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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 31, N° 7  - septembre 2008
pp. 683-691
Doi : JFO-09-2008-31-7-0181-5512-101019-200805208
Received : 13 décembre 2007 ;  accepted : 15 avril 2008
Atteintes ophtalmologiques de la sarcoïdose et des « sarcoid-like reaction » dans les déficits immunitaires. À propos de 4 cas
 

C. Rohart, I. Badelon, F. Fajnkuchen, S. Nghiem-Buffet, G. Chaine
[1] Service d’ophtalmologie, Hôpital Avicenne, Université Paris XIII, Bobigny, France.

Tirés à part : C. Rohart,

[2] Service d’ophtalmologie, Hôpital Avicenne, Université Paris XIII, 125, route de Stalingrad, 93000 Bobigny.

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Atteintes ophtalmologiques de la sarcoïdose et des « sarcoid-like reaction » dans les déficits immunitaires. À propos de 4 cas

La survenue de lésions granulomateuses associées à des syndromes d’immunodéficience primaire ou secondaire n’est pas fortuite et a été décrite chez un petit nombre de patients à propos de plusieurs maladies : le SIDA, le déficit immun commun variable (DICV) et les cancers (lymphomes et tumeurs solides). Nous présentons quatre patients, deux avec un DICV et deux avec un cancer, présentant un tableau clinique de sarcoïdose associant des atteintes médiastino-pulmonaires, ganglionnaires, spléniques, hépatiques et oculaires. Un bilan approfondi a permis d’éliminer une pathologie infectieuse, et une rechute de cancer. Histologiquement, la présence de granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires sans nécrose caséeuse était retrouvée chez tous les patients. L’atteinte oculaire était constituée des granulomes conjonctivaux très évocateurs de sarcoïdose chez trois patients et une panuvéite bilatérale chronique chez un patient. Un tableau localisé ou diffus sarcoid-like peut être associé au DICV et aux cancers (lymphomes ou tumeurs malignes solides), mais leur lien de causalité reste controversé. S’agit-il de sarcoïdose « vraie » ou de « sarcoid-like reaction » ? Le tableau nosologique de la sarcoïdose garde encore des frontières imprécises. Toutes les variations immunologiques, quantitatives ou qualitatives, peuvent jouer un rôle dans le développement de granulomatoses.

Abstract
Ophthalmologic disease in sarcoid-like granulomatosis and true sarcoidosis in immunodeficiency. Four case reports

Granulomatosis lesions occurring after diagnosis of primary or secondary immunodeficiency are not accidental and have been described in a small number of patients suffering from various diseases: common variable immunodeficiency (CVID), malignancy (lymphoma and solid tumors), and acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Two types of granulomatosis can appear: true sarcoidosis and sarcoid-like reaction. We report four patients, two with CVID and two with malignancy, in whom clinical granulomatosis appeared a few months to a few years after diagnosis of immunodeficiency. They developed noncaseating granulomas of the lung, spleen and liver associated with conjunctival granulomas and bilateral panuveitis. The granulomatous disorder was diagnosed after immunodeficiency on histopathological studies revealing noncaseating granulomas. Causation agents such as infectious organisms and environmental compounds were excluded. The relationship between sarcoid-like reaction, true sarcoidosis and immunodeficiency is discussed. The underlying pathophysiology responsible for the association between granuloma formation and immunodeficiency in the same patient remains obscure. It may be quite difficult to distinguish true sarcoidosis and sarcoid-like reaction. It is possible that these two entities are the clinical extremes of a common pathological process.

Keywords: Sarcoidosis , sarcoid-like reaction , immunodeficiency


INTRODUCTION

Des cas isolés de granulomatoses multisystémiques associées à des déficits immunitaires sont décrits dans la littérature. Trois tableaux de dysimmunités compliquées de lésions granulomateuses ont été individualisés : le déficit commun immun variable (DCIV), les cancers (lymphome ou tumeurs solides) et le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Deux types de granulomatoses peuvent survenir : la sarcoïdose et les réactions dites « sarcoïdosiques » ou « sarcoid-like reaction ». Plusieurs mécanismes expliquant la formation de ces granulomes sont évoqués en fonction du déficit immunitaire présent initialement. Nous rapportons les cas de 4 patients, deux atteints de DICV et deux de cancers, se compliquant de lésions granulomateuses, notamment ophtalmologiques.

OBSERVATIONS
Cas clinique n° 1

Un homme, âgé de 59 ans, consulta pour un œdème de la paupière supérieure gauche évoluant depuis trois semaines dans le cadre d’un déficit immunitaire commun variable diagnostiqué en 2002. À l’examen, il existait un œdème discrètement inflammatoire de la paupière supérieure gauche sans exophtalmie ni masse palpable, associé à une hypotropie et une limitation de l’élévation homolatérale. Des nodules conjonctivaux jaunâtres, surélevés, vascularisés, bien limités et non ulcérés furent mis en évidence dans le cul-de-sac inférieur gauche. Il n’y avait pas d’augmentation du volume de la glande lacrymale gauche. L’examen controlatéral était normal. Sur le plan général, une altération de l’état général (asthénie, perte de poids), des sueurs nocturnes et une température à 38° étaient notés depuis un an. Devant ce tableau, une pathologie lymphomateuse fut recherchée de première intention. Les examens (biopsie médullaire, biopsie pulmonaire par thoracotomie, cytoponction pulmonaire) furent négatifs. La symptomatologie pulmonaire était dominée par une dyspnée et une toux. Il existait également une splénomégalie. Sur la radiographie et le scanner thoracique, une pneumopathie interstitielle chronique associée à des adénopathies médiastinales étaient présentes depuis un an. Sur le plan biologique, le DCIV était marqué par une hypogammaglobulinémie à 3 g/l. L’activité de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sérique était augmentée à 135 nmol/ml/min pour un taux normal inférieur à 50 nmol/ml/min. Sur le plan ophtalmologique, une atteinte de la glande lacrymale gauche était fortement suspectée en raison de l’hypotropie et de la limitation de l’élévation. La scintigraphie au Gallium ne montra pas de fixation au niveau de cette glande. Le scanner orbitaire objectiva un œdème de la paupière supérieure gauche. Il était difficile sur ces clichés de dire s’il y avait une atteinte de la glande lacrymale gauche.

L’ensemble des examens permit d’exclure une prolifération maligne et une tuberculose. La biopsie des glandes salivaires accessoires mit en évidence une réaction granulomateuse, non nécrosante, épithélioïde et giganto-cellulaire. Un traitement par injections intraveineuses régulières d’immunoglobulines fut envisagé chez ce patient ainsi qu’une corticothérapie en fonction du retentissement clinique de la granulomatose.

Le diagnostic de DICV associé à une granulomatose multifocale, médiastinopulmonaire, splénique et oculaire fut posé chez ce patient. L’augmentation du taux de l’enzyme de conversion sérique et l’histologie des glandes salivaires accessoires plaident en faveur d’une sarcoïdose, alors que l’hypogammaglobulinémie est en faveur d’une « sarcoid-like reaction ».

Cas clinique n° 2

Une femme, âgée de 56 ans, présentait depuis 1996 des granulomes pulmonaires sur un terrain de DICV. Elle recevait des perfusions d’immunoglobulines depuis 1999. L’examen ophtalmologique retrouvait des granulomes conjonctivaux jaunâtres, bien limités, multiples, non ulcérés, très caractéristiques de sarcoïdose, situés dans les deux culs-de-sac inférieurs. Ils étaient associés à des lésions cornéennes superficielles blanches, stromales antérieures, localisées au limbe de l’œil droit et ne prenant pas la fluorescéine. Il n’y avait pas de signes d’inflammation intraoculaire. Le scanner montrait une atteinte pulmonaire interstitielle bilatérale prédominant aux bases, associée à de nombreux micronodules bilatéraux épargnant les apex. Ces nodules avaient tendance à confluer dans le lobe inférieur droit. Il s’y associait une atteinte ganglionnaire médiastinale. La biopsie d’un des nodules pulmonaires sous thoracoscopie montrait une inflammation granulomateuse non nécrosante pulmonaire à cellules épithélioïdes et giganto-cellulaires. Il existait une adénopathie axillaire droite et une hépatosplénomégalie. Sur le plan biologique, l’hypogammaglobulinémie initiale à 1,7 g/l (pour un taux normal compris entre 7 et 16 g/l), caractérisant le DICV, était corrigée par des perfusions régulières d’immunoglobulines, le taux actuel de gammaglobulines étant de 8,8 g/l. Il existait une augmentation de l’activité de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sérique à 79 nmol/ml/min. Devant le retentissement modéré de cette granulomatose diffuse, aucun traitement ne fut mis en route, et une surveillance régulière fut requise.

Au total, il s’agit d’une patiente présentant un DICV traitée par des perfusions d’immunoglobulines ayant développé une granulomatose multifocale médiastinopulmonaire, ganglionnaire périphérique, hépato-splénique et oculaire (conjonctivale). L’histologie du parenchyme pulmonaire associée aux critères cliniques plaide en faveur d’une « sarcoid-like reaction » en raison de l’hypogammaglobulinémie.

Cas clinique n° 3

Une femme, âgée de 49 ans, consulta pour des douleurs, une rougeur, et un flou visuel des deux yeux évoluant depuis 24 heures. Dans ses antécédents, on notait en 1997 un adénocarcinome mammaire traité par mammectomie, six cures de chimiothérapie et par radiothérapie externe. En 1998, le scanner thoracique réalisé pour bilan d’une dyspnée devant des anomalies radiologiques montrait des adénopathies médiastinales sans anomalies parenchymateuses. Les prélèvements histologiques bronchiques objectivaient une récidive néoplasique (métastases pulmonaires). Une nouvelle cure de chimiothérapie fut mise en route. Sous ce traitement apparurent une cytolyse hépatique et la symptomatologie ophtalmologique. Le scanner abdominal montrait une hépatomégalie. À l’examen ophtalmologique, l’acuité visuelle était à 10/10e des deux côtés. Il existait aux deux yeux de façon symétrique une uvéite antérieure granulomateuse marquée par des précipités rétrocornéens granulomateux (fig. 1), un tyndall de chambre antérieure coté à 2 et des synéchies iridocristalliniennes inférieures à 25 % de la circonférence pupillaire. Le fond d’œil mit en évidence de façon bilatérale, mais asymétrique une uvéite intermédiaire marquée par une hyalite et un œdème papillaire diffus. À l’œil droit, la hyalite et l’œdème papillaire étaient cotés à 1. À l’œil gauche, la hyalite et l’œdème papillaire étaient cotés à 2, et il existait « des œufs de fourmis » (fig. 2). L’angiographie montrait une papillite bilatérale sans vascularite associée. Cette panuvéite chronique bilatérale sans baisse d’acuité visuelle régressa sous corticothérapie locale et générale (40 mg/jour) en 1 mois. L’évolution fut marquée par trois récidives de l’uvéite sous 5 mg/jour de corticoïdes. Un bilan de sarcoïdose fut réalisé avant la mise en route du traitement.

Le diagnostic de sarcoïdose était fortement suspecté devant l’atteinte multifocale, médiastinale, hépatique (hépatomégalie et cytolyse hépatique) et oculaire en l’absence de métastases. L’augmentation de l’activité de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sérique (60 nmol/ml/min), l’atteinte parotidienne et des glandes lacrymales objectivées par la scintigraphie au gallium et la biopsie hépatique confirmèrent le diagnostic (multiples granulomes épithélioides et giganto-cellulaires sans nécrose caséeuse et sans lésion tumorale).

Au total, il s’agit d’une patiente présentant une récidive de cancer du sein traitée par chimiothérapie chez qui s’est développée une sarcoïdose vraie.

Cas clinique n° 4

Une femme, âgée de 32 ans, consulta en ophtalmologie pour bilan de sarcoïdose. Dans ses antécédents, un cancer de d’utérus avait été diagnostiqué en 1998 et traité par curiethérapie puis chimiothérapie. Deux ans plus tard, en mai 2000, apparurent des adénopathies médiastinales et sous-diaphragmatiques et des nodules pulmonaires parenchymateux. Devant ce tableau clinique évident de récidive néoplasique et sans preuve histologique, elle reçut six cures de chimiothérapie puis une radiothérapie lomboaortique. Le scanner thoracique de contrôle réalisé en mars 2002 montra une discrète augmentation de la taille des adénopathies médiastinales, la persistance des nodules parenchymateux et des adénopathies sous-diaphragmatiques. Parallèlement apparurent une polyadénopathie cervicale et une augmentation du volume des glandes sous-maxillaires. La cytologie d’une adénopathie sous-angulomaxillaire retrouva des cellules épithélioïdes. Une médiastinoscopie avec biopsie fut réalisée et montrait des lésions tuberculoïdes folliculaires sans nécrose caséeuse. La recherche de tuberculose était négative. Un bilan de sarcoïdose fut réalisé. Au niveau ophtalmologique, il existait un nodule conjonctival unique, non inflammatoire, non ulcéré, jaunâtre, situé dans le cul-de-sac inférieur droit et un syndrome sec à 0 division sans augmentation du volume des glandes lacrymales. Le reste de l’examen était normal. Sur le plan biologique, il existait une augmentation de l’activité de l’enzyme de conversion de l’angiotensine à 141 nmol/ml/mn. Devant ce tableau de granulomatose multisystémique sans signes de gravité clinique, aucun traitement ne fut prescrit.

Au total, il s’agit d’une patiente de 32 ans ayant une granulomatose multifocale, médiastinopulmonaire, pulmonaire, ganglionnaire périphérique, salivaire et oculaire. L’histologie pulmonaire et ganglionnaire a confirmé le diagnostic de sarcoïdose. Cette sarcoïdose s’associe à une pathologie néoplasique de l’utérus déclarée deux ans auparavant.

Ces quatre patients atteints de syndromes dysimmunitaires présentaient donc une granulomatose multisystémique, rattachée soit à une sarcoïdose vraie, soit à une sarcoid-like reaction. Ces quatre observations sont résumées dans le tableau I.

DISCUSSION

Un granulome est une réponse non spécifique à un stimulus. Il existe de nombreuses étiologies responsables de la formation de ces granulomes [1] : les agents infectieux comme le bacille de Koch, les allergènes, les agents chimiques et physiques, la sarcoïdose, les « sarcoid-like-reaction », les maladies inflammatoires du tube digestif, le GLUS ou granulomatous lesions of unknown signifiance et certains facteurs locaux. Les plus classiques sont la sarcoïdose et la tuberculose. La physiopathologie des granulomes fait intervenir un stimulus. Celui-ci peut être bien identifié comme le bacille de Koch dans la tuberculose ou au contraire rester méconnu comme dans la sarcoïdose.

Nous nous sommes intéressés ici aux granulomatoses survenant chez des patients dont l’immunité est perturbée. Dans la littérature, nous avons identifié trois tableaux pouvant se compliquer de granulomatoses : le SIDA, le déficit immun commun variable et les cancers (tumeurs solides et lymphomes). Deux types de granulomatoses sont possibles : la sarcoïdose et les sarcoid-like reactions (tableau II).

La sarcoïdose est une granulomatose diffuse d’étiologie inconnue. Il paraît de plus en plus probable que la survenue de la maladie soit un événement de causes variées, encore mal définies, associant une prédisposition génétique et une exposition à des facteurs environnementaux spécifiques. Il n’y a pas d’examen formel affirmant le diagnostic de sarcoïdose. Celui-ci repose sur un faisceau d’arguments cliniques et biologiques, la confirmation histopathologique étant toujours nécessaire. La pluralité des localisations compatibles par leur aspect et leur topographie avec le diagnostic de sarcoïdose exprime le caractère systémique de la maladie. L’atteinte médiastino-pulmonaire représente en raison de sa fréquence (90 % des cas) un élément d’orientation diagnostique majeur. Au niveau sérique, il existe une lymphopénie, caractérisée par une diminution des lymphocytes T4, une augmentation du taux de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, une hypergammaglobulinémie ainsi que des altérations du bilan phosphocalcique. Sur le plan bronchique, le lavage bronchoalvéolaire précise les caractéristiques de l’alvéolite associée à la granulomatose : l’augmentation du nombre total de cellules ainsi qu’une lymphocytose et un rapport lymphocytes CD4/CD8 élevé. La confirmation histopathologique est réalisée par la mise en évidence de granulomes tuberculoïdes sans nécrose caséeuse dans les biopsies de la muqueuse bronchique, de tissus pulmonaires prélevés par voie transbronchique, ou de localisation extrathoracique aisément accessible (ganglion, peau, glandes salivaires accessoires, conjonctive). La mise en évidence de granulomes tuberculoïdes non caséeux dans un organe extrathoracique est cependant insuffisante pour porter le diagnostic de sarcoïdose du fait d’autres pathologies ayant une représentation histopathologique granulomateuse (infections mycobactériennes, fongiques, berrylioses) et surtout de la possibilité de réactions « sarcoïd-like », de réactions localisées au cours des lymphomes ou des tumeurs malignes épithéliales. Elle doit toujours être associée à la notion de dissémination lésionnelle clinique ou histopathologique.

À côté de l’atteinte pulmonaire, l’atteinte ganglionnaire est également très fréquente (50 à 75 % des sarcoïdoses). La plupart des organes peuvent être touchés (cœur, foie, rate, peau…). L’atteinte ophtalmologique (30 % des sarcoïdoses) est essentiellement représentée par les uvéites antérieures de type granulomateux et par les uvéites intermédiaires. Mais toutes les structures du globe oculaire et des annexes peuvent être atteintes. Des sarcoïdes palpébraux, des atteintes des glandes lacrymales, des nodules conjonctivaux ou encore des uvéites postérieures et des atteintes du nerf optique sont fréquentes. Les manifestations biologiques de la sarcoïdose sont importantes à préciser car elles aident à comprendre les mécanismes de formation des granulomes. L’immunité cellulaire et l’immunité humorale sont perturbées. Au niveau cellulaire, il existe un contraste entre les populations lymphocytaires sanguines et celles présentent au niveau des organes cibles. On peut définir ainsi deux territoires immunologiques opposés. L’anomalie la plus fréquente est une lymphopénie due à une redistribution des lymphocytes T4 au niveau des organes atteints. Il y a une baisse du taux des lymphocytes T4 circulants, un taux normal de lymphocytes T8 et une baisse du rapport CD4/CD8 sanguin. À l’inverse, au niveau pulmonaire, l’alvéolite va se traduire par une augmentation du nombre des lymphocytes et par une augmentation du rapport CD4/CD8. Ces lymphocytes T expriment de façon importante à leur surface le récepteur à l’interleukine 2, véritable pivot de la physiopathologie de la sarcoïdose. Ces récepteurs ne sont pas spécifiques, mais sont retrouvés dans de nombreuses pathologies pulmonaires. Dans les formes très actives, le taux sérique de récepteurs à l’interleukine 2 est très augmenté. Au niveau humoral, dans 50 à 85 % des cas, une hypergammaglobulinémie, portant sur l’ensemble des immunoglobulines et plus particulièrement sur les IgG, est retrouvée. Elle s’explique par une production accrue d’immunoglobulines par les lymphocytes B présents dans les lésions tissulaires. Cette hypergammaglobulinémie fait partie des critères biologiques de la sarcoïdose.

Les réactions « sarcoïdosiques », encore appelées « sarcoid like reaction » (SLR), se caractérisent comme une réaction granulomateuse ressemblant à une sarcoïdose, mais sont dépourvues des autres critères diagnostiques de sarcoïdose. Les SLR sont toujours associées à d’autres maladies générales (SIDA, cancer, DICV). On ne peut parler de SLR de façon isolée. Pour certains auteurs, les SLR sont des réactions granulomateuses locales ou loco-régionales, contrairement à la sarcoïdose dont le caractère multifocal est essentiel au diagnostic [2]. Pour d’autres, les SLR sont des sarcoïdoses atypiques avec une atteinte granulomateuse pouvant être diffuse [3]. L’atypie tient alors de l’anamnèse, des signes cliniques et biologiques associés (hypogammaglobulinémie par exemple dans les DICV). L’histologie des granulomes des SLR et de la sarcoïdose est identique. Il s’agit d’un granulome épithélioïde giganto-cellulaire sans nécrose caséeuse. L’examen histologique traditionnel n’est pas suffisant pour différencier les granulomes ; des études immunohistochimiques permettent d’avancer dans le diagnostic. Ces études distinguent deux familles de granulomes selon la présence ou l’absence de lymphocytes B au centre du granulome. Les granulomes de la sarcoïdose et des infections mycobactériennes ne possèdent pas des lymphocytes B dans leur partie centrale alors que les granulomes de la toxoplasmose et des SLR en possèdent [1], [2]. Il s’agit ici de la seule différence retrouvée dans la littérature. Cet examen immunohistochimique n’étant pas systématiquement réalisé dans les prélèvements histologiques, il est souvent difficile de faire la part de ce qui est sarcoïdose « vraie » de ce qui est réaction sarcoïdosique.

Le déficit immunitaire commun variable (DICV), le SIDA, et les cancers (lymphomes ou tumeurs solides) constituent trois tableaux où l’immunité est perturbée. Ces trois maladies peuvent se compliquer de granulomatose. On peut penser qu’il existe un lien entre ces perturbations immunologiques et la survenue de ces granulomatoses. La fréquence des DICV, du SIDA, des cancers et des granulomatoses reste faible dans la population générale. La survenue concomitante d’un de ces trois tableaux de dysimmunité et d’une granulomatose paraît difficilement être une coïncidence. Les perturbations immunologiques, qu’il s’agisse de déficit quantitatif, qualitatif ou d’hypersensibilité immunologique, sont différentes, mais peuvent toutes aboutir à la formation de granulomes. Il existe certains points communs dans les mécanismes de développement de ces granulomatoses. Nous avons essayé de comprendre comment différents troubles de l’immunité aboutissaient à la formation d’un même granulome. Certains mécanismes sont communs aux trois tableaux de dysimmunité. La cellule-pivot est le lymphocyte T4. Il y a, à un instant donné, un nombre suffisant de lymphocytes T4 et une étape d’activation de ces lymphocytes entraînant leur multiplication et/ou leur regroupement en granulomes.

Le SIDA est un déficit immunitaire d’origine virale portant sur l’immunité cellulaire. Il s’agit d’un déficit quantitatif avec une chute globale de la formation des lymphocytes T4 s’accompagnant d’une réduction du nombre de lymphocytes T4 circulants, ouvrant la porte aux infections opportunistes. C’est dans le cadre du SIDA que la physiopathologie de ces granulomatoses est la mieux connue. Ce n’est pas le déficit de l’immunité cellulaire qui est directement responsable de la formation des granulomes, mais la restitution de cette immunité au cours des traitements. Après la mise en route d’une thérapie antirétrovirale de 3e génération, comprenant des anti-protéases (HAART ou Highly active antiretroviral therapy contient des antiprotéases telles lamivudine, abacavir, nelfinavir, néviraparine, indinavir ou encore stavudine), l’augmentation du nombre absolu de lymphocytes T et leur regroupement peuvent entraîner la formation de granulomes. Cliniquement, des granulomatoses pulmonaires, ganglionnaires et cutanées ont été décrites et rapportées à de véritables sarcoïdoses compte tenu du caractère multisystémique [4], [5], [6], [7]. Nous n’avons pas retrouvé dans la littérature de cas de granulomatoses ophtalmologiques dans le cadre de ces syndromes de restitution immunitaire. En revanche, nous avons observé personnellement, et de nombreuses publications en font état, des patients présentant des uvéites non granulomateuses rentrant dans le cadre de ces syndromes de restitution immunitaire [8], [9], [10]. Il s’agit de patients VIH, très immunodéprimés (lymphocytes T4 < 50 mm3), suivis pour une rétinite à CMV, traités par des agents anti-CMV spécifiques (FOSCAVIR, CYMEVAN) et stabilisés du point de vue infectieux, et qui après 6 à 10 semaines de thérapie antirétrovirale (HAART) ont développé des uvéites postérieures (hyalite, papillite, œdème maculaire cystoïde, membrane épirétinienne) s’accompagnant de baisse d’acuité visuelle. Le mécanisme de ces inflammations ophtalmologiques n’est pas parfaitement élucidé. Ces patients dont l’immunité se restaure progressivement se comportent en présence d’un foyer rétinien infectieux pré-existant comme des uvéites chroniques du sujet immunocompétent. Cependant des lésions granulomateuses ont également été retrouvées chez des patients très immunodéprimés en rapport avec une étiologie infectieuse rapportée au Pneumocystis carinii, en l’absence de toute restauration immunitaire [4]. La survenue des granulomatoses systémiques au cours du SIDA est observée lorsque la restauration de l’immunité cellulaire se traduit par un taux de lymphocytes T4 circulant supérieur à 200/mm3 [4]. L’arrêt de la multiplication virale après l’instauration d’un traitement antirétroviral s’accompagne de modifications quantitatives et qualitatives du système immunitaire. Deux phases ont été décrites [5], [11], [12]. La première phase, d’une durée de 3 mois, aboutit à la restitution des lymphocytes T4, des lymphocytes T8 et des lymphocytes T mémoires ; mais, l’augmentation transitoire des infections opportunistes observées à cette période suggère un mécanisme faisant intervenir les lymphocytes T mémoires en priorité. La seconde phase concerne exclusivement les lymphocytes dits « naïfs » (de nouvelle génération), avec alors une diminution, voire une disparition des infections opportunistes. Une période de plusieurs mois est nécessaire avant que les lymphocytes T4 ne retrouvent une activité « normale » ou redeviennent immunocompétents : capacité à synthétiser des cytokines, réapparition des récepteurs à l’interleukine 2. Ces deux propriétés qu’expriment les lymphocytes vont permettre le développement de lésions granulomateuses, comme nous l’avons vu précédemment. Les observations relatant l’administration d’interleukine 2 à des patients ont vu le développement plus rapide des granulomes [5], [7]. Blanche et al. [5] ont rapporté le cas d’un patient VIH de 36 ans traité par HAART depuis plusieurs années et qui développa deux mois après le début d’un traitement par interleukine 2 par voie sous-cutanée une granulomatose multifocale. Ces faits cliniques confirment le rôle important joué par l’interleukine 2 dans la sarcoïdose.

Le déficit immun commun variable (DICV) est un déficit immunitaire portant essentiellement sur l’immunité humorale. Les lymphocytes B sont présents, mais constamment non fonctionnels. Ils produisent peu ou pas d’immunoglobulines. Il en résulte une hypogammaglobulinémie. Il s’agit d’une maladie diagnostiquée le plus souvent chez l’adulte jeune (20-30 ans). Les infections ORL et pulmonaires récidivantes représentent le mode de découverte classique. Dans environ la moitié des cas, le déficit intrinsèque des lymphocytes B est associé à un déficit de l’immunité cellulaire. Il s’agit d’un déficit à la fois quantitatif (hypogammaglobulinémie) et qualitatif (dysfonctionnement des lymphocytes T). Dans les deux premières observations, les patients étaient atteints de déficit immun commun variable et ont développé des réactions granulomateuses. Celles-ci ont été étiquetées SLR. La sarcoïdose repose en effet sur un faisceau d’arguments cliniques, radiologiques, biologiques et histologiques. Dans le cas des patients 1 et 2, il existait bien une dissémination du processus granulomateux comme souvent dans la sarcoïdose. On retrouvait des granulomes à la fois dans les adénopathies médiastinales, dans le poumon, dans la rate et dans l’œil. Sur le plan radiologique, l’atteinte médiastinopulmonaire peut parfaitement concorder avec une sarcoïdose. L’augmentation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine est également en faveur du diagnostic de sarcoïdose, tout en étant non spécifique. Les autres anomalies biologiques peuvent aussi aider à porter le diagnostic de sarcoïdose excepté l’hypogammaglobulinémie. En effet, 85 % des sarcoïdoses s’accompagnent d’hypergammaglobulinémie, le pourcentage restant ayant un taux de globulines normal. On peut parler de sarcoïdose « atypique » en cas d’hypogammaglobulinémie associée [3], [13], [14], [15]. Pour certains auteurs, on peut difficilement parler de sarcoïdose s’il y a une hypogammaglobulinémie [16]. Cela explique que dans ce cadre de déficit immun commun variable, le diagnostic de SLR soit plutôt retenu que celui de sarcoïdose. Les atteintes granulomateuses sont présentes dans 5 à 10 % des déficits immuns communs variables. Elles peuvent être uni- ou multifocales. Le premier cas de déficit immun commun variable et granulomatose multifocale a été décrit en 1957 par Prasad et al. [15]. Les atteintes sont essentiellement représentées par l’atteinte pulmonaire et médiastinale, mais également cutanée, hépatique, splénique ou encore ophtalmologique. En ce qui concerne l’atteinte splénique, il faut rester prudent car une splénomégalie est présente dans 55 % des cas de déficit immun commun variable sans lésion granulomateuse. Au niveau ophtalmologique, des cas d’uvéite sont décrits dans la littérature [13], [17]. Le caractère granulomateux ou non de l’uvéite n’est pas précisé dans ces observations. Dans le cas de deux des patients, nous avons retrouvé des nodules conjonctivaux tout à fait caractéristiques. Différents mécanismes ont été évoqués pour expliquer la formation de ces granulomes. D’une part, le rôle d’une infection dans la physiopathologie de la sarcoïdose restant possible, le déficit immun commun variable pourrait favoriser la survenue d’une vraie « sarcoïdose ». D’autre part, le dysfonctionnement des lymphocytes T dans les DICV est probablement à l’origine de la formation des granulomes par l’intermédiaire de l’interleukine 2 dont le taux sérique est diminué associé à une diminution de production des cytokines [18]. Un autre mécanisme a été évoqué, non spécifique du DICV, faisant intervenir une réponse immunitaire à un antigène non reconnu, dans un contexte de dysimmunité. Le délai entre le diagnostic de DICV et celui de SLR semble variable dans la littérature. Il semble souvent de quelques années. Ce délai est d’autant plus variable que le diagnostic de DICV est souvent porté après plusieurs années d’évolution de la maladie. Il est donc difficile d’interpréter ce délai. Dans le cas du patient 1, ce délai était inférieur à 1 an. Pour le patient 2, la date du diagnostic de DICV est inconnue ; il est donc impossible de connaître cet intervalle. Le traitement des DICV repose sur des perfusions d’immunoglobulines. Le rôle de ces perfusions ne semble pas influencer l’apparition des granulomes ; au contraire, il a été décrit des régressions de certaines atteintes granulomateuses et une baisse de l’activité de l’enzyme de conversion après perfusion d’immunoglobulines [15]. Ces observations plaident pour le rôle clé du déficit immunitaire dans la genèse de ces granulomatoses.

Dans les cancers, le profil immunitaire est également variable. Il faut distinguer deux tableaux différents : les tumeurs solides et les lymphomes. Dans les tumeurs solides, et en l’absence de traitement (chimiothérapie ou autre), le taux de lymphocytes ne varie pas. Cependant, bien qu’il n’y ait pas de déficit immunitaire (quantitatif et/ou qualitatif), il peut y avoir une hypersensibilité immunologique déclenchée par les antigènes tumoraux. D’autre part, lors d’un traitement par chimiothérapie, le taux de lymphocytes diminue en début de cure pour réaugmenter à la fin du traitement. Ces variations immunitaires pourraient jouer un rôle dans la formation des granulomes. Les lymphomes sont des proliférations cellulaires malignes d’origine lymphoïdes. Il existe des cellules lymphoïdes malignes circulantes et des perturbations des lignées immunitaires classiques. Dans les lymphomes Hodgkinien, une atteinte de l’immunité cellulaire de type qualitative (anergie cutanée) est constante. Dans les lymphomes non-Hodgkinien, le déficit immunitaire est surtout humoral avec une fréquente hypogammaglobulinémie (déficit quantitatif). Une cytopénie est possible dans les deux types de lymphomes par envahissement médullaire ou d’origine auto-immune. Les cancers, qu’il s’agisse des tumeurs malignes épithéliales ou des lymphomes, peuvent s’accompagner de granulomes. Des granulomes sont notés dans 4 % des cancers solides [2]. Une sarcoïdose ou une SLR peuvent survenir, que les patients aient (comme le cas des patients 3 et 4) ou non reçu un traitement. Il ne semble pas y avoir de cancer prédisposant aux granulomatoses. Dans la littérature, des cancers bronchiques, des ostéosarcomes, des cholangiocarcinomes ou encore des cancers cutanés sont décrits [19], [20]. Nous ne parlerons pas ici des cancers suivant la sarcoïdose, où un lien entre les deux a été établi dans plusieurs études. Brincker [21], [22] a décrit un syndrome lymphome-sarcoïdose où le lymphome survient après le diagnostic de sarcoïdose.

Dans la plupart des cas de cancers, il s’agit de réactions granulomateuses loco-régionales. Les granulomes se forment en effet au niveau de la tumeur elle-même, au niveau du tissu où elle se développe ou encore dans les ganglions adjacents. Brincker [19] a repris plusieurs séries de patients atteints de cancer (cancer du sein, cancer gastro-intestinal, cancer prostatique) et qui développent une SLR localisée. Dans ces cas, la plupart des auteurs parlent de SLR plutôt que de sarcoïdose « vraie ». Cependant, comme dans le cas des patients 3 et 4, des réactions granulomateuses diffuses ont aussi été rapportées. Les auteurs ne parlent cependant pas pour autant de sarcoïdose, mais de SLR diffuse. C’est le cas par exemple d’un patient de 61 ans décrit par Klein et al. [20], atteint d’un cholangiocarcinome qui développa une SLR diffuse (notamment médiastinopulmonaire). Brincker [22] a également rapporté plusieurs cas de SLR diffuse (atteinte médiastinopulmonaire, oculaire…) dans les suites de cancer (cancer du sein, de l’utérus ou encore carcinome cutané), dont un cas d’uvéite granulomateuse dans les suites d’un cholangiocarcinome et plusieurs cas d’atteinte conjonctivale granulomateuse dans les suites d’un cancer de l’utérus. Les granulomatoses des patients 3 et 4 ont été étiquetées sarcoïdose devant l’association de signes cliniques, biologiques et histologiques. Pour le patient 3, l’atteinte était multisystémique, en particulier médiastinale, mais aussi hépatique, parotidienne et oculaire. L’histologie hépatique était typique, et le taux de l’ECA sérique, élevé. Tous les critères d’une sarcoïdose vraie étaient réunis. Pour le patient 4, l’atteinte était également multisystémique, également médiastinopulmonaire, mais aussi ganglionnaire périphérique et conjonctivale. L’histologie était double, pulmonaire et ganglionnaire cervicale. Il s’agissait également d’une sarcoïdose vraie. Les atteintes ophtalmologiques dans ce type de syndrome sont rarement décrites dans la littérature. Nous présentons ici deux cas d’atteintes granulomateuses ophtalmologiques survenues dans les suites d’un cancer. Le patient 3 présentait une uvéite antérieure granulomateuse bilatérale associée à une uvéite postérieure. Le patient 4 présentait uniquement des nodules conjonctivaux. Plusieurs mécanismes sont évoqués pour expliquer la formation de ces granulomes. Il peut s’agir d’interactions locales entre la tumeur primitive et les cellules immunologiques [20]. Ce mécanisme direct expliquerait la formation des granulomes juxta-tumoraux en dehors de tout traitement. Lors de la chimiothérapie, plusieurs mécanismes sont impliqués [1], [23], [24]. La toxicité directe des différents produits utilisés peut entraîner à elle seule la formation de granulomes. Cette toxicité peut être plus ou moins retardée. Des cas de réactions sarcoïdosiques ont été décrits avec la bléomycine. Hirschi et al. [25] ont rapporté le cas d’un patient ayant développé une granulomatose pulmonaire dans les suites d’un traitement par Bléomycine pour une maladie de Hodgkin. La chimiothérapie en détruisant les cellules tumorales provoque un relargage important d’antigènes tumoraux stimulant le système immunitaire. Ces cellules immunologiques activées sont capables alors de former un granulome. L’immunosuppression secondaire à la chimiothérapie favorise les infections et pourrait, par l’intermédiaire d’un agent infectieux inconnu, permettre le développement d’une sarcoïdose. La radiothérapie, par l’intermédiaire des réactions tissulaires qu’elle produit, pourrait également entraîner la formation de granulomes. La conjonction des phénomènes précédemment décrits (immunosuppression, relargage d’antigènes, infection et radiothérapie) est aussi envisageable. Dans les cancers solides, l’intérêt de connaître ces granulomatoses est de ne pas les confondre avec des métastases ou une récidive du cancer. C’est le cas du patient 3, chez qui la découverte d’une uvéite granulomateuse a permis de redresser le diagnostic, qui initialement était celui de métastases médiastinales. L’apparition concomitante des troubles ophtalmologiques et hépatiques pendant la chimiothérapie peut faire évoquer le rôle de celle-ci dans la décompensation aiguë de la sarcoïdose. Pour le patient 4, l’apparition, 2 ans après le traitement de son cancer de l’utérus, d’adénopathies médiastinales et sous diaphragmatiques, associés à des nodules pulmonaires, a fait parler de métastases et a induit la reprise d’un traitement par chimiothérapie et radiothérapie en l’absence de preuve histologique. La persistance des lésions et l’apparition de nouvelles (adénopathies cervicales) ont permis de redresser le diagnostic. Les lymphomes peuvent aussi s’accompagner de granulomatoses. Leur fréquence est de 7,3 % dans les lymphomes non Hodgkinien et de 13,8 % dans les lymphomes Hodgkinien [26]. Il peut s’agir, de la même façon que pour les autres dysimmunités, de réaction granulomateuse généralisée (souvent étiquetée sarcoïdose vraie) ou de réaction sarcoïdosique localisée. Les mécanismes d’apparition de ces granulomes sont probablement multiples et identiques à ceux des tumeurs solides : rôle d’un contact entre l’antigène tumoral et les cellules immunitaires en dehors de tout traitement, relargage d’antigènes tumoraux par chimiothérapie, rôle possible d’une infection. Nous n’avons pas retrouvé dans la littérature d’atteinte ophtalmologique dans ce cadre. Le délai entre le diagnostic de cancer et celui de la réaction granulomateuse semble, de la même façon que pour les DICV, variable dans la littérature. Il est souvent de quelques années. Dans la série de Brincker et al. [22] de 8 patients atteints de sarcoïdose dans les suites d’un cancer, l’intervalle moyen entre le cancer et la sarcoïdose était de 7 ans. Chez les patients 3 et 4, ce délai était inférieur à 2 ans.

Les atteintes granulomateuses dans le cadre des déficits immunitaires restent rares, mais sont à connaître en raison d’éventuels diagnostics différentiels. Le diagnostic de sarcoïdose ou de SLR s’avère extrêmement difficile dans ces déficits immunitaires. Les atteintes ophtalmologiques, tout déficit immunitaire confondu, sont représentées par les uvéites granulomateuses, les nodules conjonctivaux et les atteintes des glandes lacrymales. Le traitement de ces uvéites repose sur la corticothérapie locale et générale. Les nodules conjonctivaux ne nécessitent pas de traitement particulier. D’autre part, ces nodules étant facilement accessibles à la biopsie, ils sont d’un grand intérêt pour le diagnostic. L’atteinte granulomateuse pulmonaire, hépatique, splénique et des autres organes pourront éventuellement nécessiter une corticothérapie par voie générale, en fonction de l’activité de la maladie.

Références

[1]
Brincker H. Interpretation of granulomatous lesions in malignancy. Acta Oncol, 1992;31:85-9.
[2]
Hunsaker AR, Munden RF, Pugatch RD, Mentzer SJ. Sarcoid-like reaction in patients with malignancy. Radiology, 1996;200:255-61.
[3]
Kanathur N, Byrd RP, Fields CL, Roy TM. Noncaseating granulomatous disease in common variable immunodeficiency. South Med J, 2000;93:631-3.
[4]
Gomez V, Smith PR, Burack J, Daley R, Rosa U. Sarcoidosis after antiretroviral therapy in a patient with Acquired Immunodeficiency Syndrome. Clin Infect Dis, 2000;31:1278-80.
[5]
Blanche P, Gombert B, Rollot F, Salmon D, Sicard D. Sarcoidosis in a patient with Acquired Immunodeficiency Syndrome treated with interleukine 2. Clin Infect Dis, 2000;31:1493-4.
[6]
Mirmirani P, Maurer TA, Herndier B, McGrath M, Weinstein MD, Berger TG. Sarcoidosis in a patient with AIDS: a manifestation of immune restoration syndrome. J Am Acad Dermatol, 1999;41:285-6.
[7]
Naccache JM, Antoine M, Wislez M, Fleury-Feith J, Oksenhendler E, Mayaud C, Cadranel J. Sarcoid-like pulmonary disorder in human immunodeficiency virus- infected patients receiving antiretroviral therapy. Am J Respir Crit Care Med, 1999;159:2009-13.
[8]
Badelon I, Gohier P, Chaine G. Œdème maculaire cystoïde et rétinite à CMV chez des patients HIV traités par trithérapie antirétrovirale. J Fr Ophtalmol, 1999;22:1034-41.
[9]
Jacobson MA, Zegans M. Cytomegalovirus retinitis after initiation of highly active antiretroviral therapy. Lancet, 1997;349:1443-5.
Karavellas MP, Lowder CY, McDonald JC. Immune recovery vitritis associated with inactive CMV retinis. A new syndrome. Arch Ophthalmol, 1998;116:169-75.
Lederman MM. Immune restoration and CD4+ T-cell function with antiretroviral therapies. AIDS, 2001;15(Suppl 2):S11-5.
Powderly WG, Landay A, Lederman MM. Recovery of the immune system with antiretroviral therapy. The end of opportunism? JAMA, 1998;280:72-77.
Capesius C, Chauveau D, Lesavre P, Dournovo P, De Prost Y. Hypogammaglobulinémie acquise et granulomatose systémique. Ann Med Interne, 1995;146:52-5.
Sutor GC, Fabel H. Sarcoidosis and common variable immunodeficiency. A case of a malignant course of sarcoidosis in conjunction with severe impairment of the cellular and humoral immune system. Respiration, 2000;67:204-8.
Vergnon JM, Guichenez P, Oriol P, Poulard G, Jaubert J, Emonot A. Hypogammaglobulinémie acquise et granulomatose multifocale. Rev Mal Resp, 1993;10:480-2.
Valeyre D, Hassan J, Barbe C, Battesti JP. Association d’une sarcoidose et d’une hypogammaglobulinémie. Nouv Presse Med, 1982;11:3061.
Fasano MB, Sullivan KE, Sarpong SB, Wood RA, Jones SM, Johns CJ, et al. Sarcoidosis and common variable immunodeficiency. Medicine, 1996;75:251-61.
Levine TS, Price AB, Boyle S, Webster ADB. Cutaneous sarcoid-like granulomas in primary immunodeficiency disorders. Br J Dermatol, 1994;130:118-20.
Brincker H. Sarcoid reactions in malignant tumours. Cancer Treat Rev, 1986;13:147-56.
Klein M, Kaminsky P, Deibener J, Cocciale MP, Duc M. Sarcoid reactions in cystic duct carcinoma. Chest, 1994;106:1304-5.
Brincker H. The sarcoidosis-lymphoma syndrome. Br J Cancer, 1986;54:467-73.
Brincker H. Solid tumours preceding or following sarcoidosis. Med Pediatr Oncol, 1987;15:82-8.
Merchant TE, Filippa DA, Yahalom J. Sarcoidosis following chemotherapy for Hodgkin’s disease. Leuk Lymphoma, 1994;13:339-47.
Van den Berg JWK, Fickers M, Theunissen P, van Noord JA. Pulmonary sarcoid-like granulomata in a patient treated for extrapulmonary Hodgkin’s disease. Respiration 1997;64:114-7.
Hirschi S, Lange F, Battesti JP, Lebargy F. Granulomatose pulmonaire sarcoid-like associée à une maladie de Hodgkin et compliquée de nodules pulmonaires induits par la bléomycine. Ann Med Interne 1998;149:164-6.
Epelbaum R, Ben-Arie Y, Bar-Shalom R, Gaitini D, Ben-Shahar M, Leviov M, et al. Benign proliferative lesions mimicking recurrence of Hodgkin’s disease. Med Pediatr Oncol, 1997;28:187-90.




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