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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515091
Tumeurs du foie, fibrose

CA5
EXPRESSION DIFFÉRENTIELLE DES ÉLÉMENTS DU COMPLEXE WNT/FRIZZLED DANS LE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE (CHC) HUMAIN EN FONCTION DE L'ÉTIOLOGIE VIRALE B (VHB), C (VHC) OU NON VIRALE (NBNC)
 

A Bengochea [1], M Maria de Souza [1], L Lefrancois [1], S Maignie [1], E Dupuis [1], C Trépo [1], P Hainaut [2], JY Scoazec [3], L Vitvitski [1], P Merle [1]
[1] INSERM U271, Virus des Hépatites et Pathologies Associées, Lyon
[2] IARC, Carcinogenèse Moléculaire, Lyon
[3] Laboratoire d'Anatomopathologie, Hospices Civils de Lyon.

Introduction

En fonction du ligand extracellulaire Wnt (N = 19) sur son récepteur membranaire Frizzled (FZD, N = 10) et co-récepteur LRP (N = 2), le signal Wnt/FZD peut activer de façon différentielle les voies canonique de la β-caténine ou non canonique de la PKC et JNK impliquées dans le contrôle du phénotype tumoral. Nous avions montré antérieurement que FZD-7 était surexprimé dans 90 % des CHC liés au VHB, et que FZD-7 pouvait contrôler la motilité des hépatocytes cancéreux via une activation de la β-caténine dans les CHC humains et expérimentaux murins (Merle et al. Gastroenterology 2004 ; Merle et al., J. Hepatol, sous presse). Dans l'étude présente, nous avons décrit la cinétique d'expression des différents FZD, LRP et Wnt dans les CHC humains liés au VHB, ou VHC ou NBNC.

Materiel et méthodes

75 tissus hépatiques humains provenant de résections chirurgicales étaient congelés dans l'azote liquide : paires de CHC – tumeur (T) et péritumeur (pT) appariée – liés au VHB (N = 13) au VHC (N = 9) ou NBNC (N = 11), et des foies normaux (FN, N = 9) provenant de zones péri-hyperplasie nodulaire et focale. L'expression de FZD-1 à FZD-10, LRP-5 et LRP-6, et des 19 Wnt a été mesurée par RT-PCR quantitative en temps (cut-off = moyenne FN + 2 écart-types, alpha = 5 %).

Résultats

FZD-7 était surexprimé plus fréquemment dans les CHC d'origine virale B ou C (54 % VHB, 54 % VHC et 21 % NBNC), tout comme FZD-6 (38 % VHB, 33 % VHC et 9 % NBNC). FZD-3 était surexprimé plus fréquemment dans les CHC d'origine virale B (77 % VHB, 44 % VHC et 55 % NBNC), tout comme FZD-9 (38 % VHB, 11 % VHC et 0 % NBNC). Dans les pT, essentiellement FZD-3 et FZD-6 étaient surexprimés. Au total, au moins un des 10 récepteurs FZD était surexprimé dans 76 % des T et 42 % des pT. L'expression des co-récepteurs LRP-5 et LRP-6 était stable entre les FN, pT et T. Les ligands Wnt-3, -4, -8b et -11 étaient fréquemment surexprimés dans les tumeurs.

Conclusion

Ces résultats montrent que certains ligands Wnt et récepteurs FZD sont surexprimés dans les CHC, alors que l'expression des co-récepteurs LRP ne varie pas au cours de l'hépatocarcinogenèse. FZD3, FZD-7 et/ou FZD6 sont surexprimés dans les CHC quelle que soit leur étiologie, avec une prédominance toutefois pour les étiologies virales. FZD-9 n'est pas exprimé dans les CHC d'origine non virale. Les ligands Wnt-3, -4, -8b et -11 sont des candidats potentiels pour activer les récepteurs FZD-3, -6, -7 et -9. La prochaine étape de nos travaux sera de tester la coopération fonctionnelle entre chacun des 4 Wnt et des 4 FZD identifiés pour l'activation des voies de la β-caténine, PKC et JNK, et pour le contrôle du phénotype tumoral des hépatocytes.





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