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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Vol 37, N° HS2  - juillet 2008
pp. 51-56
Doi : JGYN-07-2008-37-HS2-0368-2315-101019-200806372
Le cancer du col utérin
Principes de prise en charge
 

Yann Delpech [1], Emmanuel Barranger [2]
[1] Service de gynécologie obstétrique, Hôpital Tenon (AP-HP), Paris
[2] Service de gynécologie obstétrique, Hôpital Lariboisière (AP-HP), Paris.

Tirés à part : Emmanuel Barranger

[3] Service de gynécologie obstétrique, Hôpital Lariboisière, 2 rue Ambroise-Paré, 75475 Paris cedex 10.

Introduction

Avec 3 200 cas par an en France, le cancer du col de l’utérus représente 5 % des cancers féminins. Il s’agit du 2e cancer gynécologique par ordre de fréquence et la 5e cause de décès par cancer [1]. L’incidence des lésions préinvasives est en hausse, mais l’incidence des cancers invasifs est en baisse, témoignant de l’efficacité partielle du dépistage. Le taux d’incidence du cancer du col de l’utérus n’a cessé de diminuer entre 1978 et 2000, avec un taux annuel moyen de décroissance de 2,88 % [2].

Ces 10 dernières années, de très nombreuses évolutions diagnostiques et thérapeutiques ont permis d’améliorer la prise en charge de ces cancers. L’objectif du clinicien sera toujours d’optimiser la séquence thérapeutique sans engendrer une morbidité excessive inutile qui dégraderait fortement la qualité de vie des patientes. L’étroite collaboration entre chirurgien, chimiothérapeute et radiothérapeute est indispensable à cette réussite.

Cancer micro-invasif

La dénomination « cancer du col micro-invasif » (stade Ia) a été définie dans la classification FIGO de 1995. Ce cancer est caractérisé par un faible potentiel métastatique et serait curable par un traitement non radical. L’intérêt de définir ces sous-types de cancer du col est motivé par le désir de préserver la fertilité et les complications potentielles d’un traitement radical.

Le diagnostic de cancer cervical stade Ia est basé sur la conisation, de façon préférable avec une technique qui ne cautérise pas les marges.

En général, le risque d’envahissement ganglionnaire en cas de carcinome micro-invasif est très faible. Les patientes ayant le risque de récidive le plus important sont celles avec présence d’emboles tumoraux lympho-vasculaire [3].

Stade Ia1

Plusieurs études ont suggéré que le stade FIGO (Fédération internationale des gynécologues obstétriciens) Ia1, défini par une invasion microscopique (invasion du stroma < 3 mm en profondeur et < 7 mm en surface), peut être traité de façon conservative [4].

Les options de traitement pour les stades Ia1 du cancer du col en l’absence d’envahissement lympho-vasculaire sont :

  • conisation chez les femmes souhaitant conserver leur fertilité ;
  • hystérectomie simple chez les femmes qui ne souhaitent pas conserver leur fertilité.

Si une conisation thérapeutique a été réalisée, les marges de résection doivent être in sano. S’il persiste une extension des néoplasies intra-épithéliales (NIC) aux marges de résection, une deuxième résection doit être entreprise afin de minimiser les risques de récidive.

Si une hystérectomie simple a été réalisée, l’annexectomie n’est pas obligatoire. Il n’y a pas d’indication à réaliser une colpectomie, sauf en cas d’extension des lésions cervicales au fornix vaginal. Les ganglions lymphatiques métastatiques sont extrêmement rares dans ce groupe de patientes et la lymphadénectomie n’est pas nécessaire (< 1 %).

Certains auteurs estiment qu’en cas d’envahissement lympho-vasculaire, même en cas de stade Ia1, le traitement radical est indispensable [5].

Les options de traitement pour les stades Ia1 avec envahissement lympho-vasculaire incluent :

  • hystérectomie radicale avec lymphadénectomie pelvienne ;
  • trachélectomie radicale avec lymphadénectomie pelvienne en cas de désir de préserver la fertilité.

Stade Ia2

L’incidence de l’envahissement lympho-vasculaire et des ganglions métastatiques augmentent avec la profondeur d’invasion. Les patientes avec un stade Ia2 (invasion du stroma 3-5 mm en profondeur et < 7 mm en surface) ont un risque de métastases ganglionnaires approximativement de 7 % et d’envahissement lympho-vasculaire de 33 % [6], [7]. De ce fait, ces patientes peuvent être traitées par une hystérectomie radicale, une hystérectomie radicale modifiée avec lymphadénectomie pelvienne ou une radiothérapie première. Une trachélectomie élargie vaginale [8] avec une lymphadénectomie cœlioscopique peut être une option lorsqu’une préservation de la fertilité est désirée [9].

Dans tous les cas, si un traitement conservateur a été entrepris, la surveillance rapprochée est indispensable, et il est conseillé de compléter l’hystérectomie lorsque les grossesses désirées ont été obtenues [10].

Stade Ib1

Il n’y a pas de standard de prise en charge dans les carcinomes du col de stade Ib1. La plupart des patientes sont traitées par une chirurgie radicale ou une radiothérapie radicale. Ces deux modalités thérapeutiques ont montré une efficacité équivalente mais diffèrent par leur morbidité [11]. Il est donc fondamental de bien sélectionner les malades éligibles à l’une des trois approches thérapeutiques possibles :

  • l’approche chirurgicale première ;
  • la radiothérapie exclusive ;
  • l’association radio-chirurgicale.

L’approche chirurgicale

Le traitement chirurgical standard du stade Ib1 repose sur l’hystérectomie radicale (opération de Wertheim Meigs [12]) avec lymphadénectomie pelvienne. L’avantage de la chirurgie première est de réaliser l’ablation de la tumeur primitive et d’effectuer un staging chirurgical précis permettant la mise en place d’un traitement adjuvant adapté [7]. L’intervention inclut une exérèse de l’utérus, les tissus para-cervicaux, et une collerette vaginale de 2 cm. Les ovaires peuvent être conservés, en particulier dans les carcinomes épidermoïdes.

La morbidité associée à l’hystérectomie radicale comprend des troubles vésicaux (3 %), des fistules urétéro-vaginale ou vésico-vaginale (1-2 %), l’embolie pulmonaire (1-2 %), l’occlusion intestinale (1 %), la lymphocéle (5 %), les plaies nerveuses (obturateur, génitofémoral), l’hémorragie nécessitant une transfusion [13], [14].

Landoni F et al. ont montré dans une étude randomisée que l’hystérectomie radicale type Piver III n’apportait pas de bénéfice en termes de survie et de récidive en comparaison au type Piver II. De plus, le type Piver III engendrait plus de complications sévères de grade 3 [15], [16].

Des techniques de préservation nerveuse ont été introduites (« nerve-sparing ») afin de réduire la morbidité et les dysfonctions en rapport avec l’hystérectomie élargie [17]. Elles minimisent les risques de dysfonction vésicale en préservant l’innervation sympathique du pelvis tout en permettant une chirurgie oncologique satisfaisante. Cependant, ces techniques ne sont pas encore standardisées et les études évaluant la survie, le contrôle local et la qualité de vie sont peu nombreuses et manquent de recul [18].

Au décours de la dernière décennie, certains auteurs ont démontré la faisabilité d’une résection radicale par voie laparoscopique [19] [20] [21]. La morbidité est équivalente à celle de la voie laparotomique, mais la voie laparoscopique a comme avantage incontestable de diminuer les douleurs post-opératoires et de réduire la durée de la convalescence. Les cancers du col précoces peuvent ainsi être traités par voie laparoscopique, avec une efficacité similaire et des taux de récurrence comparables à ceux de la voie laparotomique [22]. La cœliochirurgie, en particulier par l’usage des lymphadénectomie, a conquis une place de choix dans la prise en charge des tumeurs du col utérin.

La trachélectomie radicale par voie vaginale avec lymphadénectomie par voie coelioscopique peut être une option en cas de tumeur < 2 cm chez les patientes jeunes désireuses de préserver leur fertilité. Plusieurs études ont rapporté un taux de récurrence comparable à l’hystérectomie radicale (approximativement 4 %), avec un taux de naissance encourageant [23].

Comme nous l’avons vu, le curage ganglionnaire représente l’avantage incontestable de l’approche chirurgicale première. Il permet de ne pas méconnaître des patientes N+, malgré une imagerie préopératoire négative, et de proposer un traitement adjuvant.

La signification pronostique des ganglions N+ est bien connue. Les ganglions sont le seul facteur indépendant significatif de survie globale chez ces patientes [24]. La survie globale à 5 ans est de 90 % chez les patientes N- après hystérectomie radicale et lymphadénectomie pelvienne [25] versus 59,5 % chez les patientes N+.

Récemment, la technique du ganglion sentinelle a été appliquée au cancer du col de l’utérus. Cette procédure est encore en cours d’évaluation et n’est pas réalisée en pratique quotidienne [26]. L’intérêt du GS dans le cancer du col ne serait pas tant de permettre une alternative à la lymphadénectomie pelvienne systématique, que de réaliser une ultrastadification à la recherche de micrométastases pouvant potentiellement expliquer certaines récidives pelviennes. En effet, la pratique du ganglion sentinelle permet d’appliquer sur un nombre réduit de ganglions, des techniques plus sensibles que l’analyse histologique standard d’un curage complet. Cependant, la valeur pronostique de ces métastases occultes est discutée [27].

La radiothérapie

Il existe deux techniques de radiothérapie dans le traitement du cancer du col : la curiethérapie et la radiothérapie externe. Ces deux techniques peuvent être utilisées dès le stade Ib1. La curiethérapie permet de délivrer des doses extrêmement élevées au contact de la tumeur et dans son environnement immédiat, tout en épargnant relativement les tissus sains. Ces caractéristiques sont liées à un gradient de dose élevé. La radiothérapie externe a pour but de traiter non seulement la tumeur primitive mais surtout les relais ganglionnaires.

La radiothérapie première pour les stades I permet des taux de guérison équivalents à ceux de l’hystérectomie radicale [11]. Il s’agit d’une radiothérapie conventionnelle avec irradiation externe et d’une curiethérapie intracavitaire. Quarante à 50 Gy sont administrés pendant 4 à 5 semaines en fraction quotidienne. L’irradiation externe précède en général la curiethérapie.

Les associations radio-chirurgicales

Les combinaisons radio-chirurgicales sont largement préconisées, et les protocoles spécifiques varient considérablement. Les décisions thérapeutiques pour chaque patiente prennent en compte de multiples facteurs comme l’âge, l’état général, les caractéristiques de chaque tumeur afin d’optimiser les traitements en minimisant les effets secondaires. La combinaison de la chirurgie à la radiothérapie augmente les taux ainsi que les types de complications par rapport à la morbidité de chacune des thérapeutiques isolées.

L’association curiethérapie/chirurgie a pour objectif d’améliorer le contrôle loco-régional de la maladie et de diminuer la morbidité due au traitement par rapport à la radiothérapie exclusive ou à la chirurgie exclusive. Ceci implique une collaboration étroite entre les équipes de chirurgie et de radiothérapie. Les doses d’irradiation doivent être moins importantes que dans la radiothérapie exclusive, et la chirurgie plus limitée par rapport à la chirurgie exclusive. Cette attitude est très souvent préconisée en France, bien qu’aucun essai de rang A ne montre un bénéfice en terme de survie.

Les patientes N+ sont à haut risque de récidive locale et à distance [24]. De ce fait, la radiothérapie pelvienne postopératoire en cas de ganglions métastatiques est de pratique classique. Elle augmente le contrôle local, mais il n’existe pas d’étude contrôlée montrant un bénéfice sur la survie, probablement parce que l’irradiation pelvienne n’agit pas sur les métastases à distance [28].

En cas de ganglions métastatiques lombo-aortiques, une radiothérapie comprenant des champs élargis à l’aire para-aortique peut être proposée. Cette attitude est controversée car elle expose à un risque de complication majorée. La survie à long terme pour les stades IB N+ en para-aortique est de 30 à 40 % [29].

Plus récemment, l’association d’une chimiothérapie à la radiothérapie, chez les patientes avec de mauvais facteurs pronostiques, permettrait une augmentation significative de la survie. L’essai randomisé du GOG (Gynecologic Oncology Group) et de la RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) a montré que la radio-chimiothérapie concomitante (RCC) avait un bénéfice chez les patientes ayant un petit cancer du col après hystérectomie radicale et lymphadénectomie. Dans cette étude, les patientes avec un envahissement pelvien, une extension aux paramètres ou des marges chirurgicales positives, étaient randomisées soit dans un groupe avec radiothérapie adjuvante exclusive, soit dans un groupe avec RCC (association de cisplatine et de 5-FU toutes les 3 semaines pendant 4 cycles). La survie sans récidive ainsi que la survie globale étaient significativement plus importantes dans le groupe RCC (80 versus 63 % et 81 versus 71 %, respectivement) [30].

De même, chez les patientes N+ lombo-aortiques, les résultats des grandes études randomisées montrent un bénéfice à la RCC incorporant du cisplatine avec des champs d’irradiation élargis [31].

Stade Ib2

La survie est moins bonne pour les patientes de stade Ib2 avec une tumeur volumineuse. En effet, les taux de survie des patientes ayant une lésion inférieure à 3-4 cm sont de 90 %, alors que chez les patientes avec des tumeurs d’une taille plus importante les taux varient de 65 à 75 %. Les stades Ib2 sont associés à un taux d’envahissement ganglionnaire pelvien et lombo-aortique plus important que dans les stades Ib1. Ces larges tumeurs possèdent de larges zones hypoxiques qui rendent la radiothérapie moins efficace. Les échecs de contrôle local et à distance sont plus fréquents dans les stades Ib2. Pour ces raisons, trois types de traitement ont été évoqués :

  • hystérectomie radicale avec lymphadénectomie pelvienne, lombo-aortique et radiothérapie adjuvante ;
  • combinaison radiothérapie-curiethérapie préopératoire et hystérectomie extra-fasciale ;
  • RCC suivie ou non d’une chirurgie de clôture.

L’hystérectomie radicale avec lymphadénectomie a été utilisée en routine chez les patientes stades Ib2 avec association à une radiothérapie en cas de facteurs de mauvais pronostic. Toutefois, près de 80 % de ces patientes auront des facteurs péjoratifs après chirurgie et auront une indication à une radiothérapie. Cette attitude donne lieu à de nombreuses controverses du fait de la morbidité importante qui est associée à la séquence chirurgie radicale et radiothérapie [11], [15], [32].

Des études prospectives randomisées ont démontré le bénéfice de la RCC dans les stades Ib2. Dans l’essai du GOG, les patientes de stades Ib2 étaient randomisées dans le groupe irradiation externe et curiethérapie avec ou sans chimiothérapie comprenant du cisplatine (40 mg/m2) une fois par semaine pour un total de 6 séances maximum. Les patientes dans les 2 bras avaient bénéficié d’une hystérectomie extra-fasciale. La survie à 3 ans était de 74 versus 83 % dans le groupe RCC [33].

Stade IIa

Le traitement de ces patientes doit être considéré au cas par cas en fonction de l’extension cervicale et vaginale. La plupart des patientes auront une RCC. Dans les cas où la tumeur est limitée et de taille modérée, une chirurgie radicale avec lymphadénectomie peut être envisagée.

Stades IIb, III, IVa

Le traitement chirurgical exclusif dans ces stades n’est pas indiqué. En effet, après le rapport de plusieurs essais cliniques randomisés, la RCC est devenue le traitement standard des cancers du col localement avancé [10]. Elle permet une nette amélioration en termes de récidive et de survie globale comparativement à la radiothérapie exclusive (67 versus 41 %) [30], [33] [34] [35] [36] [37].

Ce bénéfice est retrouvé aussi bien au niveau local qu’à distance. Les toxicités hématologique et gastro-intestinale sont significativement majorées, mais les effets secondaires sont généralement de courte durée et bien traités médicalement. Les toxicités chroniques sont rares et il n’y a pas d’augmentation des effets secondaires à long terme [38].

La place de la chirurgie chez ces patientes n’est pas encore bien codifiée tant sur le plan ganglionnaire que pelvien. En effet, y a-t-il un intérêt à réaliser un staging ganglionnaire avant la RCC par voie cœlioscopique ? Doit-on réaliser une chirurgie pelvienne de clôture à l’issue de la RCC ?

Le staging ganglionnaire par voie cœlioscopique dans les cancers localement avancés avant RCC est encore controversé, même si beaucoup d’équipes le réalisent en routine. Les études de faisabilité ont montré que la voie cœlioscopique était réalisable par des chirurgiens entraînés avec une faible morbidité (13 % dont une majorité de complications mineures comme les lymphocèles), une pertinence équivalente à la voie laparotomique (nombre de ganglions identique) [39]. Mais le seul essai prospectif randomisé publié dans la littérature n’a pas montré de bénéfice à effectuer cette procédure [40].

En effet, la question actuelle est plutôt l’intérêt du staging ganglionnaire que sa faisabilité. L’envahissement ganglionnaire est le facteur pronostique de survie le plus important dans les formes localement avancées. L’imagerie est encore peu pertinente dans cette évaluation. Dans un essai conduit par le GOG, la sensibilité et la spécificité du scanner étaient respectivement de 34 et de 96 % [41]. Une méta-analyse plus récente rapportait une valeur prédictive positive de 60 % et une valeur prédictive négative de 91 % [42]. Vingt à 50 % des patientes N+ avec des macrométastases et la presque totalité des patientes avec des micrométastases ne sont pas détectées par l’IRM ou le TDM [43] [44] [45] [46] [47]. La détection des métastases para-aortiques apparaît être plus pertinente avec l’imagerie fonctionnelle comme la TEP, qui rapporte une sensibilité de 38 à 86 % en fonction des séries [43], [48] [49] [50] [51].

Dans une étude récente, Gold et al. [52] ont comparé rétrospectivement la survie des patientes N- après staging chirurgical (groupe S) aux patientes considérées N- après évaluation radiologique (groupe R) chez des patientes stades IIb à IVa. La survie des patientes du groupe S était significativement meilleure à celle du groupe R (survie sans récidive à 4 ans pour les stades III et IV : 36,2 versus 48,9 %). Ce qui souligne la sous-évaluation radiologique des métastases lombo-aortiques dans le groupe R avec un taux de récidive lombo-aortique (seul ou en association avec un autre site) plus important (31,9 versus 15,1 %, p = 0,006). Cette étude va dans le sens du staging chirurgical avant RCC mais doit être confirmé par des essais prospectifs.

Peu d’études ont été publiées jusqu’à aujourd’hui concernant la chirurgie pelvienne de clôture après RCC [53] [54] [55] [56]. Les taux de complication sont importants dans toutes les séries (entre 15 et 46 %). Il s’agit pour la plupart de complications de grade 2 ou 3 urologiques ou intestinales. Les deux facteurs qui influencent la morbidité de ces procédures sont la radicalité de la chirurgie ainsi que l’existence ou non d’une maladie résiduelle locale à l’issue de la RCC. Dans la littérature, les taux de maladie résiduelle après RCC varient entre 52 et 76 % et sont corrélés à la survie. Ces résultats suggèrent une éventuelle place de la chirurgie de clôture après RCC. En cas de réponse complète clinique et radiologique, une hystérectomie simple extra-fasciale est suffisante (pour limiter la morbidité postopératoire, notamment urétérale). L’hystérectomie radicale et l’exentération ne sont indiquées qu’en cas de reliquat majeur. Néanmoins, aucune étude de niveau A ne montre une augmentation de la survie chez ces patientes. Le seul essai prospectif randomisé français a été abandonné du fait d’un nombre insuffisant d’inclusion. L’impact de la chirurgie en cas de réponse complète est probablement très faible. Le bénéfice est sûrement plus conséquent en cas de reliquat macroscopique. Deux études rétrospectives ont montré un bénéfice en terme de survie en cas de reliquat > 2 cm [53], [57].

Stade IVb et récidives

Les patientes de stade IVb en bon état général pourront bénéficier d’une RCC afin d’améliorer le contrôle local de la maladie. Mais les taux de survie sont seulement de 20 % à 2 ans.

Les patientes présentant une récidive après irradiation peuvent être traitées par une chimiothérapie ou occasionnellement par une chirurgie, et seulement 5 % survivront à 5 ans.

Les récidives pelviennes après hystérectomie radicale peuvent être traitées par radiothérapie à condition que celle-ci n’ait pas été effectuée lors du traitement initial. Dans le cas contraire, une pelvectomie incluant une cystectomie et une résection rectale et du vagin, peut être réalisée dans les centres spécialisés. Néanmoins, seulement 50 % des patientes avec ganglions indemnes et marges saines traitées par pelvectomie seront vivantes à 5 ans.

La radiothérapie peut être une modalité du traitement des métastases à distance.

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