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Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 31, N° 8  - octobre 2008
pp. 803-808
Doi : JFO-10-2008-31-8-0181-5512-101019-200807924
Received : 09 juin 2008 ;  accepted : 23 juillet 2008
Les fluoroquinolones en ophtalmologie : indications et modalités d’utilisation
 

C. Chiquet [1], M. Labetoulle [2]
[1] Service d’Ophtalmologie, Hôpital Michallon, Université J. Fourier, CHU de Grenoble, Grenoble.
[2] Service d’Ophtalmologie, CHU Bicêtre, APHP, Université Paris XI, Le Kremlin-Bicêtre.

Tirés à part : C. Chiquet,

[3] Service d’Ophtalmologie, CHU de Grenoble, BP217, 38043 Grenoble cedex 09.

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Les fluoroquinolones en ophtalmologie : indications et modalités d’utilisation

Les fluoroquinolones sont des antibiotiques d’utilisation courante en ophtalmologie, tant pour les infections de surface que pour les infections endoculaires (endophtalmies). Leur utilisation nécessite une bonne connaissance de leur pharmacocinétique, de leurs contre-indications et effets secondaires. L’apport des fluoroquinolones en infectiologie repose actuellement sur le spectre antibactérien et la bonne diffusion oculaire des fluoroquinolones de troisième génération et sur la possibilité de les injecter dans la cavité vitréenne.

Abstract
Fluoroquinolones in ophthalmology: indications and current use

Fluoroquinolones are commonly used in ophthalmology, either for conjunctival infections or endophthalmitis. Use of these antibiotics requires good knowledge of the pharmacokinetic profile and adverse effects, and contraindications must be respected. Fluoroquinolones are useful in 2008 given their antibacterial spectrum, good ocular penetration, and the potential benefit of intravitreal injection.


Mots clés : Endophtalmie , fluoroquinolone , infection oculaire , injection intravitréenne , kératite bactérienne

Keywords: Endophthalmitis , fluoroquinolones , intravitreal injection , keratitis , ocular infection


L’avènement des fluoroquinolones a profondément modifié la prise en charge thérapeutique des infections oculaires, à la fois locales (kératites) et générales (endophtalmie, uvéite). La prescription de ces molécules nécessite cependant une bonne connaissance de la pharmacocinétique, des effets secondaires potentiels et des indications.

QUINOLONES PAR VOIE GÉNÉRALE ET EFFETS INDÉSIRABLES

Les quinolones actuellement disponibles en France par voie générale sont la péfloxacine (Péflacine®) en comprimés ou en injectable, à la dose de 400 mg deux fois par jour, l’ofloxacine (Oflocet®) à la dose de 200 mg, 2 à 4 fois par jour en injectable ou per os, la norfloxacine (Noroxine®) à la dose per os de 400 mg 2 fois par jour, l’enoxacine (Enoxor®) à la dose per os de 400 mg 2 fois par jour, la loméfloxacine (Logiflox®, Decalogiflox®) à la dose de 400 mg/jour en une prise per os ou 200 mg 3 fois par jour, et la ciprofloxacine (Ciflox®) à la dose de 3 fois 500 mg par jour en injectable ou per os. La lévofloxacine (Tavanic®) est utilisée à la dose de 2 fois 500 mg par jour per os, avec une bio-équivalence de rapport 2 pour 1 avec l’ofloxacine (voir discussion ci-dessus). Quant aux quinolones de 3e génération comme la moxifloxacine (Izilox®) et la gatifloxacine, elles sont généralement prescrites à la dose de 400 mg, 2 fois par jour.

Il est classiquement recommandé de ne pas prescrire les quinolones en monothérapie, sous peine de ne pas couvrir l’ensemble du spectre, en particulier les streptocoques, les anaérobies et le bacille pyocyanique (sauf pour la ciprofloxacine dans ce dernier cas). Les quinolones de 3e génération, comme la moxifloxacine et la gatifloxacine, couvrent mieux les streptocoques et les staphylocoques résistants que les quinolones plus anciennes. En revanche, elles ne couvrent pas les entérocoques ni le bacille pyocyanique (Pseudomonas aeruginosa).

Les événements indésirables les plus communs, mais ne nécessitant pas l’arrêt du traitement, sont les désordres gastro-intestinaux (nausée, diarrhée, 2 à 10 % des cas), les céphalées et les vertiges. D’autres événements plus rares mais plus sérieux peuvent survenir. Ils peuvent impliquer les fonctions cardiaques (modifications de l’intervalle QT, avec risque de torsade de pointe), le système musculo-squelettique (tendinite, voire rupture de tendon), le système endocrinien (anomalies du métabolisme des sucres, notamment hypoglycémie), le système rénal (cristallurie, néphropathie interstitielle, voire insuffisance rénale aiguë), le système nerveux central (syncopes), le système cutané (éruptions érythémateuses, purpura vasculaire, photosensibilisation) et le métabolisme par inhibition du cytochrome P450 (risque d’interaction avec le métabolisme d’autres médicaments) [1]. Notons d’ailleurs que certains effets indésirables sont plus fréquents avec certaines quinolones : chondrotoxicité avec la péfloxacine, hypoglycémies avec la gatifloxacine et lévofloxacine, anomalies cardio-vasculaires avec la lévofloxacine et la moxifloxacine, inhibition du cytochrome P450 pour la ciprofloxacine et l’ofloxacine) [2].

Certains effets indésirables particulièrement sévères ont même conduit à l’arrêt des programmes de développement de nouvelles fluoroquinolones, comme ce fut le cas avec la trovafloxacine (risque d’hépatite), la temafloxacine (syndrome hémolytique-urémique) et la tosufloxacine (pneumopathie à éosinophiles) [1].

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES DES FLUOQUINOLONES

Les interactions pharmacocinétiques des fluoroquinolones interviennent pendant l’absorption entérale, le métabolisme et/ou l’excrétion urinaire [3]. Il importe donc de connaître le traitement habituel du patient avant prescription afin de ne pas méconnaître notamment une réduction de la biodisponibilité des fluoroquinolones et donc de son efficacité thérapeutique.

La liaison des fluoroquinolones aux protéines est de l’ordre de 20 à 60 %, ce qui rend improbable une interaction médicamenteuse par déplacement au niveau de la liaison protéique.

L’absorption des quinolones peut être modifiée par la prise simultanée d’autres médicaments, puisqu’elles forment des complexes avec les ions métalliques divalents ou trivalents. Les complexes formés ne sont alors pas absorbables, entraînant ainsi une réduction de la biodisponibilité des fluoroquinolones. Cette réduction de biodisponibilité intervient lors de la prise de laitages, d’antiacides à base d’hydroxyde d’aluminium ou de magnésium, de sucralfate (contenant également des ions Al3+), de didanosine (agent antirétroviral) et de charbon activé. Les anti-ulcéreux inhibiteurs anti-H2 (cimétidine, ranitidine) retardent (mais ne diminuent pas) l’absorption des fluoroquinolones.

La prise concomitante de fluoroquinolones avec la théophylline nécessite une surveillance régulière des taux de théophyllinémie (augmentation des taux sériques) pendant toute la durée du traitement (péfloxacine, ciprofloxacine notamment). Les quinolones potentialisent également l’action des anticoagulants oraux. Inversement la prise de médicaments est connue pour influencer le métabolisme des fluoroquinolones : la clairance de la péfloxacine est réduite de 35 % en présence de rifampicine [4], le pic sérique de la trovafloxacine est réduit de 36 % (avec allongement du temps nécessaire pour atteindre ce pic) en cas de prise simultanée de morphine, le pic sérique de la ciprofloxacine est diminué par la prise de chloroquine [5]. Par ailleurs, la sparfloxacine et la terfénadine sont responsables de l’allongement électrocardiographique de l’espace QT, avec un effet additif de l’association des deux médicaments.

INDICATIONS DES QUINOLONES PAR VOIE GÉNÉRALE

Les principales indications des fluoroquinolones par voie générale en ophtalmologie concernent l’antibioprophylaxie de la chirurgie de la cataracte et le traitement curatif des endophtalmies aiguës, des infections périoculaires et des uvéites infectieuses à germes potentiellement sensibles.

Dans le cadre de l’antibioprophylaxie de la chirurgie de la cataracte [6], [7], [8], l’administration en dose unique de fluoroquinolones est recommandée dans les situations à risque représenté par le diabète, l’immunosuppression, l’atopie sévère et l’implantation secondaire. S’y rajoute la situation per-opératoire d’une rupture capsulaire postérieure, facteur de risque bien connu d’endophtalmie. Les fluoroquinolones répondent assez bien aux exigences de l’antimicrobien idéal [9] (actif sur les germes impliqués, concentration intraoculaire efficace, demi-vie suffisamment longue, effets secondaires réduits, administration facile). Actuellement cette antbioprophylaxie peut être réalisée avec la lévofloxacine en prise orale unique de 500 mg deux heures avant la chirurgie.

L’antibiothérapie générale est actuellement considérée comme un traitement d’appoint des endophtalmies aiguës, associé aux injections intravitréennes d’antibiotiques. Cette antibiothérapie doit être double, synergique [10] et doit permettre d’obtenir des concentrations intra-oculaires supérieures aux CMI des principales bactéries impliquées. Les concentrations des fluoroquinolones de deuxième génération présentent un rapport humeur aqueuse/sérum de 20 à 30 %, pouvant atteindre 80 % dans l’œil infecté [10], [11]. Les fluoroquinolones de 3e génération, notamment la moxifloxacine (400 mgx2/jour) [12], [13] présentent également une pénétration vitréenne importante. La pénétration intravitréenne des fluoroquinolones augmente également dans les yeux atteints d’endophtalmie, les yeux avec traumatisme perforant [14] ou dans les yeux vitrectomisés [15] comparativement à un œil sain. Cependant, selon les études et les molécules employées, les concentrations intravitréennes ne sont pas toujours supérieures aux CMI des bactéries incriminées dans les endophtalmies aiguës [16], [17]. Dans cette indication, les fluoroquinolones ont gardé une place prioritaire comparativement aux autres antibiotiques. La bactéricidie survient rapidement. Les fluoroquinolones doivent être cependant associées du fait de l’émergence de mutants résistants et des lacunes du spectre anti-bactérien (Enterococcus, Pseudomonas). En pratique, cette antibiothérapie associe volontiers fluoroquinolone (péfloxacine, ciprofloxacine, lévofloxacine, posologies cf. Quinolones par voie générale) + bêtalactamine ou imipénème [18].

L’association de deux voies d’administration, systémique et intravitréenne, pourrait représenter une alternative intéressante pour l’utilisation des fluoroquinolones et le maintien d’une concentration intraoculaire efficace afin de réduire le nombre des injections intravitréennes [19].

Les fluoroquinolones ont également une place dans le traitement des cellulites préseptales ou orbitaires, en association avec d’autres antibiotiques [18]. Le traitement des uvéites infectieuses à Leptospira [20], Bartonella henselae (maladie des griffes du chat, avec notamment la ciprofloxacine) [21], [22], [23], Mycobacterium tuberculosis [24] (fluoroquinolone de dernière génération, en substitution à une molécule mal tolérée ou inefficace) fait également appel aux fluoroquinolones.

QUINOLONES PAR VOIE LOCALE ET EFFETS INDÉSIRABLES

Nous disposons actuellement en France de trois types de collyres aux quinolones, toutes à des concentrations de 0,3 % : la norfloxacine (Chibroxine®), l’ofloxacine (Exocine®), et la ciprofloxacine (Ciloxan®). Cette dernière existe aussi en pommade ophtalmique à 0,3 %. Il est probable que dans un avenir proche nous disposions des nouvelles quinolones, dites de 3e génération, la gatifloxacine et la moxifloxacine (respectivement Zymar® et Vigamox®).

Comme la plupart des collyres, les préparations ophtalmologiques aux fluoroquinolones peuvent entraîner des réactions d’hypersensibilité, des sensations de brûlure ou de corps étranger, une gêne oculaire avec éventuel prurit, larmoiement, photophobie, une hyperhémie conjonctivale, des croûtes palpébrales, et un goût amer ou métallique dans la bouche. En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, il faut aussi noter le risque d’eczéma de contact, d’irritation, et d’incompatibilité avec le port des lentilles de contact. Il a aussi été décrit avec la ciprofloxacine la formation de précipités blancs qui disparaissent malgré la poursuite du traitement. La survenue de cristaux sur la cornée est un effet indésirable local classique, même si finalement peu fréquent, de la ciprofloxacine en collyre [25], mais d’autres quinolones ont aussi été associées : norfloxacine [19], [25], sparfloxacine [26], et même gatifloxacine dans les suites d’une kératoplastie transfixiante [27].

Il a été souvent attribué aux fluoroquinolones une toxicité épithéliale [28], [29], [30], pouvant retarder la cicatrisation malgré la stérilisation d’une infection de surface. Concernant les quinolones de nouvelle génération, les données sont divergentes. La réépithélialisation cornéenne après kératoplastie transfixiante serait plus rapide sous gatifloxacine que sous moxifloxacine topique [31], mais ces résultats nécessitent d’être confirmés par une étude prospective en double-aveugle. Une telle étude appliquée aux suites de photokératectomie par Laser a montré un résultat en faveur de la moxifloxacine [32], et aucune toxicité n’a été retrouvée pour les deux molécules sur des cornées initialement normales [33]. Quant à la toxicité sur l’endothélium cornéen, une étude n’a pas montré d’effet délétère de la moxifloxacine après injection inttracamérulaire en fin d’intervention [34], et une autre n’a pas retrouvé d’effet toxique après instillations de gatiflocacine topique [35].

Il est classiquement conseillé d’éviter la prescription des quinolones topiques pendant l’allaitement, alors qu’elles ne sont pas en revanche contre-indiquées pendant la grossesse. Par ailleurs, les RCP français mentionnent de prendre des précautions d’emploi chez les enfants de moins de 15 ans, en raison du risque potentiel de passage dans la circulation systémique. On note en revanche que plusieurs études ont montré l’efficacité de ces collyres dans les conjonctivites bactériennes de l’enfant, sans une fréquence préoccupante d’effets indésirables [36], [37].

INDICATIONS DES QUINOLONES EN APPLICATION TOPIQUE

Les indications officielles des fluoroquinolones topiques sont actuellement la conjonctivite présumée bactérienne, la kératite bactérienne et l’ulcère cornéen (pour la norfloxacine, l’ofloxacine et la ciprofloxacine). La ciprofloxacine bénéficie en outre d’une indication dans l’abcès cornéen.

Pour les quinolones de 3e génération (moxifloxacine et gatifloxacine), les indications communes aux USA sont les conjonctivites à Corynebacterium, Staphylococcus aureus ou epidermidis, Streptococcus mitis ou pneumoniae, et Haemophilus influenzae. La moxifloxacine est aussi approuvée pour les conjonctivites à Streptococcus pneumoniae et viridans, à Staphylococcus haemolyticus, hominis et warneri, à Chlamydiae trachomatis et à Acinetobacter.

L’ensemble de ces données repose sur les études scientifiques validées par les autorités de Santé, en se basant sur la rigueur méthodologique et la significativité des résultats, mais qui n’ont pas toutes été publiées dans des revues scientifiques. Beaucoup de données complémentaires ont en revanche été publiées depuis la mise sur le marché de ces produits, nous permettant de mieux les utiliser et/ou de conforter les indications classiques. Il a ainsi été montré que les fluoroquinolones sont au moins aussi efficaces pour traiter les conjonctivites bactériennes que les collyres d’antibiotiques classiques, comme par exemple la gentamicine [38], la fucidine [39], ou la tobramycine chez l’enfant [37]. Dans les kératites bactériennes sévères avec ulcère, le collyre d’ofloxacine à 0,3 % est aussi efficace qu’une association de collyres fortifiés à la tobramycine et à la céfazoline [40]. Une autre étude, randomisée en double insu, a montré que l’ofloxacine 0,3 % est plus efficace qu’une préparation magistrale de gentamycine 1,5 % + cefuroxime 5 % dans les kératites bactériennes sévères [41]. D’autres indications, non encore reconnues officiellement, sont envisageables. Ainsi, la ciprofloxacine en collyre est efficace dans les blépharites et blépharo-conjonctivites bactériennes [42], et de façon plus générale, les fluoroquinolones peuvent aussi être utilisées dans les conjonctivites à Chlamydiae, bien qu’il ne s’agisse pas du traitement de première intention [43], [44].

Concernant les nouvelles quinolones, la moxifloxacine et la gatifloxacine ont montré leur intérêt dans de nombreux modèles d’infection oculaire [45], [46], [47]. Chez l’homme, une étude contrôlée en double aveugle a montré l’efficacité et la bonne tolérance de la gatifloxacine 0,5 % sans conservateur dans les conjonctivites pédiatriques (sur 918 enfants) et de l’adulte (1 060 sujets) [36]. Une autre étude a montré la supériorité de la gatifloxacine sur la ciprofloxacine dans les kératites bactériennes [48], mais une autre n’a pas retrouvé de supériorité de la moxifloxacine par rapport à l’ofloxacine ou la tobramycine [49]. Par ailleurs, la bonne pénétration conjonctivale et cornéenne de ces nouvelles quinolones permet d’ailleurs de réduire le nombre d’instillations quotidiennes. Ainsi, deux instillations de gatifloxacine 0,3 % par jour sont aussi efficaces que quatre instillations pour le traitement de la conjonctivite bactérienne [50].

INJECTION INTRAVITRÉENNE DES QUINOLONES

Hormis leur excellente pénétration intraoculaire, les fluoroquinolones sont intéressantes pour leur spectre antibactérien, justifiant ainsi les études concernant leur injection intravitréenne.

Les quantités injectables considérées comme non toxiques d’après les données expérimentales obtenues chez l’animal sont de l’ordre de 200 µg pour la péfloxacine [51], [52], 100 µg pour la ciprofloxacine [53], [54], [55], [56] et l’ofloxacine [57], [58], [59] (atteinte rétinienne pour une injection de 1000 µg chez le lapin), 25 µg pour la trovafloxacine [60], 160 µg pour la moxifloxacine [51] et 400 µg pour la gatifloxacine et la lévofloxacine [61], [62].

Des formulations avec liposomes (augmentant ainsi la demi-vie de l’antibiotique) ont été décrites chez l’animal pour l’ofloxacine et la ciprofloxacine [54], [57] et semblent prometteuses.

CONCLUSION

Les quinolones restent la classe antibiotique la plus prometteuse en pratique clinique courante, avec, pour les molécules mises sur le marché, un très bon rapport entre efficacité et sécurité. L’arrivée des quinolones de 3e génération va immanquablement augmenter notre enthousiasme, et par là même, notre volume de prescription ! Cependant, l’avenir à moyen terme de cette classe d’antibiotiques, formidable outil pour les médecins, ne tient qu’à nous. Seule une utilisation adéquate, restreinte aux cas d’infection avérée, ou au moins fortement suspectée, avec un germe sensible permettra de réduire la rapidité d’émergence de résistance.

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