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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Volume 32, n° 5P2
pages 221-230 (mai 2008)
Doi : 10.1016/j.gcb.2008.04.014
Vaccination antipapillomavirus
Antipapillomavirus vaccination
 

S. Hantz , S. Alain, F. Denis
Laboratoire de bactériologie–virologie–hygiène, CHRU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France 

Auteur correspondant.
Introduction

L’infection à HPV est considérée comme l’infection sexuellement transmissible (IST) la plus répandue de par le monde. Elle peut se révéler sous la forme de lésions bénignes mais invalidantes telles que les condylomes acuminés. La persistance du virus au sein de l’épithélium peut conduire au développement de lésions malignes de la sphère anogénitale. Chaque année, plus de 470000 cas de cancer du col de l’utérus sont diagnostiqués dans le monde, responsables de 190000 décès dont 35000 aux États-Unis et en Europe [1]. Même si le dépistage réduit le risque de cancer cervical, il n’empêche pas le développement des lésions précancéreuses et le taux de couverture des frottis dans la population est très insuffisant, particulièrement dans les pays en voie de développement mais également dans certains pays développés. Quant aux autres lésions anogénitales, leur dépistage n’est pas du tout organisé. La très forte corrélation entre la présence d’HPV et l’apparition d’un cancer (col utérin : 100 % HPV positifs ; anus : 90 % HPV positifs) a rendu envisageable le développement d’un vaccin contre les infections à papillomavirus en général et contre le cancer du col en particulier. Une approche utilisant des pseudoparticules virales constituées de la protéine de capside L1 a été développée par deux fabricants de vaccins (Sanofi Pasteur MSD et GSK). Les études randomisées menées depuis cinq ans donnent des résultats très encourageants chez les femmes jeunes concernant la prévention des lésions cervicales et de la sphère génitale dues aux HPV inclus dans les vaccins.

Généralités sur l’infection par les papillomavirus

Les papillomavirus appartiennent à la famille des Papillomaviridae [2]. Ce sont des virus nus comportant une capside icosaédrique de 45 à 55nm de diamètre, formée de 72 capsomères. Le génome (8kpb) se présente sous forme d’ADN bicaténaire circulaire dont un seul brin est codant. Il code neuf protéines parmi lesquelles L1 et L2 forment la capside protéique (L1 étant la plus externe) tandis que E6 et E7 sont impliquées dans la transformation maligne des cellules épithéliales en se liant, respectivement, aux protéines p53 et pRb, protéines de régulation du cycle cellulaire [3].

Les papillomavirus possèdent une étroite spécificité d’hôte. Les papillomavirus humains (HPV) comportent plus de 120 génotypes, chacun ayant un tropisme épithélial particulier, cutané ou muqueux [4]. Parmi les HPV à tropisme muqueux (une trentaine de génotypes), on distingue les HPV à bas risque oncogène dont la présence peut conduire au développement de lésions de bas grade (condylome ou low grade squamous intraepithelial lesion [LSIL]) et les HPV à haut risque oncogène impliqués dans le développement de lésions de haut grade (high grade squamous intraepithelial lesion [HSIL] ou de cancer).

Les HPV pénètrent les épithéliums cutanés ou muqueux à la faveur de microlésions et infectent les cellules basales de façon prédominante au niveau de la zone de transformation. L’infection peut évoluer selon deux modes : clairance virale ou latence [5]. La majorité des infections à HPV évolue dans le sens d’une clairance virale qui aboutit à la guérison spontanée de l’infection. Cependant, dans certains cas (dépendants de l’hôte ou du type viral), l’ADN viral peut persister sous forme épisomale à l’état latent et alors, soit évoluer vers une infection productive lors d’une réactivation, soit persister sous forme intégrée au génome cellulaire et entraîner ensuite l’apparition de lésions précancéreuses ou cancéreuses (par délétion du gène E2 et hyperproduction des gènes E6 et E7).

Épidémiologie de l’infection anogénitale à HPV

Les papillomavirus sont responsables de l’une des infections sexuellement transmissibles les plus fréquentes au monde et environ 25 % des adultes sexuellement actifs en sont atteints. En effet, la fréquence des infections virales à HPV ne cesse d’augmenter. On estime à environ 30 millions le nombre de nouveaux cas d’infection génitale à HPV par an dans le monde et 6,2 millions de nouveaux cas sont diagnostiqués annuellement chez les hommes et les femmes âgées de 15 à 44 ans. Les taux les plus élevés d’infection génitale surviennent entre 15 et 25 ans, et diminuent ensuite avec l’âge, bien que certaines études aient montré un nouveau pic de prévalence après 55 ans (effet lié à la cohorte ou réactivation d’une infection latente). L’infection par les HPV génitaux est donc acquise très précocement lors de la vie sexuelle (40 % dans les deux ans qui suivent le premier rapport). En France, 18 % des filles de 15 ans auraient eu des relations sexuelles avec un âge moyen des premiers rapports à 17 ans [6]. À noter que l’infection génitale peut être contractée précocement lors de jeux sexuels sans qu’il y ait nécessairement pénétration. La prévalence des HPV en fonction du sexe varie en fonction des études. La prévalence globale serait de 14,32 % dans la population féminine, tous âges confondus selon une étude française [7]. Une étude américaine portant sur les femmes de 14 à 59 ans retrouve une prévalence de 26,8 % avec un pic à 44,8 % dans la tranche des 20–24 ans [8]. Les études concernant la population masculine évaluent la prévalence des HPV entre 1,3 et 72,9 % : en sachant que plus de la moitié de ces études trouve une prévalence globale supérieure ou égale à 20 % [9]. Une prévalence de 28,2 % a été trouvée au niveau de l’appareil génital de patients consultant pour une infection sexuellement transmissible (IST) dans des centres médicaux aux États-Unis, mais cette population semble plus à risque d’avoir été exposée à un HPV [10]. Cette prévalence augmente avec le nombre de partenaires sexuels, surtout récents, et le comportement sexuel, mais reste indépendante, selon certaines études, des autres facteurs de risque de MST, tels que l’âge, le groupe ethnique et l’utilisation de contraceptifs oraux. Le risque de contracter une infection à HPV durant une vie entière serait de 80 % ; au niveau de l’appareil anogénital, cette infection est à l’origine de condylomes mais est aussi responsable de lésions intraépithéliales (tous grades confondus) et de cancers invasifs tant au niveau cervical [11] qu’au niveau vaginal, du canal anal et des organes génitaux externes féminins et masculins (Figure 1).



Figure 1


Figure 1. 

Histoire naturelle de l’infection à HPV et du cancer du col de l’utérus.

Natural history of HPV infection and cervical cancer .

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Les condylomes acuminés sont des lésions bénignes dues à des papillomavirus (HPV). Parmi les génotypes d’HPV à bas risque oncogène, les types 6 et 11 sont retrouvés dans près de 90 % des lésions (condylomes et LSIL). On estime qu’en France surviennent chaque année 300000 à 600000 nouveaux cas de condylomes, ce qui place l’infection à HPV en tête des infections sexuellement transmissibles, avec un coût psychologique et économique important (Figure 2).



Figure 2


Figure 2. 

(A). Évolution de l’incidence des condylomes depuis 30 ans au Royaume-Uni. (B). Prévalence des condylomes par tranche d’âge au Royaume-Uni.

(A). Changing incidence of genital warts over the last 30 years in the United Kingdom. (B). Prevalence of genital warts in the United Kingdom .

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Des papillomavirus sont retrouvés, selon une étude mondiale, dans près de 100 % des cancers du col [12]. La force d’association entre ce cancer et la présence d’HPV 16 ou 18 est de plus de 500, soit 50 fois plus élevée que celle entre tabagisme et cancer du poumon [13]. En France, le cancer du col de l’utérus aurait une incidence de 3400 nouveaux cas par an et serait à l’origine de 1000 décès féminins par an, ce qui le place au huitième rang des cancers de la femme et au deuxième rang des cancers de la femme jeune (15–44 ans). Quant aux génotypes d’HPV à haut risque oncogène impliqués dans le développement du cancer du col, les types 16, 18, 31, 33 et 45 sont impliqués dans 83 % des cas au niveau mondial. Il est important de préciser qu’il existe une différence en termes de prévalence de souches selon les continents mais le génotype 16 garde la prévalence la plus élevée, variant de 59 à 70 % selon les pays. Le génotype qui arrive en deuxième position est le génotype 18 avec une prévalence d’environ 15 %, suivi des génotypes 45, 31 et 35 [14].

Le tropisme particulier des HPV pour les épithéliums pavimenteux multistratifiés et certains épithéliums glandulaires expliqueraient son implication dans des cancers autres que celui du col utérin, tels que le cancer du canal anal et les cancers de la sphère ORL. On estime l’incidence du cancer anal en France à 0,7 pour 100000 chez l’homme et à 1,2 pour 100000 chez la femme dans la population générale. Depuis plus de 30 ans, l’incidence du cancer anal est en augmentation constante dans de nombreux pays avec un âge de découverte pouvant être inférieur à 40 ans [15] (Figure 3). La présence d’HPV dans ce cancer est détectée dans 46 à 94 % des cas selon les études. Une étude allemande a montré la présence d’ADN d’HPV dans près de 80 % des cancers du canal anal avec une très forte prévalence du génotype 16 (87 % des cas) suivi par le génotype 18 [16]. Certains ont évoqué le rôle possible de l’inflammation chronique et/ou de l’irritation en association à la présence d’HPV dans la genèse de lésions précancéreuses et cancéreuses. D’autres cofacteurs carcinogènes comme le tabac, l’infection par le VIH contribueraient à majorer le pouvoir carcinogène de ce virus, comme en témoignent l’augmentation de l’incidence du cancer du canal anal chez les patients infectés par le VIH (risque multiplié par 6,8 pour les femmes et 37,9 pour les hommes) ou chez certains sujets jeunes sans facteurs de risque (alcool et tabac) atteints de cancer ORL. Une vaccination contre les papillomavirus pourrait ainsi, selon Munoz, prévenir 15 % des cancers de la femme et 10 % des cancers de l’homme (Tableau 1).



Figure 3


Figure 3. 

Évolution de l’incidence du cancer anal aux États-Unis de 1975 à 2000.

Changing incidence of anal cancer in USA from 1975 to 2000 .

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Principe du vaccin prophylactique

La culture des HPV in vitro étant particulièrement difficile et non réalisable à large échelle, le développement de vaccins prophylactiques à base de virus atténués ou inactivés n’a pu s’envisager comme cela est réalisé pour d’autres virus tels que la rougeole ou la grippe. L’approche choisie pour le développement d’un vaccin préventif repose sur la propriété que possède la protéine majeure de capside L1 des HPV de s’autoassembler en pseudoparticules virales ou virus-like-pseudoparticles (VLP) lorsqu’elle est obtenue en grande quantité après production par génie génétique suite à l’introduction du gène L1 dans différents systèmes eucaryotes permettant la synthèse de l’antigène viral [17] (Figure 4). De plus, ces VLP possèdent une morphologie quasi-identique à celle des virions et sont capables d’induire la production de hauts titres d’anticorps neutralisants contre des épitopes conformationnels de la protéine de capside L1 de l’HPV, titres plus élevés que ceux trouvés après infection naturelle [18]. L’avantage principal de ces nouveaux vaccins est leur caractère parfaitement inoffensif car ces VLP ne contiennent pas d’ADN viral et donc pas d’oncogènes responsables de la transformation des cellules infectées. Ces VLP confèrent une immunité protectrice essentiellement homologue ; aussi, on doit introduire dans le vaccin autant de valences que de génotypes contre lesquels on veut protéger le patient. Cette spécificité homologue sera détaillée dans le paragraphe sur le taux de couverture vaccinale.



Figure 4


Figure 4. 

Production des pseudoparticules virales (VLP) contenues dans les vaccins papillomavirus.

Virus-like-pseudoparticles (VLP) production for papillomavirus vaccines .

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Deux options vaccinales papillomavirus ont été choisies [19] : un vaccin VLP quadrivalent (types 6, 11, 16 et 18) permettant de protéger à la fois contre le cancer du col (les HPV 16+18 sont responsables en Europe de 70 % des cancers du col) et contre les condylomes (les HPV type 6 et 11 seraient impliqués dans environ 90 % des condylomes) et un vaccin VLP bivalent (types 16 et 18) ciblant la protection contre le cancer du col, tous deux administrables par voie intramusculaire.

Actuellement, deux vaccins papillomavirus prophylactiques répondant chacun à une de ces deux options vaccinales et utilisant des VLP de la protéine de capside L1 obtenus par génie génétique sont en développement et actuellement en phase III (Tableau 2). Le vaccin de Sanofi Pasteur MSD (Gardasil®) est produit sur levures (Saccharomyces cervisiae) et cible le cancer du col (HPV 16+18) et les condylomes (HPV 6+11). Il contient comme adjuvant de l’hydroxyde d’aluminium et son schéma d’administration comporte trois injections intramusculaires sur six mois (0–2–6). Le vaccin de GSK (Cervarix®) est produit sur baculovirus et cible le cancer du col (HPV 16+18). Il contient comme adjuvant l’ASO4 combinant l’hydroxyde d’aluminium et le 3-deacyclated monophosphoryl lipid A (MPL) ; son schéma d’administration comporte également trois injections intramusculaires sur six mois selon un rythme légèrement différent (0–1–6).

Évaluation de la réponse immunitaire humorale

L’efficacité immunologique du vaccin VLP est essentiellement jugée sur la présence d’anticorps neutralisants circulants et le niveau de protection conféré paraît corrélé au titre des anticorps spécifiques dans le sérum. Cependant, le titre d’anticorps anti-HPV nécessaire pour assurer une protection contre l’infection génitale n’a pas encore été défini et il n’existe pas de techniques standardisées de dosage. L’équipe de Nardelli-Haefliger et al. [20] a montré que la vaccination avec un vaccin VLP était capable d’induire, en plus des anticorps sériques, une réponse humorale au niveau des sécrétions cervicales. Cependant, la majorité des IgG présentes au niveau de la muqueuse génitale proviennent du plasma par transsudation, ce qui confirme la nécessité d’obtenir des titres d’anticorps sériques élevés en vue d’assurer la protection de la muqueuse génitale. À ce jour, aucune étude n’a démontré la présence d’anticorps au niveau de la muqueuse anale mais la structure histologique du canal anal laisse penser que des phénomènes analogues de transsudation puissent survenir à ce niveau.

Les essais cliniques récents réalisés avec le vaccin quadrivalent Gardasil® rapportent des titres élevés d’anticorps induits par la vaccination avec une décroissance initiale rapide du titre des anticorps au cours de la première année, précédant une stabilisation sur les 60 mois suivant, ce qui laisse présager une efficacité durable dans le temps [21] (Figure 5). Le titre des anticorps postvaccinaux est au moins comparable ou significativement plus élevé que les titres induits par des infections naturelles. L’évolution du titre des anticorps dans le groupe vacciné et le groupe placebo a été comparée à sept, 36 et 60 mois postvaccination pour les quatre valences du vaccin Gardasil® (HPV 6, 11, 16 et 18) [22, 23]. Aux mois 36 et 60 postvaccination, les titres d’anticorps sériques présents chez les patientes vaccinées sont au moins au niveau ou supérieurs à ceux des patientes ayant fait une infection à HPV guérie et de même sérogénotype. L’intensité de la réponse humorale est propre à chaque valence, la plus forte immunogénicité étant retrouvée vis-à-vis de l’HPV 16, génotype le plus fréquent dans les lésions de haut grade, et la moins bonne réponse concerne HPV 18. Pour les quatre valences, le titre des anticorps décroît d’un facteur 10 sur les 60 mois étudiés. La protection à long terme vis-à-vis des quatre valences ne semble donc pas identique et reste à ce jour une inconnue par manque de recul. Une autre étude a montré récemment que le vaccin quadrivalent induisait des titres d’anticorps sériques plus élevés chez les 10–15 ans (garçons et filles) que chez les femmes de 16 à 23 ans traduisant ainsi une meilleure réponse immunitaire chez les préadolescent(e)s et jeunes adolescent(e)s [24]. Ces résultats démontrent ainsi que ce vaccin est également efficace sur le plan immunologique chez les jeunes garçons.



Figure 5


Figure 5. 

Cinétique des anticorps sériques anti-HPV 16 après vaccination par VLP L1 HPV 16 selon un protocole 0-2-6 mois [17].

Anti-HPV 16 serum antibody kinetics after VLP L1 HPV 16 vaccination with a schedule 0-2-6 month [17] .

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Parallèlement, les essais conduits sur le vaccin bivalent Cervarix® ont mis en évidence une efficacité comparable avec une cinétique des titres d’anticorps dirigés contre HPV 16 et HPV 18 similaire à celle de Gardasil® [25]. Concernant les derniers résultats à 54 mois postvaccination, les ratios des titres d’anticorps des patientes vaccinées comparés aux titres obtenus après infection naturelle varient de 14 pour HPV 18 à 17 pour HPV 16 [26]. De façon similaire au vaccin quadrivalent, le vaccin bivalent objective une différence de titres d’anticorps entre les génotypes inclus dans le vaccin avec, là aussi, une meilleure réponse vis-à-vis d’HPV 16. Même si la réponse à 54 mois semble se maintenir avec une phase de plateau, la persistance de ce plateau à long terme reste une inconnue.

Toutefois, l’immunité à médiation cellulaire et les cellules mémoires sont susceptibles de jouer un rôle dans la protection au long cours même en l’absence d’anticorps sériques comme cela a été prouvé pour les vaccins contre les virus des hépatites A et B. La particularité du vaccin bivalent Cervarix® repose sur son adjuvant, l’ASO4, qui semblerait pouvoir renforcer l’intensité de la réponse immunitaire ainsi que la stimulation des lymphocytes B mémoires [27]. Pour ce qui est du vaccin quadrivalent, une étude récente précise qu’il existerait une réponse anamnestique chez les individus vaccinés qui, avant la vaccination, étaient séropositifs vis-à-vis du (des) type(s) d’HPV concerné(s) [28]. Cependant, malgré ces hypothèses très prometteuses, seule l’évaluation sur la durée de ces deux vaccins permettra de valider ces données immunologiques et de savoir si une protection persiste après disparition des anticorps sériques.

Essais cliniques

Les essais actuellement réalisés portent avant tout sur l’efficacité clinique chez les femmes jeunes : prévention des condylomes, des lésions précancéreuses et des cancers du col. Il est nécessaire de juger de l’action anticancéreuse du vaccin sur des critères de jugement précédant chronologiquement les seuls cancers du col avérés, ceux-ci pouvant prendre des décennies avant d’apparaître. Quant à l’immunogénicité et l’efficacité chez les femmes plus âgées et les immunodéprimés VIH, elles sont en cours d’évaluation.

Pour ce qui est de la tolérance, les données résultant de ces études sont tout à fait rassurantes. Seules quelques réactions locales au site d’injection et des cas de fièvre transitoire ont été observées. Aucune différence statistiquement significative concernant ces effets indésirables n’a été mise en évidence entre le groupe vacciné et le groupe placebo [26, 29]. La grossesse constitue une contre-indication, principalement par manque de données et de recul.

Vaccin quadrivalent : Gardasil®

L’efficacité de Gardasil® a été évaluée au cours de quatre études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, de phase II et III incluant au total 20 541 femmes âgées de 16 à 26 ans qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d’une infection à HPV. Les analyses principales d’efficacité ont été conduites dans la population d’efficacité « per protocole » : schéma vaccinal complet, pas d’infection à HPV avant la première dose de vaccin et jusqu’à un mois après la troisième dose.

Les études d’efficacité de phase II du vaccin quadrivalent [6, 11, 16, 18] Gardasil® ont été réalisées chez 1158 femmes de 16 à 23 ans du Brésil, d’Europe et des États-Unis, ne présentant pas de signes cytologiques ou virologiques d’infection à HPV. Parmi ces femmes, 277 ont reçu le vaccin à dose optimale et 275 ont reçu un placebo (554 ayant reçu des formulations vaccinales plus concentrées en antigènes) avec un schéma d’administration vaccinale comprenant une injection à zéro, deux et six mois. Avec un recul de 36 mois, l’efficacité est de 88 % en terme de protection contre l’infection à HPV 6, 11, 16, 18 et de 100 % en terme de prévention des lésions dysplasiques de haut grade [22]. L’analyse détaillée de la séropositivité vis-à-vis des différentes valences vaccinales montre que 94 % de femmes ont des anticorps dirigés contre HPV 6, 96 % contre HPV 11, 100 % contre HPV 16 et 76 % contre HPV 18. Le suivi de 241 de ces femmes à 60 mois a objectivé une efficacité de 96 % en termes de protection contre l’infection et la maladie à HPV 6, 11, 16, 18 et de 100 % en termes de prévention des lésions dysplasiques de haut grade et des condylomes [23].

Deux études à large échelle de phase III dénommées Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I et FUTURE II ont montré une grande efficacité de Gardasil® sur de larges cohortes avec un recul de plus de deux ans. Dans l’étude FUTURE I concernant des femmes de 16 à 23 ans ayant reçu un schéma vaccinal complet, sans violation de protocole, sans infection à HPV préalable ou pendant la durée de la vaccination (2723 vaccinées versus 2732 placebo), l’efficacité vaccinale était de 100 % en terme de prévention des condylomes acuminés, des vulvar intra epithelial neoplasia (VIN), des vaginal intra epithelial neoplasia (VaIN) et des CIN quel que soit le grade, dus aux HPV de type 6, 11, 16 et 18 [29]. Les résultats d’une population « en intention de traiter » (femmes infectées ou non par un ou plusieurs types de papillomavirus ciblés par le vaccin et ayant reçu au moins une injection) objectivent une efficacité vaccinale de 39 % vis-à-vis des CIN 2/3 ou adénocarcinome in situ dus aux HPV 16 et 18 et de 68,5 % vis-à-vis des condylomes acuminés dus aux HPV 6, 11, 16 et 18. En incluant les femmes ayant déjà une infection ou une maladie causée par un HPV contenu ou non dans les valences vaccinales, la vaccination permet de réduire de 34 % le taux de lésions vulvaires, vaginales ou périanales et de 20 % le taux de lésions cervicales. Dans l’étude FUTURE II (regroupant quatre essais cliniques randomisés) concernant des femmes de 16 à 26 ans ayant reçu un schéma vaccinal complet, sans violation de protocole, sans infection à HPV préalable ou pendant la durée de la vaccination (9087 vaccinées versus 10292 placebos), l’efficacité vaccinale était de 99 % en terme de prévention des CIN 2, des CIN3 et des adénocarcinomes in situ dus aux HPV de type 16 et 18 [30].

Une analyse combinée de trois essais cliniques randomisés multicentriques et internationaux (une étude de phase II et deux études de phase III) portant sur plus de 18000 patientes (16–26 ans) recevant, soit Gardasil®, soit un placebo, a montré une efficacité de 100 % en terme de prévention des lésions vulvaires et vaginales de haut grade (VaIN2-3 et VIN2-3) chez les patientes naïves. Concernant les patientes dites « en intention de traiter », l’efficacité vis-à-vis des VIN et VaIN 2-3 diminue à 71 % lorsque sont inclues des femmes ayant pu être infectées par un HPV 16 ou 18 et à 49 % lorsqu’on inclut des femmes infectées ou non par un HPV [31].

Vaccin bivalent : Cervarix®

Parallèlement, la firme GSK a développé un vaccin bivalent (16,18) Cervarix® [26]. La population de patientes de l’étude d’efficacité de phase II était similaire à celle de l’étude Sanofi-Pasteur MSD avec une tranche d’âge de 15–25 ans (393 vaccinées versus 383 placebos). Le schéma d’administration vaccinale comporte des injections à zéro, un et six mois. Avec un recul de 50 mois, l’efficacité est de 96,9 % en terme de protection contre l’infection à HPV 16 et 18, de 94,3 à 100 % en terme de protection contre les infections persistantes (considérées respectivement à six et 12 mois) et de 100 % en terme de prévention des lésions de type CIN. Les résultats concernant des essais de phase III sont en cours de publication mais encore indisponibles actuellement.

Taux de couverture vaccinale
Génotypes à haut risque

Le taux de couverture théorique actuel est d’environ 70 % (HPV 16=65 % et HPV 18=5 %) si l’on se réfère à l’épidémiologie des cancers du col. Une étude française multicentrique réalisée en 2005–2006 (Edith study ) a retrouvé une prévalence des HPV 16 et 18 dans 84 % des cancers, ce qui permettrait d’augmenter le taux de couverture théorique à l’échelle nationale. Il pourrait être accru par l’augmentation du nombre de sérogénotypes donc de VLP différentes dans le vaccin : HPV 16+18+31+45=80 % ou HPV 16+18+33+31+45+56+35+35+52=88 %, mais la difficulté technique et le coût sont deux facteurs limitants, sans compter la difficulté d’évaluer le pouvoir protecteur vis-à-vis de génotypes relativement peu fréquents, ce qui explique que cette stratégie ne puisse être envisageable actuellement. Après étude de l’épidémiologie des autres cancers HPV dépendants, il s’avère que le taux de couverture vis-à-vis de ces cancers pourrait être supérieur puisque HPV 16 est détecté dans près de 90 % des cancers du canal anal HPV positifs.

La protection croisée entre génotypes phylogénétiquement reliés, démontrée entre HPV 16, 31 et 33 et également entre HPV 18 et 45, pourrait également contribuer à l’augmentation du taux réel de couverture vaccinale [32]. Elle est également revendiquée par GSK, qui l’attribue à l’adjuvant ASO4, les génotypes 16+18 conférant ainsi une protection contre les génotypes 16+18+31+45+52 : le taux de couverture réel serait alors de 80 % au lieu de 70 % sur le plan théorique.

Une autre hypothèse semble émerger pour expliquer l’accroissement possible du taux de couverture. Elle concerne l’interaction au niveau des voies d’endocytose des HPV. Une étude récente a montré une interférence lors des co-infections : l’infection par HPV 16 favorise la co-infection par HPV 58 de même que l’infection par HPV 18 favorise la co-infection par HPV 45, 39, 31. Ainsi, on peut émettre l’hypothèse qu’une protection HPV 16+18 préviendrait des infections contre d’autres génotypes reliés ou non phylogénétiquement [33].

Génotypes à bas risque

Dans ce cas, le taux de couverture ne concerne que le vaccin quadrivalent Gardasil®. Compte tenu de l’épidémiologie des HPV à bas risque, le taux de couverture théorique vis-à-vis des lésions intraépithéliales de bas grade et des condylomes acuminés pourrait être très élevé puisque les génotypes 6 et 11 inclus dans le vaccin représentent près de 90 % des génotypes impliqués dans ce type de lésions et cela dans toute la sphère anogénitale.

Stratégie vaccinale

Le choix d’une stratégie vaccinale se heurte à des difficultés tenant notamment au fait que l’on manque de recul pour évaluer la durée de protection conférée par le vaccin, sur les incertitudes quant à la corrélation entre le titre d’anticorps sériques et la protection in situ, le seuil protecteur des anticorps, la cinétique des anticorps au cours du temps, la protection après disparition des anticorps, le rappel anamnestique par contact avec virus et la réalité de la mémoire immunitaire. En outre, il faut disposer d’un recul suffisant concernant l’efficacité vaccinale pour connaître la durée de protection conférée (on estime d’après les données actuelles que trois injections conféreraient une protection d’au moins dix ans), pour décider si des rappels vaccinaux sont ou non nécessaires et dans ce cas, à quel rythme. L’efficacité vaccinale devra être évaluée chez les immunocompétents des deux sexes dans des groupes spécifiques à haut risque d’infection et de cancers du col, du pénis et de l’anus (immunodéprimés, greffés…). En effet, chez les séropositifs HIV, la prévalence de l’infection à HPV est multipliée par deux à trois et le risque de néoplasie par trois à cinq.

Sur le plan épidémiologique, il est évident que les données nationales sont insuffisantes concernant l’âge d’acquisition des infections à HPV 6, 11, 16, 18, l’incidence et la prévalence des condylomes et des cancers du col et de l’anus. Un réseau national HPV et un CNR réalisant un typage extensif des HPV bas risque (6, 11, 42, 43, 44) et des HPV haut risque (16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) permettrait de déterminer la place respective des différents types pour vérifier le taux de couverture théorique réel et déceler une éventuelle substitution de types notamment oncogènes sous l’influence du vaccin. Cela contribuerait également au suivi de l’évolution sous vaccination de l’incidence et de la prévalence des condylomes, des cancers du col et de l’anus et de la mortalité par ces cancers.

La population à vacciner et l’âge idéal de cette vaccination demeurent encore un sujet de réflexion. D’après les données des études immunologiques, il s’avère que plus les femmes sont jeunes, meilleure est la réponse immunitaire [24]. Cependant, il faut tenir compte de l’inconnue existant sur la durée de la réponse, ce qui impose de ne pas vacciner trop tôt, et de la précocité de l’acquisition des HPV dès les premières relations sexuelles (et pas seulement dès les premiers rapports sexuels), ce qui impose de ne pas vacciner trop tard si l’on souhaite avoir une efficacité maximale, c’est-à-dire en vaccinant une population naïve. L’autorisation de mise sur le marché (AMM), obtenue en septembre 2006 pour Gardasil®, précise que le vaccin doit être utilisé sur la base des recommandations officielles en sachant que l’indication est fondée sur la démonstration de l’efficacité de Gardasil® chez les femmes adultes de 16 à 26 ans et sur la démonstration de l’immunogénicité de Gardasil® chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans (RCP). Le Comité technique des vaccinations relayé par le Conseil supérieur d’hygiène publique de France a émis les recommandations suivantes : vaccination des jeunes filles de 14 ans (= du quatorzième au quinzième anniversaire), vaccination des jeunes filles et jeunes femmes de 15 à 23 ans (= du quinzième au vingt-quatrième anniversaire) au plus tard dans l’année suivant le début de la vie sexuelle avec une obligation pour les industriels de promouvoir simultanément la vaccination et le dépistage et de mentionner l’absence d’efficacité de la vaccination sur la prévention d’environ 30 % des cancers du col de l’utérus. À titre de comparaison, le vaccin est enregistré aux États-Unis depuis juin 2006 et est indiqué chez les adolescentes de 11–12 ans et à titre de rattrapage chez la femme jeune de 13 à 26 ans. La vaccination conjointe des garçons n’est pas envisagée actuellement car l’efficacité chez les garçons (pourtant vecteurs et cibles des papillomavirus) n’est pas démontrée à ce jour et le coût-efficacité d’un vaccin VLP HPV 16+18 à 12 ans, évalué pour la prévention du cancer du col seul, n’est pas en faveur d’une option ciblant les deux sexes, aussi le coût est de 442036 $/quality-adjusted life year (QALY) pour une vaccination garçons plus filles contre 14583 $/QALY pour les filles seules [34].

La vaccination de la population des préadolescents (11–13 ans) par adolescents, bien que difficile à atteindre, est possible. La population cible et la famille doivent être clairement informées de ce que sont les condylomes par rapport aux autres IST, de ce qu’est le cancer du col de l’utérus et de l’enjeu vaccinal. La vaccination doit être réalisée idéalement avant les premiers rapports sexuels dans le cadre d’un dialogue singulier avec un médecin (généraliste, gynécologue, pédiatre). Se pose encore la question du moment à choisir pour aborder cette vaccination : à un âge déterminé, à l’occasion d’un rappel vaccinal (autre vaccin), à l’occasion des premières règles, ou encore à l’occasion de la prescription d’une contraception. De plus, la vaccination ne doit surtout pas contribuer à un relâchement de la prévention individuelle en matière d’IST.

Perspectives vaccinales

Après l’obtention d’une AMM en septembre 2006 par le laboratoire Sanofi-Pasteur MSD pour le vaccin quadrivalent 6+11+16+18 (Gardasil®), l’année 2007 a vu arriver sur le marché son concurrent bivalent 16+18 (Cervarix®) au cours du mois de septembre 2007. Sur le plan économique, le coût de ce vaccin (Gardasil®) est de 14594 € la dose, soit 43782 € pour un schéma vaccinal complet, ce qui pose le problème de l’accès à ce vaccin depuis sa commercialisation le 23 novembre 2006. Cet obstacle à la diffusion du vaccin semble en bonne voie de résolution compte tenu de l’avis favorable du 18 avril 2007 de la Commission de transparence à son inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux. Quant au coût réel du vaccin pour la société, il va dépendre de considérations pratiques : qui prescrira le vaccin (pédiatre, médecin généraliste, gynécologue), et qui réalisera la vaccination (médecin prescripteur, infirmière, sage-femme).

En post-AMM, les données sur la tolérance immédiate et à distance devront être collectées. Cela concerne la tolérance à la primovaccination et lors des rappels (si nécessaires). Il faut disposer d’une pharmacovigilance pré et post-AMM exhaustive afin d’établir, après une vaccination « de masse » de jeunes filles ou de jeunes femmes, des liens de causalité concernant des effets indésirables (notamment des affections neurologiques démyélinisantes ou des myofasciites à macrophage que l’on a pu rapporter ou suspecter dans ces tranches d’âge avec d’autres vaccins).

Il reste nécessaire de positionner la place des frottis cervicovaginaux par rapport aux vaccins dans la prévention du cancer du col. Le dépistage systématique par frottis permet de réduire notablement l’incidence des cancers invasifs, mais a ses limites : il est non systématique, individuel, spontané, non organisé et son exhaustivité varie avec les régions, les conditions socioéconomiques et l’âge (20–49 ans : 60 %, 50–59 ans : 48 %). Les taux de couverture varient actuellement de 27 à 93 % en Europe [35, 36] et une incidence résiduelle de 6,2 à 16,3/100000 persiste malgré les campagnes de dépistage systématique [1]. Dans un premier temps, le vaccin ne pourra protéger que les jeunes femmes vaccinées en préadolescence. Les femmes plus âgées ne devront donc pas relâcher leur surveillance par frottis cervico-utérin. De plus, même si le vaccin confirme son efficacité dans la prévention des cancers et pour la vie, il ne couvre pas tous les génotypes ; frottis cervico-utérin et vaccin seront donc complémentaires sur des décennies.

Concernant la protection conférée vis-à-vis du cancer anal et des condylomes anaux, les données actuelles sont très largement insuffisantes pour tirer des conclusions sur l’efficacité vaccinale vis-à-vis de ces lésions. Cependant, considérant la structure histologique du canal anal et l’épidémiologie locale de l’infection à HPV (implication d’HPV 16 et 18 dans plus de 90 % des cancers du canal anal et HPV 6 et 11 retrouvés dans 90 % des condylomes), on peut supposer que les vaccins pourront être en mesure d’assurer une protection efficace dans cette localisation.

Conclusion

Pendant une longue période, le cancer du col de l’utérus ne pouvait être évité que par une prévention secondaire grâce au dépistage par frottis cervico-utérin suivi d’une colposcopie. Cependant, le taux de couverture de cet examen est encore de très loin insatisfaisant et l’interprétation parfois délicate malgré les nouvelles techniques mises au point. Aujourd’hui s’ouvre une nouvelle ère avec la mise sur le marché, depuis fin 2006, de vaccins permettant une prévention primaire de cette pathologie. Deux vaccins VLP HPV 16+18 et 6+11+16+18 ont été mis au point respectivement par GSK et Sanofi-Pasteur MSD. Ils semblent conférer une immunité sur plus de cinq ans et probablement dix ans. La stratégie vaccinale proposée comporte une vaccination en trois injections selon un schéma 0–1–6 ou 0–2–6 mois chez les jeunes filles de 14 ans avec un rattrapage jusqu’à 23 ans pour des jeunes filles ou jeunes femmes vierges ou dans l’année suivant le début de la vie sexuelle. La nécessité d’un ou plusieurs rappels n’est pas encore établie avec le recul dont on dispose. De nombreuses inconnues persistent encore quant à la réalisation pratique de cette vaccination.

Parallèlement à la mise en place de cette vaccination, la poursuite du dépistage du cancer du col à l’aide de la technique des frottis, en combinant celle-ci à la recherche et au typage des HPV génitaux, restera indispensable. Une surveillance épidémiologique de la répartition des génotypes devra parallèlement être mise en place chez les vaccinées et les non-vaccinées afin de voir l’évolution de celle-ci, principalement si le taux de couverture est élevé.

Sur le plan mondial, pour que cette vaccination soit le plus bénéfique possible, il serait souhaitable que le coût de ce vaccin diminue de telle sorte que les populations des pays en voie de développement qui sont les plus exposées puissent en bénéficier de façon extensive, parallèlement à la poursuite du développement des actions de dépistage dans ces pays.

Concernant les lésions anales, les études actuelles sont encore insuffisantes pour estimer l’efficacité de ces vaccins sur celles-ci. Cependant, au vu des connaissances sur l’implication des HPV dans leur genèse, des génotypes impliqués, de la structure histologique du canal anal et enfin en prenant en compte les résultats obtenus dans la prévention vaccinale des lésions cervicales, vaginales et vulvaires, il nous semble tout à fait licite d’espérer une efficacité du même ordre sur les lésions anales.

La mise au point et l’évaluation de vaccins prophylactiques anticancéreux tel le vaccin papillomavirus est enthousiasmante et doit permettre, sur le plan théorique avec une couverture vaccinale importante, de prévenir la quasi-totalité des cas du deuxième cancer de la femme, en terme de fréquence. Au-delà de ce fabuleux espoir, la possibilité de voir diminuer l’incidence des lésions anales, voire peut être même de certaines lésions ORL HPV dépendantes demeure un challenge passionnant pour cette nouvelle ère vaccinale.

Références

Ferlay J, Bray F, Pisani P. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancerbase no 5. Version 2.0. Lyon: IARC Press, 2004.
Beby-Defaux A., Agius G. Papillomaviridae Traité de virologie médicale Paris: Estem (2003).  267-273
Hebner C.M., Laimins L.A. Human papillomaviruses: basic mechanisms of pathogenesis and oncogenicity Rev Med Virol 2006 ;  16 : 83-97 [cross-ref]
Douvier S, Dalac S. Infections à papillomavirus. Maladies infectieuses. Encycl Med Chir 2004;8-054-A-10, p. 19. [inter-ref]
Dalstein V., Prétet J.L., Mougin C. Histoire naturelle de l’infection à HPV muqueux Papillomavirus humains. Biologie et pathologie tumorale Paris: Editions TEC & DOC (2003).  287-307
Bozon M. À quel âge les femmes et les hommes commencent-ils leur vie sexuelle ? Comparaison mondiale et évolution récente Popul Soc 2003 ;  391 : 1-4
Boulanger J.C., Sevestre H., Bauville E., Ghighi C., Harlicot J.P., Gondry J. Épidémiologie de l’infection à HPV Gynecol Obstet Fertil 2004 ;  32 : 218-223 [inter-ref]
Dunne E.F., Unger E.R., Sternberg M., McQuillan G., Swan D.C., Patel S.S., and al. Prevalence of HPV infection among females in the United States JAMA 2007 ;  297 : 813-819 [cross-ref]
Dunne E.F., Nielson C.M., Stone K.M., Markowitz L.E., Giuliano A.R. Prevalence of HPV infection among men: a systematic review of the literature J Infect Dis 2006 ;  194 : 1044-1057 [cross-ref]
Baldwin S.B., Wallace D.R., Papenfuss M.R., Abrahamsen M., Vaught L.C., Kornegay J.R., and al. Human papillomavirus infection in men attending a sexually transmitted disease clinic J Infect Dis 2003 ;  187 : 1064-1070 [cross-ref]
Bosch F.X., Manos M.M., Munoz N., Sherman M., Jansen A.M., Peto J., and al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group J Natl Cancer Inst 1995 ;  87 : 796-802 [cross-ref]
Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M., Bosch F.X., Kummer J.A., Shah K.V., and al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide J Pathol 1999 ;  189 : 12-19 [cross-ref]
Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N., Meijer C.J., Shah K.V. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer J Clin Pathol 2002 ;  55 : 244-265
Bosch F.X. Epidémiologie des infections à HPV de type muqueux Papillomavirus humains. Biologie et pathologie tumorale Paris: Éditions TEC & DOC (2003).  335-357
Partridge J.M., Koutsky L.A. Genital human papillomavirus infection in men Lancet Infect Dis 2006 ;  6 : 21-31 [cross-ref]
Varnai A.D., Bollmann M., Griefingholt H., Speich N., Schmitt C., Bollmann R., and al. HPV in anal squamous cell carcinoma and anal intraepithelial neoplasia (AIN) Int J Coloretal Dis 2006 ;  21 : 135-142 [cross-ref]
Hagensee M., Yaegashi N., Galloway D. Self-assembly of human papillomavirus type 1 capsids by expression of the L1 protein alone or by coexpression of the L1 and L2 capsid proteins J Virol 1993 ;  67 : 315-322
Rose R.C., Reichmann R.C., Bonnez W. Human papillomavirus (HPV) type 11 recombinant virus-like particles induce the formation of neutralizing antibodies and detect HPV-specific antibodies in human sera J Gen Virol 1994 ;  75 : 2075-2079 [cross-ref]
Munoz N., Bosch F.X., Castellsague X., Diaz M., de Sanjose S., Hammouda D., and al. Against which human papilomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective Int J Cancer 2004 ;  111 : 278-285 [cross-ref]
Nardelli-Haefliger D., Wirthmer D., Schiller J.T., Lowy D.R., Hildesheim A., Ponci F., and al. Specific antibody levels at the cervix during the menstrual cycle of women vaccinated with human papillomavirus 16 virus-like Particles J Natl Cancer Inst 2003 ;  95 : 1128-1137 [cross-ref]
Mao C., Koutsky L., Ault K., Wheeler C., Brown D.M., Wiley D., and al. Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial Obstet Gynecol 2006 ;  107 : 18-27
Villa L.L., Costa R.L., Petta C.A., Andrade R.P., Ault K.A., Giuliano A.R., and al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial Lancet Oncol 2005 ;  6 : 271-278 [cross-ref]
Villa L.L., Costa R.L., Petta C.A., Andrade R.P., Paavonen J., Iversen O.E., and al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up Br J Cancer 2006 ;  95 : 1459-1466 [cross-ref]
Block S.L., Nolan T., Sattler C., Barr E., Giacoletti K.E., Marchant C.D., and al. Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in male and female adolescents and young adult women Pediatrics 2006 ;  118 : 2135-2145 [cross-ref]
Harper D.M., Franco E.L., Wheeler C.M., Ferris D.G., Jenkins D., Schuind A., and al. Efficacity of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial Lancet 2004 ;  364 : 1757-1765 [cross-ref]
Harper D.M., Franco E.L., Wheeler C.M., Moscicki A.B., Romanowski B., Roteli-Martins C.M., and al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial Lancet 2006 ;  367 : 1247-1255 [cross-ref]
Giannini S.L., Hanon E., Moris P., Van Mechelen M., Morel S., Dessy F., and al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV 16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (ASO4) compared to aluminium salt only Vaccine 2006 ;  24 : 5937-5949 [cross-ref]
Olsson S.E., Villa L.L., Costa R.L., Petta C.A., Andrade R.P., Malm C., and al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine Vaccine 2007 ;  25 : 4931-4939 [cross-ref]
Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M., Perez G., Harper D.M., Leodolter S., and al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases N Engl J Med 2007 ;  356 : 1928-1943 [cross-ref]
Ault K.A.Future II Study Group Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials Lancet 2007 ;  369 : 1861-1868 [cross-ref]
Joura E.A., Leodolter S., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M., Perez G., Koutsky L.A., and al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomised clinical trials Lancet 2007 ;  369 : 1693-1702 [cross-ref]
Combita A.L., Touze A., Bousarghin L., Christensen N.D., Coursaget P. Identification of two cross-neutralizing linear epitopes within the L1 major capsid protein of human papillomaviruses J Virol 2002 ;  76 : 6480-6486 [cross-ref]
Mendez F., Munoz N., Posso H., Molano M., Moreno V., van den Brule A.J.C. Cervical coinfection with human papillomavirus (HPV) types and possible implications for the prevention of cervical cancer by HPV vaccines J Infect Dis 2005 ;  192 : 1158-1165 [cross-ref]
Taira A.V., Neukermans C.P., Sanders G.D. Evaluating human papillomavirus vaccination programs Emerg Infect Dis 2004 ;  10 : 1915-1923
Anttila A., Ronco G., Clifford G., Bray F., Hakama M., Arbyn M., and al. Cervical cancer screening programmes and policies in 18 European countries Br J Cancer 2004 ;  91 : 935-941
Van Ballegooijen M., Hermens R. Cervical cancer screening in the Netherlands Eur J Cancer 2000 ;  36 : 2244-2246 [cross-ref]



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