L’hépatocyte joue un rôle clé dans le métabolisme des acides aminés en particulier pour l’épuration de l’azote en excès via l’uréogenèse. Morris et coll.[1] suggèrent que l’argininosuccinate synthétase(ASS) qui participe à la conversion de la citrulline en arginine catalyse l’étape limitante du cycle de l’urée. Cette hypothèse repose sur des mesures d’activité dans des cellules homogénéisées mais n’a pas été démontrée dans le cas de cellules intactes. Du fait de la difficulté d’une approche in vivo, ces auteurs ont conclu qu’il n’est pas possible de vérifier si une surexpression d’ASS induirait une augmentation de la vitesse du recyclage de la citrulline en arginine dans l’hépatocyte.

Nous avons validé un modèle mathématique reproduisant la cinétique enzymatique du cycle de l’urée dans le cas de cellules homogénéisées (modèle monocompartimental) et dans celui de cellules intactes (modèle bicompartimental). Notre étude a pour but de vérifier les hypothèses de Morris et coll. pour des cellules intactes et d’estimer les conséquences d’une surexpression d’ASS.

Le logiciel Virtual Cell [2] a été utilisé pour résoudre les équations différentielles des cinétiques enzymatiques et suivre la formation d’urée et les concentrations des différents acides aminés en fonction du temps. Nous tenons compte des équations cinétiques de l’ornithine carbamoyltransférase, de l’argininosuccinate lyase, de l’ASS et de l’arginase ainsi que de la compartimentalisation cellulaire (mitochondrie/cytoplasme) dans le cas des cellules intactes.

Les différentes simulations effectuées nous ont permis de montrer qu’en accord avec les résultats de Morris et coll. pour des cellules homogénéisés (modèle monocompartimental), l’ASS catalyse l’étape limitante dans la conversion de la citrulline en arginine. En revanche, dans notre modèle bicompartimental, modèle des cellules intactes, notre étude montre que l’étape la plus limitante est le transfert des acides aminés entre la mitochondrie et le cytoplasme. Une surexpression d’ASS d’un facteur 50 n’induit pas de modification significative de la vitesse de conversion de la citrulline en arginine.

Notre modèle mathématique du cycle de l’urée a permis d’apporter des éléments de réponses sur l”étape limitante du cycle de l’urée. Notre approche biomathématique suggère que dans des cellules intactes l’étape limitante de la conversion de citrulline en arginine n’est pas liée au mécanisme réactionnel de l’arginino-succinate synthétase mais à la compartimentalisation qu’induit la membrane mitochondriale.