Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Journal Français d'Ophtalmologie
Vol 31, N° 8  - octobre 2008
pp. 815-823
Doi : JFO-10-2008-31-8-0181-5512-101019-200807926
Injections intravitréennes d’antibiotiques et endophtalmies
 

P.-L. Cornut [1], C. Chiquet [2]
[1] Service d’ophtalmologie, Hospices civils de Lyon, Hôpital E. Herriot, Université Lyon I, Lyon.
[2] Service d’Ophtalmologie, CHU de Grenoble, Université J. Fourier, Grenoble.

Tirés à part : C. Chiquet,

[3] Service d’Ophtalmologie, CHU de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9.

@@#100979@@
Injections intravitréennes d’antibiotiques et endophtalmies

Le diagnostic rapide et le traitement par injection intravitréenne d’antibiotiques sont déterminants dans le pronostic évolutif du patient atteint d’endophtalmie. Aucune autre voie d’administration ne permet d’obtenir aussi rapidement des concentrations intraoculaires efficaces d’antibiotiques. Les micro-organismes habituellement en cause dans l’endophtalmie, — cocci Gram + principalement, et plus rarement bactéries Gram –, seront ciblés par le traitement probabiliste. Le schéma thérapeutique actuel repose en général sur une bi-antibiothérapie intravitréenne associant la vancomycine (1 mg/0,1 mL) pour la couverture des bactéries Gram +, à la ceftazidime (2,25 mg/0,1 mL) active sur les bactéries Gram –,. L’utilisation d’une biantibiothérapie systémique associant fluoroquinolone et une ß-lactamine à large spectre complète le traitement. En cas d’évolution péjorative ou de tableau d’emblée particulièrement sévère, la vitrectomie postérieure est requise. La généralisation de ce schéma thérapeutique a conduit à l’amélioration du pronostic oculaire anatomique et fonctionnel des patients atteints d’endophtalmie bactérienne.

Abstract
Intravitreal injection of antibiotics in endophthalmitis

Early diagnosis and appropriate treatment with intravitreous antibiotics are the most important factors for the successful management of endophthalmitis. The intraocular concentration of antibiotics after intravitreous injection is far greater than that achieved by any other modality. The organisms in postoperative endophthalmitis are usually Gram-positive cocci and less commonly Gram-negative bacteria. Drug combinations are necessary to cover the full range of bacteria causing endophthalmitis. Vancomycin (1 mg/0.1 ml) is considered the drug of choice for Gram-positive organisms. Controversy remains concerning the best choice against Gram-negative bacteria. Aminoglycosides (amikacin, 0.4 mg/0.1 ml) have traditionally been recommended for Gram-negative coverage. However, because of their possible role in macular toxicity, recent trends have shifted to using ceftazidime (2.25 mg/0.1 ml) in combination with vancomycin.


Mots clés : Endophtalmie , injection intravitréenne , vancomycine , ceftazidime , aminoglycosides , fluoroquinolone

Keywords: Endophthalmitis , intravitreous injection , vancomycin , ceftazidime , aminoglycoside , fluoroquinolone


Le vitré a longtemps été utilisé dans le passé par les microbiologistes comme milieu de culture du fait de ses caractéristiques biologiques propices à la croissance des germes microbiens. C’est donc logiquement au sein du vitré qu’un inoculum bactérien introduit dans l’œil au décours d’une intervention chirurgicale ou lors d’un traumatisme à globe ouvert trouve les meilleures conditions pour se développer. Le vitré constitue ainsi la cible privilégiée du traitement antibiotique lors d’une endophtalmie exogène. Les capacités de diffusion des antibiotiques vers les espaces intra-oculaires à partir du compartiment vasculaire (après administration par voie orale ou intra-veineuse) ou de la surface oculaire (après administration topique ou injection péri-oculaire) sont réduites. Le traitement de première intention actuellement validé de l’endophtalmie bactérienne repose donc sur l’administration d’antibiotiques par injection intravitréenne associée le cas échéant à une vitrectomie postérieure [1].

HISTORIQUE

L’antibiothérapie appliquée au traitement des endophtalmies a tout d’abord été utilisée par voie orale et topique dans les années 1950 avec l’apparition des premières molécules antibiotiques. L’efficacité des traitements était alors très limitée en raison de la faible pénétration intravitréenne des antibiotiques à travers les barrières oculaires à partir de la surface de l’œil ou de la circulation générale. Dans les années 60, la voie péri-oculaire (principalement sous-conjonctivale) fut privilégiée afin d’augmenter la biodisponibilité du traitement. C’est finalement à partir du milieu des années 70 que le recours à la voie intravitréenne fut introduit sur la base des travaux de Peyman et Sanders [2]. C’est depuis le traitement de référence des endophtalmies, conduisant à l’obtention de concentrations intravitréennes immédiatement efficaces avec un risque d’effets indésirables systémiques limité. La découverte de nouvelles molécules et l’évaluation de leur administration intravitréenne ont pour but la mise au point du « traitement antibiotique idéal » associant un spectre antibactérien large, une demi-vie intravitréenne longue et une parfaite innocuité.

PRINCIPES THÉORIQUES GUIDANT LE CHOIX DU TRAITEMENT

Comme lors de toute infection, le choix du traitement antibiotique repose sur des critères théoriques bactériologiques et pharmacologiques ainsi que sur les résultats pratiques de leur administration lors d’études cliniques.

Critères pharmacologiques

En matière d’endophtalmie, l’antibiothérapie doit satisfaire certaines conditions sur le plan pharmacologique pour être efficace : l’antibiotique doit être rapidement présent dans le vitré, à des concentrations efficaces, pendant un temps suffisant, sans risque d’effets indésirables (toxicité rétinienne en particulier).

Pénétration et diffusion intraoculaire des antibiotiques

D’une façon générale, la pénétration intraoculaire des antibiotiques administrés par voie générale est faible, les barrières hémato-oculaires s’opposant à la diffusion intraoculaire des grosses molécules. Le rapport des concentrations intraoculaires d’antibiotiques administrés par voie générale sur les concentrations sériques oscille ainsi entre 1 % pour les pénicillines, les macrolides, les céphalosporines de deuxième génération, 10 % pour les uréïdo-pénicillines, l’imipénème, les aminosides, les tétracyclines, et 20 % pour la vancomycine, la fosfomycine et les fluoroquinolones. L’administration intraveineuse favorise la diffusion intraoculaire des principes actifs par rapport à l’administration par voie orale en instaurant un gradient de concentration plus élevé entre le compartiment vitréen et le compartiment vasculaire.

Ces chiffres sont vraisemblablement plus élevés en période d’inflammation intraoculaire du fait de la rupture induite des barrières hémato-oculaires. Ainsi quelques études réalisées chez l’animal et chez l’homme ont rapporté des taux intravitréens efficaces après administration par voie systémique de fluoroquinolones [3], de céphalosporines [4], [5], de vancomycine [6], [7], de fosfomycine [8], ou d’imipénème [9] au prix d’un délai d’efficacité relativement long, l’antibiotique administré par voie intraveineuse diffusant lentement dans l’œil à partir de la circulation générale [10].

Dans la majorité des études publiées, l’utilisation d’autres classes d’antibiotiques ne permet pas d’atteindre des seuils de concentrations efficaces dans l’œil après administration par voie générale [5], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17].

L’administration topique ne permet pas une pénétration suffisante des antibiotiques dans le vitré pour être efficace dans le cadre de l’endophtalmie. En effet, d’une part la paroi cornéo-sclérale est peu perméable aux collyres, et d’autre part l’action du flux antéro-postérieur d’humeur aqueuse combinée à l’obstacle cristallinien s’oppose à la migration des principes actifs présents dans l’humeur aqueuse en direction du vitré. Les collyres antibiotiques (notamment fortifiés) ne sont donc indiqués dans le cadre de l’endophtalmie qu’en cas d’infection de surface associée, d’abcès de cornée sur fil de suture ou d’infection de bulle de filtration, en particulier [18].

L’administration intravitréenne qui permet de s’affranchir des barrières pariétales et hémato-oculaires en délivrant directement et immédiatement le principe actif à concentration efficace dans le vitré, constitue ainsi la voie d’administration de choix dans le traitement antibiotique des infections intra-oculaires.

Demi-vie et élimination des antibiotiques

La demi-vie de l’antibiotique présent dans le vitré à dose efficace, est fonction de sa capacité à diffuser au sein du gel vitréen, puis à sortir de la cavité vitréenne en traversant les barrières oculaires. Ces facteurs multiples rendent les tentatives de modélisation très complexes [19], [20].

En plus des caractéristiques pharmacologiques classiques (la demi-vie sera d’autant plus courte que le principe actif est hydrosoluble et de faible poids moléculaire), plusieurs paramètres spécifiques à l’état de l’œil interviennent, comme par exemple, le niveau d’altération des barrières hémato-oculaires par l’inflammation, le statut cristallinien et l’état vitréen (degré de liquéfaction, antécédent de vitrectomie). Les caractéristiques de l’antibiotique utilisé entrent également en ligne de compte pour déterminer le site d’élimination préférentiel du principe actif. En effet, une fois dans le vitré, une molécule se dirige préférentiellement vers le segment antérieur si elle est chargée positivement ou vers le segment postérieur si elle est chargée négativement. En fonction de son poids moléculaire et de sa charge, une molécule donnée a une élimination antérieure préférentielle par voie trabéculaire si elle est de haut poids moléculaire et chargée positivement ou postérieure préférentielle par voie trans-rétinienne si elle est de faible poids moléculaire et chargées négativement.

Ainsi le temps de contact utile entre l’antibiotique injecté par voie intravitréenne et les tissus intraoculaires peut par exemple être réduit par une rupture de la barrière hémato-rétinienne secondaire à l’inflammation (à l’origine d’une augmentation de la clairance de l’antibiotique par voie postérieure) ou à l’aphakie (augmentation de la clairance antérieure de l’antibiotique en facilitant le passage de l’antibiotique entre les segments postérieurs et antérieurs). À noter qu’à l’inverse, ces mêmes paramètres augmentent les capacités de diffusion dans l’œil d’un antibiotique administré par voie générale ou péri-oculaire. Ces différentes propriétés pharmacologiques expliquent également que les antibiotiques à bonne pénétration intraoculaire par voie systémique ne soient pas ceux qui ont les demi-vies d’élimination les plus longues après administration par voie intravitréenne (les molécules qui pénètrent facilement à l’intérieur de l’œil sont celles qui franchissent aisément les barrières hémato-oculaires et qui en ressortent donc par conséquence également assez facilement). La demi-vie de l’amikacine est ainsi par exemple de 25 heures dans un œil phaque et non inflammatoire, de 14 heures dans un œil aphaque et non inflammatoire et est réduite à 7 heures dans un œil aphaque et inflammatoire [21].

Ces données pharmacologiques justifient en pratique l’utilisation de quatre antibiotiques différents (deux par voie intravitréenne et deux par voie générale) [21], [22], [23].

Critères microbiologiques

L’antibiotique est sélectionné parmi les molécules remplissant les critères pharmacologiques nécessaires sus-cités, et le choix de la molécule s’effectue en fonction de la ou des cible(s) bactériologique(s) visée(s).

Activité antibactérienne

L’activité antibactérienne d’un antibiotique est caractérisée en pratique par la CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) et par la CMB (Concentration Minimale Bactéricide) :

  • la CMI teste l’activité bactériostatique d’un antibiotique donné sur une bactérie donnée, c’est-à-dire la concentration minimale d’antibiotique inhibant la multiplication de 50 % (CMI50) ou de 90 % (CMI90) des bactéries après 18 heures de culture in vitro à 37 C ;
  • la CMB teste l’activité bactéricide des antibiotiques, c’est-à-dire la concentration minimale d’antibiotique qui laisse au sein de l’inoculum initial 1 survivant sur 10 000 après 18 heures de culture à 37 C, soit 0,01 % de l’inoculum de départ.

Une bactérie est considérée comme sensible à un antibiotique si la CMI est inférieure à la concentration de l’antibiotique dans l’organisme, et résistant dans le cas contraire. Ces notions sont appréciées en pratique par la réalisation de l’antibiogramme bactériostatique réalisé à partir des prélèvements.

Une fois la CMI atteinte dans l’organe cible, la rapidité d’action du traitement est variable en fonction des molécules antibiotiques utilisées et des germes à détruire. Certains antibiotiques nécessitent pour être actifs un temps de contact prolongé avec les bactéries : on parle d’antibiotiques temps dépendant (leur activité bactéricide est plus lente, observable à partir d’une concentration seuil, peu sensible au dépassement de cette concentration et augmentant en revanche avec le temps d’exposition). Il convient donc de répéter régulièrement les injections intravitréennes des antibiotiques temps dépendants (type vancomycine) pour maintenir une activité bactéricide efficace. D’autres molécules, comme les aminosides, sont au contraire d’autant plus actives que les concentrations minimales sont dépassées, il s’agit d’antibiotiques concentration dépendant (leur activité bactéricide est rapide et augmente parallèlement à la concentration d’antibiotique).

Le traitement sera donc débuté après la réalisation en urgence des prélèvements intraoculaires destinés aux analyses microbiologiques. L’antibiothérapie sera probabiliste dans un premier temps, puis secondairement adaptée aux résultats des prélèvements microbiologiques, dont les résultats devront être contrôlés avant chaque nouvelle injection intravitréenne. Le choix du traitement initial ciblera les agents infectieux les plus fréquemment impliqués en fonction du type d’endophtalmie à traiter (endogène ou exogène, post-traumatique ou post-chirurgicale, aiguë, aiguë de survenue retardée, ou chronique) [24]. En cas d’atteinte infectieuse postopératoire, les bactéries Gram +, et plus particulièrement les cocci Gram + (Staphylococcus epidermidis ou aureus et Streptococcus en particulier) [25], [26], [27], [28], [29] sont les plus fréquemment en cause, loin devant les germes Gram – ; ils constituent donc la cible probabiliste de choix du traitement.

Les injections seront systématiquement renouvelées en fonction de l’évolution 48 à 72 heures après la première injection. En effet, près de 50 % des prélèvements vitréens recueillis après une 1re injection d’antibiotique sont toujours positifs en culture conventionnelle, de 3 à 8 jours après l’injection initiale [28]. Dans l’étude du groupe FRIENDS [29], 13 % des échantillons d’humeur aqueuses et 8 % des échantillons de vitré prélevés étaient encore positifs en culture après une injection intravitréenne. Cela autorise donc à réaliser au moins deux injections intravitréennes si une vitrectomie n’est pas envisagée.

En dehors de rares atteintes post-traumatiques, les champignons sont exceptionnellement impliqués dans les endophtalmies exogènes au sein des pays industrialisés. En revanche, ils sont régulièrement à l’origine d’endophtalmies endogènes, en particulier sur certains terrains privilégiés (héroïnomanes, immunodéprimés). Le traitement systémique antifongique revêt alors une importance majeure, l’injection intravitréenne intervenant en seconde intention (contrairement aux endophtalmies exogènes l’atteinte oculaire n’est qu’une localisation parmi d’autres d’une infection systémique).

ANTIBIOTIQUES ACTUELLEMENT UTILISÉS PAR VOIE INTRA-VITRÉENNE

Compte tenu de l’ensemble des critères à satisfaire, le choix de l’antibiothérapie applicable actuellement aux endophtalmies bactériennes est en pratique restreint à quelques molécules. Bien que dans la plupart des cas, les germes isolés dans le cadre des endophtalmies soient des cocci Gram +, il est recommandé d’administrer une bi-antibiothérapie. Le premier antibiotique visant les germes Gram + et le second couvrant les Gram – : en pratique les glycopeptides (vancomycine) contre les germes Gram + et les céphalosporines de 3e génération (ceftazidime) ont supplanté les aminosides pour la couverture des germes Gram – [30].

Les aminosides

Historiquement, les aminosides ont longtemps représenté la classe thérapeutique de choix dans le traitement de l’endophtalmie jusqu’à ce que leur toxicité rétinienne soit établie [31].

Les aminosides sont des antibiotiques bactéricides concentrations dépendants actifs sur les bactéries Gram – principalement, ainsi que sur les staphylocoques méti-sensibles. Ils agissent en perturbant l’action des ribosomes bactériens impliqués dans la traduction des ARN messagers en protéines, causant la mort des bactéries par l’accumulation de protéines aberrantes en leur sein. Les aminosides ont également une action toxique sur la paroi bactérienne, synergique avec les autres classes thérapeutiques partageant ce mode d’action (ß-lactamines et glycopeptides).

Les aminosides ne sont pas utilisés par voie orale car ils ne franchissent pas la barrière digestive. Leur pénétration intraoculaire après injection intraveineuse est médiocre et leur demi-vie est courte compensée par un effet post-antibiotique marqué (propriété qu’ont certains antibiotiques de continuer à être actifs même à faibles concentrations). Après injection sous-conjonctivale, on note une toxicité locale, caractérisée par une hyperhémie, la présence de nombreux macrophages contenant une grande quantité de lysosomes, et chargés d’inclusions de nature lipidique [32]. Les études chez l’animal montrent que des injections intravitréennes de 1 mg et plus d’aminoglycoside provoquent au niveau de la rétine des dommages significatifs, liés à un enchaînement de phénomènes similaires à ce que l’on observe au niveau de la conjonctive (accumulation de lipides complexes au sein de l’épithélium pigmentaire, destruction des photorécepteurs puis nécrose de toute la rétine et cicatrisation atrophique maculaire avec remaniements pigmentaires en regard des zones de non-perfusion du réseau vasculaire rétinien) [33], [34]. Les doses thérapeutiques étant proches des doses toxiques et les erreurs de dilutions possibles, les aminosides ont progressivement été supplantés par les céphalosporines de 3e génération pour la couverture des Gram –. Actuellement l’injection intravitréenne d’aminoglycosides garde de rares indications, principalement les infections à germes à Gram – résistants aux céphalosporines et les patients allergiques aux céphalosporines. Habituellement l’amikacine est alors utilisée en intravitréen à la dose de 0,4 mg/0,1 mL et il est conseillé de placer le patient en position assise immédiatement après l’injection pour limiter la sédimentation des aminosides sur l’aire maculaire.

Les céphalosporines de 3e génération

Les céphalosporines de 3e génération disposent du spectre d’action des céphalosporines de 1re et 2e génération (Gram +) étendu aux bactéries Gram –. Les céphalosporines agissent sur les bactéries comme toutes les ß-lactamines, en inhibant l’élaboration de la paroi bactérienne par interférence avec la synthèse du peptidoglycane. La ceftazidime est bactéricide contre la majorité des Gram –, incluant Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocianique) et Haemophilus influenzae. La sensibilité à la ceftazidime des germes Gram – isolés au cours de l’EVS (Endophthalmitis Vitrectomy Study) était comparable à celle des aminosides [25], et une étude datant de 1992 portant sur les endophtalmies à Gram – retrouvait 97 % de sensibilité des germes aux aminosides, contre 100 % pour la ceftazidime [35].

La biodisponibilité oculaire de la ceftazidime par voie générale est correcte avec des rapports de concentration dans l’humeur aqueuse sur le sérum proches de 20 %. La ceftazidime est utilisée par voie intravitréenne à la dose de 2 mg/0,1 mL. Les études animales ont montré que les injections de doses inférieures ou égales à 2 mg/0,1 mL ne s’accompagnent d’aucun effet indésirable et que les lésions toxiques n’apparaissent que si les doses dépassent 10 mg (fragmentation des photorécepteurs et modifications kystiques de la rétine avec évolution vers la constitution d’un trou maculaire) [36], [37], [38]. Aucun accident, ni aucun cas de surdosage après utilisation des céphalosporines de 3e génération en intravitréen n’a jusqu’alors été rapporté dans la littérature chez l’homme. Un risque d’allergie croisée entre la pénicilline et les céphalosporines de 1re et de 2e génération existe, mais n’a pour l’instant pas été rapporté lors de l’utilisation des céphalosporines de 3e génération.

Les glycopeptides

La vancomycine est un antibiotique bactéricide temps dépendant qui agit également en inhibant la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne. Du fait de son poids moléculaire élevé, elle ne peut emprunter les porines membranaires des Gram –. Son spectre d’action touche donc uniquement les bactéries Gram +. La vancomycine est lentement bactéricide (antibiotique temps-dépendant). Sa biodisponibilité par voie orale est faible. Elle combine une grande efficacité (en particulier sur la plupart des souches de Staphyloccocus aureus résistants à la méticiline) et une faible toxicité. L’émergence de souches d’entérocoques résistantes à la vancomycine est bien documentée [39], mais n’a jusqu’alors jamais été rapportée dans le cadre de l’endophtalmie exogène [40]. Les germes Gram + retrouvés lors de l’EVS étaient sensibles à la vancomycine [25]. Chez l’animal, l’utilisation de la vancomycine en intravitréen aux doses thérapeutiques (1 mg/0,1 mL) ne s’est pas compliquée d’effets indésirables cliniques ou histopathologiques. Des anomalies histologiques rétiniennes modérées sont observées pour des doses allant de 2 à 5 mg et des lésions sévères apparaissent si les doses dépassent 10 mg avec destruction totale de la rétine [41], [42], [43].

La demi-vie de la vancomycine après injection intravitréenne est assez courte, imposant de réinjecter régulièrement l’œil sans risque d’augmenter la toxicité lorsqu’un intervalle de 48 heures ou plus sépare les deux injections est respecté [44].

Les fluoroquinolones

L’arrivée sur le marché de nouvelles molécules antibiotiques ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. L’utilisation par voie systémique d’antibiotiques dotés d’une meilleure pénétration dans le vitré à partir de la circulation générale ou l’apparition de molécules à très large spectre pouvant être utilisées en monothérapie intravitréenne pourront constituer dans le futur des alternatives aux traitements actuels. Les fluoroquinolones de 4e génération font ainsi actuellement l’objet d’études tant sur le plan de leur efficacité sur l’endophtalmie en administration par voie systémique [45] que par voie intravitréenne [46]. Leur biodisponibilité dans l’œil infecté lors de l’administration par voie générale est excellente. Le rapport concentration humeur aqueuse/sérum qui est de 20 à 30 % pour un œil sain, peut atteindre 80 % en cas d’infection. Leur spectre d’action est très large couvrant à la fois les bactéries Gram + et Gram –. Leur demi-vie est suffisamment longue et leur vitesse de bactéricidie est un atout majeur dans la lutte contre le temps imposée par une endophtalmie. Ces qualités pourront sans doute être mises à profit pour une administration intravitréenne dans le futur, mais n’ont pas été pour l’instant validées cliniquement chez l’homme. Les données expérimentales animales mettent en évidence une toxicité pour la rétine (nécrose des photorécepteurs en particulier) et le nerf optique pour des doses plusieurs fois plus élevées que les doses thérapeutiques [47]. Après injection intravitréenne, les fluoroquinolones ont tendance à précipiter dans le vitré et à être rapidement éliminées du fait d’une demi-vie intravitréenne assez courte. Des formulations avec liposomes ont ainsi été mises au point et utilisées chez l’animal afin d’augmenter la demi-vie de l’antibiotique et de limiter sa précipitation [48].

LES INJECTIONS INTRAVITRÉENNES D’ANTIBIOTIQUES EN PRATIQUE

La technique d’administration intraoculaire des antibiotiques lors des endophtalmies est la même que celle utilisée pour toutes les procédures d’injections intravitréennes en tenant compte de certaines spécificités (urgence, douleurs initiales importantes, volume injecté, trouble des milieux transparents, existence d’allergies éventuelles, risque de précipitation des antibiotiques).

En pratique, l’injection intravitréenne sera réalisée en urgence dès le diagnostic d’endophtalmie établi ou suspecté et après avoir écarté la présence d’un soulèvement choroïdien ou rétinien, si nécessaire à l’aide de l’échographie B. Le geste sera effectué au mieux au bloc opératoire ou en salle de petite chirurgie, si possible après avoir effectué les prélèvements destinés à l’analyse microbiologique. Les injections intravitréennes d’antibiotiques ne seront pas différées par l’absence de disponibilité rapide d’une salle de chirurgie au bloc opératoire, le traitement pourra dans ce cas être administré directement au lit du patient. L’existence d’allergies médicamenteuses sera recherchée et le consentement du patient sera recueilli à l’aide de la fiche d’information n° 65 de la SFO après avoir informé ce dernier de la conduite à tenir thérapeutique face au risque de perte fonctionnelle, voire anatomique de l’œil concerné.

Si le patient n’est pas à jeun, une prémédication par Atarax® (100 mg en 1 prise pour un adulte de 70 kg) est administrée, et agira le temps que le patient descende au bloc opératoire. Une anesthésie locale sera réalisée : instillation répétée d’anesthésiques locaux (oxybuprocaïne, tétracaïne), injection sous-conjonctivale de xylocaïne 2 %, et/ou injection sous-ténonienne de xylocaïne 2 % (à l’aide d’une boutonnière conjonctivale). Dans ce contexte inflammatoire, l’injection intravitréenne peut être en pratique relativement douloureuse. Pour l’analgésie, la morphine ou ses dérivés peuvent alors être utilisés : morphine 0,1 mg/kg en perfusion de 15 minutes ou nalbuphine (Nubain®) 0,2 mg/kg en perfusion de 15 minutes, en association avec du paracétamol (15 mg/kg, en pratique 1 g chez l’adulte). Si le patient est à jeun, que son état général le permet, et qu’il existe un tableau algique d’emblée majeur, une anesthésie générale peut être proposée, toujours dans un délai compatible avec l’urgence de la prise en charge thérapeutique.

Après l’asepsie bétadinée, un champ stérile sera mis en place et l’ouverture palpébrale sera maintenue à l’aide d’un écarteur de paupière stérile. Les deux antibiotiques seront préparés après dilution selon un protocole préétabli (annexe I) avant d’effectuer les prélèvements à visée bactériologique pour ne pas perdre de temps entre la ponction à visée bactériologique et hypotonisante et les injections (fig. 1).La ceftazidine précipitant au contact de la vancomycine [49

Tableau I

Tableau II



Click here to see the Library], deux seringues montées, contenant chacune un antibiotique seront utilisées afin d’injecter les antibiotiques en deux sites différents. Dans les rares cas où les aminosides seront utilisés à la place des céphalosporines, une seringue unique contenant les deux antibiotiques pourra être utilisée pour simplifier le geste. Le volume de dilution utilisé pour chaque antibiotique sera en général de 0,1 mL, soit un total injecté de 0,2 mL correspondant en moyenne au volume de liquide intraoculaire prélevé par la ponction de chambre antérieure ou de vitré réalisée au préalable. En l’absence de ponction préalable à visée bactériologique et hypotonisante, les dilutions devront être adaptées (annexe II) afin de limiter le volume total injecté à 0,1 mL (risque d’hypertonie majeure dans le cas contraire). En théorie, l’eau stérile limite les risques de précipitation entre le solvant et l’antibiotique [49]. En pratique le milieu de dilution fera appelle à une solution saline de NaCl 0,9 % plutôt qu’à de l’eau stérile dans un souci de simplification des procédures de dilution (annexes I et II).

Une fois les prélèvements à visée bactériologique effectués, les antibiotiques seront injectés à la pars plana à 4 mm du limbe (3,5 mm chez le pseudophaque) à l’aide d’une aiguille 30 gauge montée sur une seringue à insuline (fig. 2) en évitant les deux méridiens horizontaux (risque de blessure des vaisseaux ciliaires longs). L’usage du microscope opératoire n’est pas indispensable lors des injections intravitréennes, l’administration du traitement sans microscope permettant parfois un meilleur contrôle du geste, surtout si le patient est amené à déplacer les yeux et/ou la tête. À l’issue des injections, la pression intraoculaire sera systématiquement évaluée et les perceptions lumineuses contrôlées. Une ponction d’humeur aqueuse complémentaire à visée hypotonisante sera effectuée si nécessaire et un traitement hypotonisant par voie orale pourra être administré en l’absence de contre-indication systémique.

Le traitement pourra être renouvelé toutes les 48 à 72 heures en fonction de l’évolution clinique réévaluée quotidiennement.

En cas de recours à la vitrectomie, il conviendra d’injecter des antibiotiques dans la cavité vitréenne en fin d’intervention. La vitrectomie favorise la diffusion des molécules à travers la cavité vitréenne avec deux conséquences : une augmentation de la rapidité d’élimination et un risque accru de toxicité rétinienne du fait d’une diffusion rapide du principe actif au contact de la rétine [6]. Par mesure de sécurité la plupart des équipes préconisent une nouvelle dilution par 5 ou par 10 des antibiotiques par rapport aux concentrations habituelles.

Il est enfin à noter que l’administration intravitréenne des différents antibiotiques est effectuée en dehors de toute autorisation de mise sur le marché. Cependant compte tenu du nombre de publications actuellement référencées sur le sujet, il est très improbable qu’un médecin puisse être poursuivi pour avoir effectué une injection intravitréenne d’antibiotiques en cas de nécessité en ayant respecté les règles de bonne pratique exposées ci-dessus. Au contraire la responsabilité de l’ophtalmologiste pourrait être engagée en cas de retard de prise en charge, en absence de traitement adapté et/ou d’erreurs de dilution (d’où la nécessité d’une procédure écrite de dilution des antibiotiques dans les blocs opératoires effectuée sous contrôle médical).

CONCLUSION

Le traitement actuellement validé de l’endophtalmie bactérienne repose sur l’administration en urgence après prélèvement intraoculaire à visée microbiologique d’une bi-antibiothérapie intravitréenne associant un antibiotique actif sur les bactéries Gram + (vancomycine 1 mg/mL) et une molécule active sur les germes Gram – (ceftazidime 2,25 mg/mL). L’utilisation d’une fluoroquinolone par voie générale en association avec une ßlactamine à large spectre à bonne diffusion intraoculaire type uréidopénicilline ou carbapénème complète le schéma thérapeutique antibiotique afin d’éviter l’émergence de mutants résistants. Au moins deux injections intravitréennes d’antibiotiques sont nécessaires dans les situations cliniquement les plus favorables.

En cas d’évolution péjorative ou de tableau d’emblée particulièrement sévère, la vitrectomie postérieure est rapidement requise. La généralisation de ce schéma thérapeutique dans les délais les plus courts, a conduit à l’amélioration du pronostic oculaire anatomique et fonctionnel des patients atteints d’endophtalmie bactérienne.

Références

[1]
Results of the Endophthalmitis Vitrectomy Study. A randomized trial of immediate vitrectomy and of intravenous antibiotics for the treatment of postoperative bacterial endophthalmitis. Endophthalmitis Vitrectomy Study Group. Arch Ophthalmol 1995;113:1479-96.
[2]
Peyman GA, Sanders DR. Management of endophthalmitis. Trans Ophthalmol Soc N Z 1977;29:95-100.
[3]
el Baba FZ, Trousdale MD, Gauderman WJ, Wagner DG, Liggett PE. Intravitreal penetration of oral ciprofloxacin in humans. Ophthalmology 1992;99:483-6.
[4]
Martin DF, Ficker LA, Aguilar HA, Gardner SK, Wilson LA, Meredith TA. Vitreous cefazolin levels after intravenous injection. Effects of inflammation, repeated antibiotic doses, and surgery. Arch Ophthalmol 1990;108:411-4.
[5]
Aguilar HE, Meredith TA, Shaarawy A, Kincaid M, Dick J. Vitreous cavity penetration of ceftazidime after intravenous administration. Retina 1995;15:154-9.
[6]
Aguilar HE, Meredith TA, el-Massry A, Shaarawy A, Kincaid M, Dick J, et al. Vancomycin levels after intravitreal injection. Effects of inflammation and surgery. Retina 1995;15:428-32.
[7]
Meredith TA, Aguilar HE, Shaarawy A, Kincaid M, Dick J, Niesman MR. Vancomycin levels in the vitreous cavity after intravenous administration. Am J Ophthalmol 1995;119:774-8.
[8]
Adenis JP, Denis F, Franco JL, Mounier M. [Intraocular penetration of fosfomycin in man and rabbits]. J Fr Ophtalmol 1986;9:533-7.
[9]
Axelrod JL, Newton JC, Klein RM, Bergen RL, Sheikh MZ. Penetration of imipenem into human aqueous and vitreous humor. Am J Ophthalmol 1987;104:649-53.
Engelbert M, Mino de Kaspar H, Thiel M, Grasbon T, Ta CN, Schulze-Schwering M, et al. Intravitreal vancomycin and amikacin versus intravenous imipenem in the treatment of experimental Staphylococcus aureus endophthalmitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;242:313-20.
Barza M, Baum J, Birkby B, Weinstein L. Intraocular penetration of carbenicillin in the rabbit. Am J Ophthalmol 1973;75:307-13.
Coles RS, Boyle GL, Leopold IH, Schneierson SS. Lincomycin levels in rabbit ocular fluids and serum. Am J Ophthalmol 1971;72:464-7.
Kasbeer RT, Peyman GA, May DR, Homer PI. Penetration of amikacin into the aphakic eye. Albrecht Von Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1975;196:85-94.
Rubinstein E, Triester G, Avni I, Schwartzkopf R. The intravitreal penetration of cefotaxime in man following systemic and subconjunctival administrations. Ophthalmology 1987;94:30-4.
Shockley RK, Fishman P, Aziz M, Yannis RA, Jay WM. Subconjunctival administration of ceftazidime in pigmented rabbit eyes. Arch Ophthalmol 1986;104:266-8.
Sorsby A, Ungar J. Distribution of penicillin in the eye after injections of 1,000,000 units by the subconjunctival, retrobulbar and intramuscular routes. Br J Ophthalmol 1948;32:864-73.
Talamo JH, D’Amico DJ, Hanninen LA, Kenyon KR, Shanks ET. The influence of aphakia and vitrectomy on experimental retinal toxicity of aminoglycoside antibiotics. Am J Ophthalmol 1985;100:840-7.
Busbee BG. Update on treatment strategies for bleb-associated endophthalmitis. Curr Opin Ophthalmol 2005;16:170-4.
Tojo K, Isowaki A. Pharmacokinetic model for in vivo/in vitro correlation of intravitreal drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2001;52:17-24.
Dias CS, Mitra AK. Vitreal elimination kinetics of large molecular weight FITC-labeled dextrans in albino rabbits using a novel microsampling technique. J Pharm Sci 2000;89:572-8.
Mandell BA, Meredith TA, Aguilar E, el-Massry A, Sawant A, Gardner S. Effects of inflammation and surgery on amikacin levels in the vitreous cavity. Am J Ophthalmol 1993;115:770-4.
Cobo LM, Forster RK. The clearance of intravitreal gentamicin. Am J Ophthalmol 1981;92:59-62.
Koul S, Philipson A, Philipson BT, Arvidson S. Intraocular levels of cefuroxime in inflamed rabbit eyes. Eur J Ophthalmol 1993;3:61-5.
Sternberg P, Jr., Martin DF. Management of endophthalmitis in the post-endophthalmitis vitrectomy study era. Arch Ophthalmol 2001;119:754-5.
Han DP, Wisniewski SR, Wilson LA, Barza M, Vine AK, Doft BH, et al. Spectrum and susceptibilities of microbiologic isolates in the Endophthalmitis Vitrectomy Study. Am J Ophthalmol 1996;122:1-17.
Benz MS, Scott IU, Flynn HW, Jr., Unonius N, Miller D. Endophthalmitis isolates and antibiotic sensitivities: a 6-year review of culture-proven cases. Am J Ophthalmol 2004;137:38-42.
Kunimoto DY, Das T, Sharma S, Jalali S, Majji AB, Gopinathan U, et al. Microbiologic spectrum and susceptibility of  isolates: part I. Postoperative endophthalmitis. Endophthalmitis Research Group. Am J Ophthalmol 1999;128:240-2.
Shaarawy A, Grand MG, Meredith TA, Ibanez HE. Persistent endophthalmitis after intravitreal antimicrobial therapy. Ophthalmology 1995;102:382-7.
Chiquet C, Cornut PL, Benito Y, Thuret G, Maurin M, Lafontaine PO, et al. Eubacterial PCR for bacterial detection and identification in 100 acute postcataract surgery endophthalmitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49:1971-78.
Kresloff MS, Castellarin AA, Zarbin MA. Endophthalmitis. Surv Ophthalmol 1998;43:193-224.
Balian JV. Accidental intraocular tobramycin injection: a case report. Ophthalmic Surg 1983;14:353-4.
Libert J, Ketelbant-Balasse PE, Van Hoof F, Aubert-Tulkens G, Tulkens P. Cellular toxicity of gentamicin. Am J Ophthalmol 1979;87:405-11.
D’Amico DJ, Libert J, Kenyon KR, Hanninen LA, Caspers-Velu L. Retinal toxicity of intravitreal gentamicin. An electron microscopic study. Invest Ophthalmol Vis Sci 1984;25:564-72.
Hancock H, Guidry C, Read R, Ready E, Kraft T. Acute aminoglycoside retinal toxicity in vivo and in vitro. IOVS 2005;46.
Irvine WD, Flynn HW, Jr., Miller D, Pflugfelder SC. Endophthalmitis caused by gram-negative organisms. Arch Ophthalmol 1992;110:1450-4.
Campochiaro PA, Green WR. Toxicity of intravitreous ceftazidime in primate retina. Arch Ophthalmol 1992;110:1625-9.
Fisher JP, Civiletto SE, Forster RK. Toxicity, efficacy, and clearance of intravitreally injected of cefazolin. Arch Ophthalmol 1982;100:650-2.
Jay WM, Aziz MZ, Rissing JP, Shockley RK. Pharmacokinetic analysis of intravitreal ceftriaxone in monkeys. Arch Ophthalmol 1985;103:121-3.
McGeer AJ, Low DE. Vancomycin-resistant enterococci. Semin Respir Infect 2000;15:314-26.
Esmaeli B, Holz ER, Ahmadi MA, Krathen RA, Raad, II. Endogenous endophthalmitis secondary to vancomycin-resistant enterococci infection. Retina 2003;23:118-9.
Homer P, Peyman GA, Koziol J, Sanders D. Intravitreal injection of vancomycin in experimental staphylococcal endophthalmitis. Acta Ophthalmol (Copenh) 1975;53:311-20.
Pflugfelder SC, Hernandez E, Fliesler SJ, Alvarez J, Pflugfelder ME, Forster RK. Intravitreal vancomycin. Retinal toxicity, clearance, and interaction with gentamicin. Arch Ophthalmol 1987;105:831-7.
Smith MA, Sorenson JA, Lowy FD, Shakin JL, Harrison W, Jakobiec FA. Treatment of experimental methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis endophthalmitis with intravitreal vancomycin. Ophthalmology 1986;93:1328-35.
Yoshizumi MO, Bhavsar AR, Dessouki A, Kashani A. Safety of repeated intravitreous injections of antibiotics and dexamethasone. Retina 1999;19:437-41.
Mather R, Karenchak LM, Romanowski EG, Kowalski RP. Fourth generation fluoroquinolones: new weapons in the arsenal of ophthalmic antibiotics. Am J Ophthalmol 2002;133:463-6.
Iyer MN, He F, Wensel TG, Mieler WF, Benz MS, Holz ER. Intravitreal clearance of moxifloxacin. Trans Am Ophthalmol Soc 2005;103:76-81; discussion 81-3.
Thompson AM. Ocular toxicity of fluoroquinolones. Clin Experiment Ophthalmol 2007;35:566-77.
Wiechens B, Krausse R, Grammer JB, Neumann D, Pleyer U, Duncker GI. [Clearance of liposome-incorporated ciprofloxacin after intravitreal injection in rabbit eyes]. Klin Monatsbl Augenheilkd 1998;213:284-92.
Kwok AK, Hui M, Pang CP, Chan RC, Cheung SW, Yip CM, et al. An in-vitro study of ceftazidime and vancomycin concentrations in various fluid media: implications for use in treating endophthalmitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43:1182-8.
Tableau I

Tableau II





© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline