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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 29, N° 8-9  - août 2005
Doi : GCB-8-9-2005-29-8-0399-8320-101019-200515130
Hépatites Virales

CA44
RÉGULATION TRADUCTIONNELLE ET TROPISME CELLULAIRE DU VIRUS DE L'HÉPATITE C
 

G Di Liberto [1], G Fallot [1], D Ducoulombier [2], A Cahour [3], C Féray [1]
[1] INSERM 481, Faculté de Médecine X Bichat
[2] Centre Hépato-Biliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif
[3] Cervi, Hôpital de La Pitié, Paris.

Nous avons précédemment rapporté la réplication persistante dans les cellules mononuclées du sang (CMS) de variants du VHC portant des mutations dans la région 5'non codante (5'UTR) (Roque-Afonso, J Virol, 2005). Cette région est une IRES (site d'entrée interne du ribosome) régulant la traduction de la polyprotéine virale. Elle est régulée par des protéines cellulaires. Dans la littérature, un mutant de l'IRES (G204A, G243A), détecté dans des CMS, a été de multiple fois étudié au niveau fonctionnel (Lerat, J Virol 2000 ; Laporte ; J Virol, 2002 ; Forton, J Virol 2004) montrant une différence d'activité traductionnelle selon le type cellulaire.

Malades et méthodes

La quasi-totalité de l'IRES (17-371) était amplifiée chez 15 sujets monoinfectés et naïfs de traitement, dans le plasma, les cellules mononucléaires du sang (BMC) et chez 3 sujets dans le foie. La variabilité compartimentale des IRES était analysée dans un premier temps par SSCP et par line probe assay (InnoLipa II). En cas de compartimentation, les IRES de chaque compartimet étaient sous-clonés dans le vecteur pIRF entre les gènes de la luciférase F et de la luciferase de R (Cahour, J Virol, 2000). Pour chaque compartiment, le clone majoritaire était transfecté en triplicate dans HuH7. Les rapports entre le luciferase de R et de F indiquent l'efficacité de l'IRES majoritaire de chaque compartiment.

Résultats

Les IRES étaient différents (plus de 4 mutations) entre CMS et le plasma dans 7/15 malades examiné. Il existait une compartmentation génotypique chez 2/7 des malades (génotype 3 dans le plasma et 1 dans les CMS ou génotype 1 dans le plasma et 3 dans les CMS) tandis que les mêmes génotypes étaient observés dans les deux compartiments chez les 5 autres (génotype 3 : 2 sujets ; génotype 2 : 2 sujets ; génotype 1 : 1 sujet). Les souches plasmatiques et hépatiques étaient presque identiques et distinctes des souches infectant les CMS dans chacun des 3 cas analysés. Dans chacun des 7 cas, le R/F établi dans HuH7 était très significativement plus élevé (au moins deux fois) pour l'IRES hépatocyte-spécifique que pour les IRES spécifiques des BMC. Les mutations G204A et G243A n'étaient identifiées que chez un malade.

Conclusion

Nos résultats suggèrent fortement que le tropisme cellulaire du VHC est fréquemment régulé au niveau traductionnel et que les mutations observées dans l'IRES des souches lymphotropes ou hépatotropes, quand elles existent, correspondent à une adaptation de la souche au type cellulaire. Cependant, la compartimentation de l'IRES du VHC n'est pas constante alors qu'elle l'est quand la région hypervariable est analysée (Ducoulombier, Hepatology, 2004). D'autres mécanismes que l'adaptation traductionnelle sont donc impliqués dans le tropisme cellulaire du VHC.





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