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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 31, N° 6-C2  - juillet 2008
pp. 61-64
Doi : JFO-07-2008-31-6-0181-5512-101019-200810099
Rétine et glaucome : implications thérapeutiques
 

F. Aptel, P. Denis
[1] Service d’Ophtalmologie, Pavillon C, Hôpital Édouard-Herriot, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France.

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Rétine et glaucome : implications thérapeutiques

Cette revue de littérature décrit les possibles interactions entre plusieurs maladies de la rétine, leur traitement et la pression intra-oculaire (PIO). L’utilisation de la voie intravitréenne s’est beaucoup développée depuis l’arrivée des inhibiteurs du VEGF et des glucocorticoïdes, tels que la triamcinolone. Bien qu’elle permette d’obtenir des concentrations élevées de médicaments dans le vitré et la rétine, les avantages de la voie intravitréenne sont limités par les complications qui lui sont inhérentes, en particulier l’augmentation à court terme ou chronique de la PIO. Cet article décrit les manifestations cliniques du glaucome cortisonique induit par la triamcinolone ou les implants délivrant des glucocorticoïdes. Un autre aspect des relations entre glaucome et rétine est également abordé : l’existence de plusieurs observations cliniques décrivant la survenue d’un œdème maculaire cystoïde (OMC) chez des patients traités par analogues des prostaglandines (PGAs) a suggéré une relation de cause à effet entre les deux événements. La revue de la littérature indique que la plupart des cas décrits présentaient des facteurs de risque indépendants d’OMC, avec atteinte de la barrière hémato-rétinienne : capsule postérieure ouverte ou absente, traitement par dérivés de l’adrénaline, membrane épirétinienne, chirurgie compliquée de la cataracte, antécédents d’œdème maculaire associés à une oblitération de branche veineuse rétinienne, à une inflammation oculaire ou un diabète. Chez les patients à risque d’OMC, la prescription des PGAs est possible, mais doit s’envisager avec prudence.

Abstract
Retina and glaucoma: therapeutic considerations

This review describes the possible interactions between several retinal diseases, their treatment, and intraocular pressure (IOP). The use of the intravitreal route in the delivery of drugs to the retina has recently gained widespread acceptance with the development of the VEGF inhibitors and glucocorticoids such as triamcinolone. Although the intravitreal route offers high local concentrations in the vitreous, in the retina these advantages are offset by side effects, particularly short-term and chronic elevation of IOP. This review describes the clinical features of steroid glaucoma induced by triamcinolone or sustained-release systems of glucocorticoid drugs.

Another aspect of the relationships between glaucoma and retina is also described: published reports of the occurrence of cystoid macular edema (CME) in eyes being treated with the prostaglandin analogs (PGAs) have led to concern regarding a possible causal relationship between the two. A review of the literature suggests that most PGA-treated eyes with CME had independent risk for development of CME, with a disruption of the blood-aqueous barrier: open or absent posterior capsule, history of dipivefrin-associated CME, epiretinal membrane, complicated cataract surgery, history of macular edema associated with branch retinal vein occlusion, ocular inflammation, and diabetes mellitus. In eyes at risk for CME, the use of PGAs is acceptable but must be prudent.


Mots clés : Triamcinolone , inhibiteur du VEGF , injection intravitréenne , glaucome , pression intra-oculaire , analogue des prostaglandines , œdème maculaire cystoïde

Keywords: Triamcinolone , VEGF inhibitor , intravitreal injection , glaucoma , intraocular pressure , prostaglandin analog , cystoid macular edema


INTRODUCTION

Un traitement pour un glaucome peut-il induire ou aggraver une maculopathie ? Les nouveaux traitements contre la DMLA ont-ils des conséquences sur le nerf optique ? Apparemment incongrues, ces questions sont maintenant d’actualité et le propos sera illustré par deux exemples : les injections intravitréennes (IVT) et le risque maculaire lié aux prostaglandines (PGs).

Depuis quelques années, nous assistons à un engouement de plus en plus affirmé pour les injections intravitréennes (IVT) [1]. Cette voie d’administration est un moyen direct et simple pour délivrer un médicament à la rétine, de court-circuiter les barrières hémato-oculaires et de diminuer les quantités circulantes du principe actif. La voie intravitréenne est intéressante lorsqu’une concentration thérapeutique élevée est exigée dans la cavité vitréenne. Actuellement, les IVT concernent surtout les inhibiteurs du VEGF [2] (pegaptanib (Macugen®), ranibizumab (Lucentis®) ou bevacizumab (Avastin®, absence d’autorisation légale de mise sur le marché) ainsi que la triamcinolone et certains antibiotiques ou antiviraux.

HYPERTONIE OCULAIRE PRÉCOCE

Le volume de la cavité vitréenne est de l’ordre de 4 ml et le volume de liquide généralement injecté lors d’une IVT est de 100 ml, ce qui augmente mathématiquement le volume du vitré de 2,5 % (fig. 1). L’IVT aboutit mathématiquement à une augmentation instantanée de la pression intra-oculaire (PIO), quelle que soit la nature du produit injecté. Le volume d’injection n’est que de 90 µl pour le Macugen®, et de 50 ml pour le Lucentis®, limitant d’autant le risque d’hypertonie oculaire (HTO) précoce.

L’attitude vis-à-vis de cette HTO précoce n’est pas consensuelle, certains se contentant de surveiller le patient à la recherche de signes évocateurs d’une HTO aiguë (œdème cornéen, mesure tonométrique), d’autres pratiquant systématiquement une paracentèse ou administrant préventivement un traitement hypotonisant oculaire (Diamox®, en particulier) avant ou juste après l’injection. L’existence d’un reflux (fig. 2) après l’injection conditionne la survenue de cette HTO précoce [3]. Sans reflux, la PIO s’élève rapidement à plus de 40 mmHg, puis se normalise en près de 30 minutes. En présence d’un reflux, la PIO a plutôt tendance à diminuer, et se normaliser en une dizaine de minutes.

En dehors du volume injecté, la nature du produit joue un rôle important dans le risque de survenue d’une HTO. Ni le Macugen®, ni le Lucentis®, ni les stéroïdes dépourvus d’activité glucocorticoïde (tels que l’acétate d’anécortave ou Retaane®, qui s’injecte dans l’espace sous-conjonctival) ne modifient significativement la PIO, en dehors de l’augmentation précoce de la PIO liée à l’injection elle-même [4], [5]. Le suivi clinique de la PIO n’est donc pas nécessaire à distance de l’acte. Il en va autrement pour les IVT de triamcinolone, ou des implants de dexaméthasone ou de fluocinolone (Retisert®).

Le risque d’une HTO dépend de la dose injectée, mais également de l’élimination hors de l’œil, en grande partie conditionnée par la présence ou non du cristallin. Après une injection de 4 mg, la demi-vie de la triamcinolone est de 19 jours dans un œil non vitrectomisé, mais seulement de 3,2 jours dans un œil vitrectomisé [6]. Des particules de triamcinolone peuvent être encore détectées après 90 jours, ce qui explique que le déclenchement d’une HTO peut être retardé [7]. Avec l’implant de fluocinolone, le relargage du stéroïde peut atteindre 2 à 3 ans, ce qui prolonge d’autant donc la durée de la surveillance.

GLAUCOME CORTISONIQUE APRÈS INJECTION INTRAVITRÉENNE

En dehors de la cataracte, la survenue d’une HTO est la principale complication liée à l’IVT de triamcinolone [8]. L’élévation cortico-induite de la PIO est dépendante de la nature et de la dose du stéroïde, même s’il existe une indiscutable susceptibilité individuelle dans la réponse hypertonique. L’HTO est liée à une augmentation de la résistance à l’écoulement de l’humeur aqueuse. L’atteinte trabéculaire induite par les injections intravitrénnes de triamcinolone partage des caractères communs avec ceux du classique glaucome cortisonique par instillation [9]. Les mécanismes expliquant la dysfonction trabéculaire sont mal connus [10] [11] [12], mais font intervenir une hyperhydratation des glycosaminoglycanes de la matrice extracellulaire du trabéculum, mais également une inhibition des métalloprotéinases, ou même une obstruction trabéculaire par du collagène ou par la myocilline [13]. Dans des rares cas d’HTO précoce, on peut constater même de véritables dépôts blanchâtres dans l’angle [14], l’obstruction mécanique du trabéculum est alors plus évidente. Cependant, l’effet est plus pharmacologique que mécanique, car les implants de fluocinolone peuvent également donner un glaucome cortisonique, mais jamais de dépôts dans le trabéculum [15].

Les caractéristiques du glaucome induit par la « cortisone en collyre » sont connues depuis longtemps [16], [17]. Après instillation d’un glucocorticoïde pendant au moins 6 semaines, la PIO augmente de plus de 5 mmHg chez 20 % de la population générale. Chez 4 à 6 % des sujets, l’augmentation pressionnelle atteint plus de 15 mmHg, avec un risque alors évident pour le nerf optique. Le plus souvent, la PIO se normalise après l’arrêt du stéroïde, mais les patients qui ont eu une imprégnation cortisonique prolongée, de plusieurs mois, peuvent voir l’HTO persister [18]. Après une IVT de triamcinolone, une augmentation significative de la PIO survient dans 10 à 50 % des cas. L’HTO débute typiquement au bout de 2 à 3 semaines, mais le pic pressionnel s’observe d’ailleurs plus tardivement, typiquement aux alentours du centième jour. Bien que la demi-vie de la triamcinolone n’excède pas 18 jours, l’HTO persiste au-delà de la période où le produit est en quantité élevée dans la cavité vitréenne.

Certains ont voulu « minimiser » les effets d’une HTO, mais l’élévation de la PIO n’est pas toujours négligeable, pouvant nécessiter une chirurgie filtrante [19]. Dans une étude princeps réalisée en 1999, 42 % des patients avaient une augmentation de 2 à 4 mmHg, 32 % des patients ont une augmentation de 5 mmHg et 11 % de plus de 10 mmHg au bout de trois mois après l’injection [20]. Un autre travail indique des chiffres encore plus élevés avec des augmentations excédant 5 mmHg chez 49 % des patients et excédant 10 mmHg chez 28 % des patients [21]. Chez les patients glaucomateux, il ne semble pas exister de relation entre l’augmentation de la PIO et la PIO initiale sous traitement [22]. Par contre, une telle corrélation existe chez les patients non glaucomateux. Le risque d’une HTO > 24 mmHg est de 60 % si la PIO initiale est < 15 mmHg, mais seulement de 22 % si la PIO initiale est inférieure à ce seuil. La courbe de survie ne s’aplatit pas avec le temps, suggérant que le risque persiste pendant des semaines après l’injection.

Que retenir de ces données ? D’abord, que les IVT peuvent être responsables d’élévations importantes de la PIO, survenant précocement, juste après l’injection du fait du volume de liquide injecté dans une cavité vitréenne au volume limité, ou plus tardivement, dès qu’un corticoïde est employé. Fait important, les anti-angiogéniques bloquant l’activité du VEGF n’induisent pas d’HTO, en dehors de l’élévation immédiate de la PIO liée à l’injection. Par contre, la triamcinolone ou les implants de fluocinolone, sont des stéroïdes ayant une forte activité glucocorticoïde et, à ce titre, peuvent induire un véritable glaucome cortisonique.

Dans tous les cas, les IVT doivent être faites en tenant compte du risque d’HTO. Il est nécessaire de vérifier auprès du patient l’absence d’antécédents d’hypertonie cortisonique, de mesurer la PIO avant traitement, de la vérifier au bout de 2-3 semaines, puis régulièrement pendant la durée de la cure, et même au-delà. Plus tard, le traitement anti-glaucomateux local suffit généralement à contrôler la PIO, plus rarement, une chirurgie filtrante est nécessaire. Dans d’exceptionnels cas, il est proposé un lavage-aspiration du vitré, afin de retirer le produit injecté [23]. Un examen complet comprenant la mesure de la PIO, l’examen soigneux du disque optique et de la couche des fibres visuelles péripapillaires est recommandé avant toute IVT de triamcinolone, à la recherche d’un glaucome préexistant. Même en l’absence de glaucome, les patients dont la PIO est supérieure à 25 mmHg, ceux qui présentent d’autres facteurs de risque du glaucome, tels que des antécédents familiaux ou un test cortisonique positif, doivent être aussi considérés comme des patients à risque. Ce risque de neuropathie optique, sans être fréquent, est réel [24].

PROSTAGLANDINES ET ŒDÈME MACULAIRE CYSTOÏDE

L’association « rétine et glaucome » évoque également un autre problème, qui est celui du risque d’œdème maculaire cystoïde (OMC) sous collyres à base de prostaglandines (PGs). Cette complication (fig. 3), d’abord décrite avec le latanoprost [25], survient indifféremment avec les autres analogues des PGs (bimatoprost et travoprost) [26], et essentiellement dans les yeux à haut risque d’OMC, dont la barrière hémato-rétinienne (BHR) est rompue [27] : patients ayant une capsule postérieure ouverte lors d’une chirurgie [28], incarcération vitréenne, oblitération veineuse rétinienne et rétinopathie diabétique œdémateuse, instillation chronique de dérivés de l’adrénaline ou uvéite chronique. Quelques cas d’OMC ont été décrits chez des patients ayant bénéficié d’une chirurgie non compliquée de la cataracte [29], mais les données sont finalement anecdotiques [30]. Chez un patient devant être opéré, il ne semble pas nécessaire de faire une fenêtre thérapeutique avant l’intervention.

La relation de cause à effet est toujours discutée, mais il est vraisemblable que les PGs synthétiques augmentent la perméabilité capillaire rétinienne par effet pro-inflammatoire, en particulier chez les patients à haut risque d’OMC [31]. Le risque d’uvéite antérieure existe sous PGs, même si le risque est estimé inférieur à 5 %. Des études fluorophotométriques indiquent que la prescription du latanoprost n’induit pas à court terme de perturbation de la BHR, en tout cas lorsque le sujet n’est pas prédisposé au risque d’OMC. L’interruption des PGs s’accompagne généralement d’une réduction de l’OMC et une récupération ad integrum de l’acuité visuelle initiale. L’OMC réagit également bien aux collyres anti-inflammatoires non stéroïdiens [32], qui stabilisent la BHR sans entraver l’effet hypotonisant oculaire des PGs. Enfin, aucune étude sérieuse n’est venue étayer l’hypothèse d’une induction ou d’une aggravation d’une dégénérescence maculaire liée à l’âge par un traitement par PGs [33], toutes ces craintes relevant du domaine du fantasme.

Philippe Denis n’a déclaré aucun conflit d’intérêts pour cet article. Florent Aptel déclare avoir été invité en tant qu’auditeur à des conférences par les laboratoires Allergan et Alcon.

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