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Nutrition clinique et métabolisme
Volume 21, n° S2
pages 54-55 (novembre 2007)
Doi : 10.1016/S0985-0562(07)78819-2
P017 Modifications du métabolisme protéique intestinal induites par le méthotrexate chez le rat
 

N. Boukhettala a, J. Leblond a, S. Claeyssens a, M. Faure b, A. Has-san a, F. Le Pessot c, D. Breuillé b, P. Déchelotte a, M. Coëffier a
a ADEN-EA3234, Institut Hospitalo-Universitaire de Recherche Biomédicale, IFRMP, Faculté de Médecine Pharmacie, Rouen, France 
b Département Nutrition, Centre de Recherche Nestlé, Lausanne, Suisse 
c Service d’anatomo-pathologie, Centre Hospitalier Universitaire, Rouen, France 

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Introduction et but de l’étude

Au cours d’une chimiothérapie, l’apparition d’une inflammation intestinale peut entraîner une réduction voire un arrêt du traitement. L’atteinte intestinale peut être la conséquence non seulement des effets toxiques directs des agents antimitotiques mais aussi de la réduction marquée de la prise alimentaire. Par conséquent, le but de cette étude a été d’évaluer les effets spécifiques du méthotrexate (MTX) sur le métabolisme protéique intestinal.

Matériel et méthodes

Des rats mâles Sprague-Dawley ont reçu une injection sous-cutanée de 2,5 mg/kg de MTX ou de sérum physiologique (contrôle) pendant trois jours consécutifs. Les rats contrôles étaient appariés pour la prise alimentaire (pair-fed) par rapport au groupe MTX. Les rats ont été sacrifiés au jour 4 ou au jour 7. La hauteur des villosités, le score histologique et le contenu en protéines et en mucines de la muqueuse ont été évalués au niveau jéjunal. Après perfusion de d5-phénylalanine (10 min avant le sacrifice), la synthèse protéique a été calculée à partir des enrichissements en d5-phénylalanine mesurés par GC-MS dans les différents pools,. L’activité des voies protéolytiques lysosomale, Ca2+-dépendante et ATP-ubiquitine-dépendante a été évaluée par des dosages fluorogéniques. Le taux des ARNm de la cathepsine D, des calpaïnes 1 et 2 et de l’ubiquitine a été déterminé par PCR en temps réel. Les résultats ont été comparés en utilisant un test ANOVA à deux voies et des post-tests de Bonferroni, p<0.05 étant considéré comme significatif.

Résultats

La perte de poids est similaire entre les deux groupes. Le MTX diminue significativement la hauteur des villosités et augmente le score histologique par rapport au groupe contrôle pairfed. Au jour 4, le contenu en protéines (6.1 ± 0.9 vs 7.8 ± 0.8 g/100 g de tissu), en mucines (2.08 ± 0.73 vs. 2.76 ± 0.73 μg / g de tissu) et la synthèse protéique (84 ± 8 vs110 ± 8 % /jour) sont diminués chez les rats traités au MTX comparés aux rats pair-fed. Les activités de la cathepsine D et des calpaïnes augmentent respectivement de 114 % et de 74 % chez les rats traités au MTX. Les taux des ARNm codant pour la cathepsine D et la calpaïne 2 augmentent également au jour 4. L’activité du protéasome n’est pas modifiée. Au jour 7, le score histologique reste plus élevé et le contenu en mucines diminué chez les rats traités au MTX alors que les autres paramètres sont partiellement ou complètement restaurés.

Conclusions

Le métabolisme protéique intestinal est fortement et spécifiquement modifié par le méthotrexate avec en particulier une augmentation de la protéolyse médiée par la voie lysosomale et par la voie Ca2+-dépendante et une diminution de la synthèse protéique et du contenu en protéines et mucines. Ces altérations pourraient être ciblées par une intervention nutritionnelle spécifique afin de limiter les atteintes intestinales induites par la chimiothérapie.

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