malignes qui différent par leurs facteurs de risques et les altérations génétiques présentes dans les cellules tumorales. Nous avons montré dans un premier travail l'existence de deux voies de carcinogenèse en fonction de la présence ou de l'absence d'une instabilité chromosomique. De plus, ces différentes voies de carcinogenèse sont directement liées aux caractéristiques cliniques des tumeurs soulignant l'intérêt du typage des altérations génétiques pour le raffinement de la classification des CHC. Nous avons poursuivi notre approche globale par une étude du transcriptome à grande échelle.

Cent vingt CHC opérés ont été collectés avec les données cliniques et de survie. Les mutations des gènes ß-caténine, P53, Axine1, HNF1± et de l'ADN mitochondrial ont été recherchées. Les délétions ont été caractérisées sur l'ensemble chromosomes. Une analyse du transcriptome de 20 000 gènes a été réalisée en utilisant la puce Affymetrix 133A sur 60 tumeurs. Une validation des résultats a été effectuée par RT-PCR quantitative sur l'ensemble de la série.

Une analyse non-supervisée des résultats du transcriptome a permis de montrer l'existence d'une classification moléculaire des CHC en 6 groupes. Les déterminants principaux de cette classification sont les altérations génétiques structurales et les caractéristiques cliniques des tumeurs avec dans l'ordre d'importance décroissante : l'instabilité chromosomique, l'infection par le virus de l'hépatite B, les mutations de la ß-caténine, les mutations de p53, l'origine caucasienne. Un sous-groupe d'une cinquantaine de gènes a été sélectionné puis validé en RT-PCR quantitative pour le classement moléculaire des tumeurs. Dans un deuxième temps, les données de transcriptome ont été analysées en fonction du pronostic et une signature moléculaire prédictive de la survie a été déterminée puis validée dans un deuxième groupe de malades. L'analyse globale du transcriptome des carcinomes hépatocellulaire souligne une nouvelle fois l'importance de l'hétérogénéité de ces tumeurs. Cette approche est un outil essentiel pour la compréhension des bases moléculaires de l'hépatocarcinogenèse et vers l'identification de cibles thérapeutiques.



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