Objectif : Étude pilote exploratrice à usage compassionnel, non contrôlée, visant à évaluer la tolérance et l’efficacité d’une nouvelle solution ophtalmique à base d’agents de régénération, analogues des héparanes sulfates (RGTAs) dans les ulcères de cornée et les dystrophies cornéennes chroniques sévères résistantes aux traitements usuels.

Rationnel : Les RGTAs sont des biopolymères de grande taille conçus pour remplacer les héparanes sulfates liés spécifiquement aux protéines de la matrice et aux facteurs de croissance mais détruits lors de lésions tissulaires. Les protéines fixées sur le RGTA sont alors protégées contre une protéolyse, ce qui permet de restaurer le microenvironnement de la matrice extracellulaire. Les signaux endogènes nécessaires au renouvellement cellulaire qui assurent localement l’homéostasie tissulaire sont à nouveau en place sur la matrice restaurée pour déclencher la bonne séquence spatio-temporelle de migration et de multiplication cellulaire. La thérapie matricielle par le RGTA représente une alternative aux thérapies géniques ou cellulaires proposées en médecine régénérative. Dans un modèle pré-clinique d’ulcération sévère de cornée induite par base chez le lapin, une seule instillation avait été suffisante pour augmenter fortement la vitesse et la qualité de la cicatrisation et permettre après seulement une semaine une restauration de la cornée d’une qualité histologique presque normale. Ce sont ces résultats qui nous ont poussés à entreprendre cette première étude clinique dont le but principal était d’évaluer la tolérance locale de cette préparation.

Patients et méthodes : Onze yeux de dix patients ont été inclus dans l’étude. Tous les patients avaient des dystrophies cornéennes sévères ou des ulcères cornéens douloureux, avec des douleurs cotées au moins 50 sur une échelle visuelle analogique (EVA) notée de 0 à 100, et en échec de traitement. La solution oculaire à base de RGTA a été instillée par l’investigateur en consultation à raison d’une goutte hebdomadaire pendant un mois. La tolérance et l’efficacité ont été jugées sur des critères subjectifs basés essentiellement sur l’appréciation de la douleur et de la gêne fonctionnelle et sur des critères objectifs cliniques lors d’un examen ophtalmologique complet à J3, J7, J14, J21, J28 puis à 2 mois et 3 mois du début du traitement.

Résultats : L’étude a pu être menée à terme chez tous les patients inclus au départ. La tolérance était excellente sur le plan local et général : pas de gêne à l’instillation, pas d’aggravation de la pathologie initiale, d’apparition d’inflammation oculaire ou d’augmentation de la tension oculaire, et pas d’effets adverses généraux. Par ailleurs, on a observé un effet antalgique notable rapide augmentant au fil des instillations avec un retour des douleurs dans la majorité des cas après arrêt du traitement. Le score d’EVA à l’inclusion était de 72,73 ± 7,86, il a baissé de façon significative dès la première administration du traitement. À un mois, le score d’EVA moyen était de 32 ± 15,49 puis il est remonté à l’arrêt du traitement renforçant ainsi l’hypothèse d’un lien entre les effets observés et l’application du produit. L’efficacité sur la kératite a été modérée mais avec une tendance générale vers l’amélioration après l’instillation de la solution ophtalmique. Le score d’Oxford décrivant l’intensité de la kératite ponctuée superficielle était de 3,37 ± 1,06 à l’inclusion. Après un mois il était de 1,57 ± 0,97, il a donc baissé de façon significative au cours du traitement. Sur les cinq cas inclus d’ulcères de cornée, quatre ont cicatrisé au cours du protocole. Deux ont récidivé dès l’arrêt du traitement, deux ont cicatrisé sans récidive au dernier contrôle. Le dernier cas était caractérisé par une insuffisance limbique et aucune amélioration n’a été notée. Il est important de rappeler ici que ces ulcères étaient résistants à toutes les thérapeutiques usuelles.

Conclusion : Cette nouvelle solution ophtalmique à base de RGTA utilisée dans les dystrophies cornéennes chroniques et les ulcères de cornée rebelles est très bien tolérée sur le plan local et général. Elle diminue les douleurs de façon significative et favoriserait la cicatrisation cornéenne dans certains cas. Toutefois l’instillation hebdomadaire d’une goutte peut sembler insuffisante et ces premiers résultats prometteurs méritent d’être étayés par des études plus larges, contrôlées et des posologies mieux adaptées.

Aims: This study’s objective was to evaluate the tolerance and safety of a new ophthalmic solution based on ReGeneraTing agent (RGTA) technology in a pilot noncontrolled exploration on compassion use for corneal ulcers and severe chronic dystrophies resistant to the usual treatments.

Rational: RGTAs are large biopolymers engineered to replace heparan sulfates specifically bound to matrix proteins and growth factors destroyed after a lesion has occurred. The RGTA-bound proteins are protected from proteolysis and this allows the extracellular matrix microenvironment to restore its original proper organization. The initial endogenous signals needed for tissues to regenerate are back on the restored matrix. They are expected to trigger the natural onset of events, signaling cells to migrate and multiply with the cascades and equilibrium found in tissue homeostasis. RGTA-induced matrix therapy is a possible alternative to cell or gene therapy in regenerative medicine. In a rabbit preclinical model of alkali-induced severe corneal ulcers, a single instillation of RGTA ophthalmic solution was found sufficient to enhance speed and quality of healing, restoring an almost normal corneal histology after only 1 week. These data prompted us to initiate this study.

Patients and methods: Eleven eyes from ten patients were included in this study. All patients had severe dystrophic cornea or painful corneal ulcers rated over 50 on the VAS pain scale ranging from 0 to 100 and had undergone unsuccessful treatments. The RGTA ophthalmic solution was administered by the investigator during each weekly consultation as a single drop over 1 month. Tolerance and efficacy were judged on subjective criteria based on pain evaluation and functional inconvenience as well as on objective clinical criteria through a complete ophthalmic examination at days 3, 7, 14, 21, 28 and after 2 and 3 months from the beginning of the treatment.

Results: The study was conducted to completion for all patients included at the beginning. Tolerance was excellent both locally and generally: no uneasiness during instillation, no worsening of the initial pathology, no occurrence of ocular inflammation or increase in ocular pressure, and no general side effects were observed. In addition, we observed a noticeable analgesic effect, increasing with time and instillations, but pain reappeared in the majority of cases as treatment ended. The mean visual analog scale pain score was 72.73 ± 7.86, it decreased significantly with the first drops of treatment. After 1 month, the mean visual analog scale pain score was 32±15.49, then it increased after the end of the treatment, confirming the link between the effects observed and the treatment. Efficacy on keratitis was moderate but with an overall tendency toward improvement. The initial Oxford Score was 3.37 ± 1.06. After 1 month, it decreased significantly to 1.57 ± 0.97 and then it rose again after the end of the treatment. As for corneal ulcers, of the five cases included, four healed during the protocol. Two reversed when the treatment stopped, two healed without reversion at the last follow-up visit. The last case was characterized by stem cell deficiency and no improvement was noted. It is important to keep in mind that these ulcers were all resistant to usual therapies.

Conclusion: This RGTA ophthalmic solution is the first matrix therapy product in ophthalmology. The RGTA OTR4120 was used in treating chronic and severe corneal dystrophies as well as corneal ulcers resistant to usual treatments. It was very well tolerated with no side effects. It significantly reduced pain and favored corneal healing in almost all corneal ulcers. Weekly instillation of a single drop seems insufficient and these very promising data need to be confirmed on a larger population in a controlled trial with more adapted dosages.

Based on these preliminary data, a RGTA-based matrix therapy product may be a very innovative solution to unresolved pain and corneal surface healing problems.