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La revue de médecine interne
Volume 29, n° 9
pages 735-737 (septembre 2008)
Doi : 10.1016/j.revmed.2007.05.031
Hydroxychloroquine dans le traitement du lupus: le renouveau
Hydroxychloroquine and systemic lupus: a reappraisal
 

N. Costedoat-Chalumeau , G. Leroux, Z. Amoura, J.-C. Piette
Service de médecine interne, université de Pierre-et-Marie-Curie-Paris-6, AP–HP, centre de référence national pour les lupus et le syndrome des antiphospholipides, centre hospitalier universitaire de la Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France 

Auteur correspondant.
Résumé
Propos

L’hydroxychloroquine (HCQ) est encore souvent considérée comme un traitement mineur du lupus systémique.

Points forts

Depuis quelques années, l’intérêt pour cette molécule va grandissant du fait de son excellent rapport bénéfice/risque, de son coût peu élevé et de la disponibilité d’un dosage sanguin. Son efficacité dans le lupus systémique et dans la prévention du risque de survenue de séquelles est en effet démontrée. L’HCQ a également d’autres propriétés utiles pour les patients lupiques telles qu’une activité anti-thrombotique, hypolipémiante, et une efficacité sur la prévention de la déminéralisation osseuse induite par les corticoïdes. L’ensemble de ces éléments explique l’effet bénéfique de ce traitement sur la survie des patients lupiques. Les contre-indications et les effets secondaires sont rares. Même si l’incidence de la rétinopathie est faible en pratique clinique, elle justifie la réalisation d’un dépistage dont les modalités ne sont pas consensuelles et ont fait l’objet de différentes recommandations.

Conclusion

Ces données sont des arguments forts pour une prescription quasi-systématique et durable de l’HCQ dans le lupus systémique. Ceci devrait permettre d’améliorer notablement et pour un coût minime la prise en charge de nos patients.

The full text of this article is available in PDF format.
Summary
Purpose

Hydroxychloroquine (HCQ) is still too often considered as a second-line treatment in systemic lupus erythematosus (SLE) patients.

Key points

Recently, interest for this drug has grown as a consequence of its favorable efficacy/toxicity ratio, its low cost and the availability of a blood measurement assay. Its efficiency has been demonstrated in the reduction of the risk of SLE flares and of overall damage accrual. The properties of HCQ also include a beneficial effect on lipid profile, and a protective effect against the occurrence of thrombotic events and of low bone mineral density related to corticosteroids. As a consequence, HCQ appears to have a protective effect on survival in people with SLE. Side-effects and contraindications are rare. Even if the incidence of retinopathy in clinical practice is very low, regular screening of this complication is required, but its modalities are not consensual.

Conclusion

These data are strong evidence for a wide prescription of HCQ. This should easily improve the management of our SLE patients.

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Mots clés : Hydroxychloroquine, Lupus systémique, Suivi thérapeutique pharmacologique, Dosage médicamenteux

Keywords : Hydroxychloroquine, Systemic lupus erythematosus, Therapeutic drug monitoring, Drug dosage


L’hydroxychloroquine (HCQ), utilisée dans le lupus systémique depuis bientôt 50 ans, a longtemps été considérée comme un traitement mineur dans cette pathologie. Depuis quelques années, l’intérêt pour cette molécule va néanmoins grandissant du fait de son excellent rapport bénéfice/risque, de son coût peu élevé et de la disponibilité d’un dosage sanguin.

La grande majorité des patients lupiques devraient bénéficier de ce traitement, et cela pour plusieurs raisons, la première étant qu’il s’agit d’un traitement efficace dans le lupus systémique. Une étude randomisée contre placebo ayant inclus 47 patients lupiques traités par HCQ [1, 2] a, en effet, montré que le risque de poussée de lupus était multiplié par 2,5 (IC 95%: 1,08–5,58) au cours des six mois suivant l’arrêt de ce traitement, le risque relatif de poussée sévère étant de 6,1 (IC 95%: 0,72–52,44) [1]. L’HCQ est efficace sur les manifestations cutanéoarticulaires, mais également sur des atteintes plus sévères, notamment rénales. Une étude ayant porté sur 450 patients lupiques a mis en évidence l’effet protecteur de l’HCQ vis-à-vis de la survenue d’une insuffisance rénale [3]. L’HCQ est également un facteur prédictif indépendant de rémission rénale complète chez les patients lupiques ayant une glomérulonéphrite extramembraneuse traitée par mycophénolate mofétil [4], le taux de rémission étant 5,2 fois plus élevé chez les patients recevant de l’HCQ (IC 95%: 1,2–22,2, p =0,026). Outre son efficacité directe sur l’activité du lupus systémique, l’HCQ permet de réduire le risque de survenue de séquelles chez les patients lupiques [5]. Cette molécule a également d’autres propriétés utiles pour les patients lupiques. Son activité antithrombotique est établie en pratique clinique et dans certains modèles animaux [6, 7, 8] et l’HCQ limite la déminéralisation osseuse induite par les corticoïdes [9, 10]. Son effet protecteur sur l’athérosclérose n’est pas démontré [11], mais l’HCQ améliore le bilan lipidique des patients lupiques, notamment chez ceux traités par corticoïdes [12, 13, 14, 15, 16]. Logiquement, l’HCQ a enfin un effet bénéfique sur la survie des patients lupiques, cet effet persistant après ajustement sur les caractéristiques du patient ou après prise en compte des biais d’indication [17, 18].

Ces avantages doivent être confrontés aux contre-indications et aux effets secondaires, finalement assez rares. Les contre-indications notées dans le résumé des caractéristiques du produit comportent un antécédent de rétinopathie, une hypersensibilité connue aux antimalariques, l’allaitement et l’utilisation prolongée chez les enfants [19]. La désensibilisation pouvant être efficace en cas de réaction allergique [20], et le renoncement pour cause d’allaitement étant très discutable [21], l’antécédent de rétinopathie demeure la seule contre-indication absolue pour les patients lupiques adultes. Rappelons que la grossesse ne constitue plus une cause d’arrêt de ce traitement [22, 23].

Concernant les effets secondaires, il est rare que les troubles digestifs conduisent à une interruption de traitement [24], ces manifestations étant souvent transitoires ou disparaissant avec la réduction de la posologie. Une toxicité rétinienne, neuromusculaire, cardiaque voire hématologique peut survenir, l’interruption du traitement étant alors nécessaire et s’associant inconstamment à la régression de la symptomatologie. L’incidence de ces complications est cependant rare puisque les revues de la littérature publiées en 2000 [25] et 2006 [26] ont colligé 12 cas d’atteinte neuromusculaire, deux cas de troubles conductifs et huit cas de cardiomyopathie après exposition à l’HCQ et que seuls deux cas d’agranulocytose ont été rapportés [27, 28], tous les deux avant 1969. Enfin, l’incidence de la rétinopathie est également faible en pratique clinique [29], puisque plusieurs grandes séries de patients présentant une maladie rhumatismale ne retrouvaient pas ou peu de toxicité parmi des milliers de sujets traités [30, 31]. Les facteurs favorisant cette toxicité ne sont pas clairement établis mais il est probable que la durée d’utilisation, la dose cumulée, voire une susceptibilité génétique jouent un rôle [29]. Les modalités de dépistage de la rétinopathie, qui ne sont pas consensuelles, ont fait l’objet de différentes recommandations. L’Académie américaine d’ophtalmologie [32] propose que tous les patients commençant un traitement par HCQ aient un examen ophtalmologique complet au cours de la première année du traitement. Ensuite, les patients à haut risque (durée de traitement supérieure à cinq ans, doses supérieures à 6,5 mg/kg par jour, âge supérieur à 60 ans, obésité, avec une atteinte rénale, hépatique ou rétinienne concomitante) devraient bénéficier d’un dépistage annuel comportant un examen ophtalmologique associé à la grille d’Amsler ou à un champ visuel de Humphrey. Une récente mise au point française recommande une surveillance annuelle associant à l’examen clinique, deux examens complémentaires de la fonction maculaire: vision des couleurs et/ou champ visuel automatisé central et/ou électrorétinogramme (Pattern ou multifocal) [33].

Outre cet excellent rapport bénéfice/risque, les propriétés pharmacocinétiques de l’HCQ confèrent à cette molécule un avantage qui pourrait être déterminant en pratique clinique. L’HCQ a une longue demi-vie estimée à plus de 40 jours et elle peut être dosée par chromatographie liquide de haute performance dans le sang total [34]. Nous avons montré récemment que les patients ayant une concentration basse d’HCQ ont un risque plus élevé de poussée lupique non seulement le jour du dosage mais également au cours des six mois suivants, les concentrations d’HCQ supérieures à 1000 ng/ml paraissant optimales [34]. Cela pose la question de l’intérêt d’adapter la posologie d’HCQ à sa concentration sanguine et justifie la mise en place de l’étude PLUS (Plaquénil, LUpus Systémique)1 . De plus, le suivi régulier des concentrations d’HCQ permet de dépister les patients qui ont arrêté ou ne prennent que très rarement leur traitement, ces patients ayant des concentrations inhabituellement basses d’HCQ et un risque particulièrement élevé de poussées. L’expérience montre que la détection de cette non-observance permet d’avoir une discussion franche avec les patients, de reprendre leur éducation, d’améliorer leur adhérence ultérieure au traitement et d’éviter une surenchère thérapeutique injustifiée [35].

En 2007, l’HCQ demeure trop souvent considérée comme un traitement de seconde ligne comme le démontrent des études publiées dans des revues prestigieuses où environ seulement 50% des patients sont traités par HCQ [36] ou antimalariques [37] alors que, de façon encore plus surprenante, ce traitement n’est pas mentionné dans d’autres travaux [38, 39, 40]. La prescription quasi systématique et durable d’HCQ devrait permettre d’améliorer notablement et pour un coût minime la prise en charge de nos malades lupiques.

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1  Étude PLUS (Plaquénil, LUpus Systémique): Étude nationale multicentrique (financement PHRC no 05-125), prospective, randomisée contre placebo, consistant à adapter ou non la posologie d’HCQ chez les patients ayant une concentration basse d’HCQ (100 à 750 ng/ml). Le début de l’étude est prévu en juin 2007.


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