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La Presse Médicale
Volume 38, n° 1
pages 68-72 (janvier 2009)
Doi : 10.1016/j.lpm.2008.07.015
Peptide C : un coproduit de la biosynthèse de l’insuline ou une hormone peptidique active ?
C-peptide: a by-product of insulin biosynthesis or an active peptide hormone?
 

Thomas Mavrakanas 1, , Dominique Bastide 2
1 Laboratoire de pharmacologie A, Faculté de médecine, Université Aristote de Thessalonique, 54248 Thessalonique, Grèce 
2 Unité fonctionnelle de médecine 1, Centre hospitalier d’Alès, BP 20139, F-30103 Alès cedex, France 

Thomas Mavrakanas, 61 rue Kifisias, 54248, Thessalonique, Grèce.
Points essentiels

Le rôle du peptide C est essentiel pendant la biosynthèse de l’insuline. En plus de ce rôle, le peptide C se lie à un récepteur membranaire couplé aux protéines G, activant ensuite des voies de signalisation intracellulaires calcium-dépendantes. Le résultat final est la potentialisation de l’activité de la pompe sodium-potassium.
Chez l’homme sain, il est probable que la saturation des récepteurs soit déjà atteinte à la concentration normale du peptide C expliquant pourquoi un rôle physiologique n’avait pas été retrouvé dans les études précédentes.
Le dosage du peptide C permet de déterminer l’insulinorequérance chez le patient diabétique.
L’administration du peptide C diminue l’hyperfiltration glomérulaire et réduit l’excrétion urinaire d’albumine chez l’homme ou des modèles expérimentaux de diabète de type 1. La supplémentation en peptide C pourrait prévenir la survenue des complications métaboliques précoces qui sont responsables pour la dégénérescence et l’atrophie axonale. Au niveau du système nerveux central, le peptide C pourrait prévenir le développement d’un déficit cognitif.
Le peptide C constituerait un marqueur indirect de la survenue des complications microvasculaires et macrovasculaires du diabète de type 2 mais les données actuelles sont contradictoires. En revanche, une augmentation des concentrations du peptide C reflétant l’augmentation de l’insulinémie est observée dans le syndrome métabolique.

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Key points

C-peptide’s role is essential during insulin biosynthesis. C-peptide also activates a G protein coupled membrane receptor with subsequent activation of Ca++-dependent intracellular signalling pathways resulting in increased Na+-K+-ATPase activity.
It is likely that, in healthy humans, receptor saturation is reached already at the ambient physiological C-peptide concentration and this may explain why no C-peptide effects were seen in the early studies involving healthy humans and animals.
A strategy of measuring C-peptide production can provide an accurate assessment of residual beta-cell function.
C-peptide’s administration diminishes glomerular hyperfiltration and reduces urinary albumin excretion in both experimental and type 1 clinical diabetes. Replenishment of C-peptide prevents and reverses the early metabolic abnormalities responsible for axonal degeneration, atrophy, and loss. C-peptide replacement partially prevents hippocampal neuronal apoptosis and cognitive deficits.
C-peptide has been supposed to be an indirect marker of the development of microvascular and macrovascular complications in type 2 diabetes but this is still unclear. C-peptide levels rise in the presence of the metabolic syndrome accounting for hyperinsulinemia.

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Le peptide C est considéré comme un marqueur fiable de la fonction résiduelle des cellules β-pancréatiques chez le diabétique. Son dosage permet donc de déterminer l’insulinorequérance chez le patient diabétique [1]. Même s’il n’affecte pas le contrôle glycémique, des données actuelles évoquent une place pour le peptide C dans la prévention voire la rémission des complications chroniques du diabète [2].

Biochimie

L’insuline humaine comprend 51 acides aminés dans ses deux chaînes peptidiques (une chaîne-A avec 21 acides aminés et une chaîne-B avec 30 acides aminés).

La synthèse de l’insuline chez l’homme commence d’abord par la synthèse de la pré-pro-insuline dans le réticulum endoplasmique en réponse à l’augmentation de la glycémie sanguine. Après son clivage en pro-insuline par les enzymes des microsomes, cette dernière est transportée à l’appareil de Golgi où des vésicules sécrétoires sont formées. Le clivage de la pro-insuline effectué par les proconvertases et les carboxypeptidases aboutit à la cosécrétion équimolaire de l’insuline et du peptide C dans la circulation portale [1, 3, 4].

En ce qui concerne sa structure biochimique, la molécule de pro-insuline comprend les chaînes peptidiques ⍺ et β qui se trouvent d’ailleurs dans la molécule de l’insuline, liées par une troisième, le peptide de connexion (peptide C) qui comprend 31 acides aminés [3, 4, 5].

Le rôle de ce peptide est essentiel pendant le processus de biosynthèse. Il facilite le repli correct de la molécule de pro-insuline en permettant ainsi la formation de deux ponts disulfures entre les chaînes ⍺ et β [3, 5]. Le clivage du peptide C de la molécule de pro-insuline expose l’extrémité C terminale de la chaîne β, permettant ainsi la modification conformationnelle nécessaire pour l’interaction efficace de l’insuline avec son récepteur [3].

Pendant une période de 24heures, la sécrétion totale d’insuline stimulée par un régime riche en glucides est égale à 60±15UI [1, 4]. À cause de son utilisation rapide et de l’élimination hépatique élevée au premier passage (jusqu’à 50 %), la concentration de l’insuline dans la circulation systémique reste basse se situant autour de 10nmol/L [6]. Le peptide C est métabolisé, puis éliminé par le rein (jusqu’à 85 %) [7]. Sa demi-vie est plus longue que celle de l’insuline (20-30minutes vs 3-5) lui permettant d’atteindre des concentrations plasmatiques 5 fois plus importantes que celles de l’insuline [1, 8]. La technique de déconvolution du peptide C permet de reconstituer la sécrétion molaire d’insuline par minute [8].

Lorsqu’il existe une insuffisance hépatique, la concentration de l’insuline dans la circulation systémique augmente. Le ratio insuline/peptide C augmente aussi et peut être utilisé pour l’estimation de la clairance hépatique [4]. S’il existe une diminution sévère de la filtration glomérulaire (moins de 15–20mL/min), le métabolisme de l’insuline est ralenti et le ratio insuline/peptide C augmente rendant le dosage du peptide C inapproprié pour l’estimation de la fonction résiduelle β-pancréatique [9].

Physiologie

Après la découverte du peptide C, plusieurs études ont essayé de lui attribuer un rôle physiologique. Après avoir recherché des effets similaires à ceux de l’insuline sans les avoir retrouvés [10], on a accepté que le peptide C ne dispose pas d’activité biologique particulière et que son seul rôle est sa participation à la synthèse de l’insuline, un rôle décrit d’ailleurs par son nom : « peptide de connexion ». Ensuite, le dosage du peptide C a été utilisé pour déterminer la fonction résiduelle des cellules β-pancréatiques.

Pourtant, pendant ces 10 dernières années, plusieurs études ont évoqué de nouveau le peptide C comme une hormone peptidique active. Ce peptide a récemment été reconnu en qualité de ligand se fixant sur des récepteurs membranaires [11].

En général, les peptides bioactifs exercent leurs fonctions cellulaires lorsqu’une certaine partie de leur molécule se lie de manière spécifique sur un récepteur [12]. Pour le peptide C, les cinq acides aminés de son extrémité C terminale constituent le segment responsable pour son activité [13]. Le récepteur membranaire auquel se lie le peptide C est couplé aux protéines G [14], activant ensuite des voies de signalisation intracellulaires calcium-dépendantes et stimulant la protéine phosphatase 2B (PP2B) [14, 15]. Le résultat final au niveau cellulaire est la potentialisation de l’activité de la pompe sodium- potassium (Na+-K+-ATPase). Cette action a été observée dans les tubules rénaux [15], le nerf sciatique et les nerfs périphériques [16, 17], les globules rouges [16] et la branche ascendante épaisse médullaire de l’anse de Henlé [18]. La concentration intracellulaire accrue du calcium stimule aussi l’activité de la synthase endothéliale (eNOS) du monoxyde d’azote (NO) augmentant ainsi sa production [19].

La courbe de liaison du peptide C à son récepteur atteint un plateau à la concentration plasmatique basse de 0,9nmol/L [2]. Il est donc probable que la saturation des récepteurs soit déjà atteinte à la concentration normale du peptide C chez l’homme sain. Ce phénomène explique pourquoi un rôle physiologique n’avait pas été attribué au peptide C dans les études précédentes chez l’homme sain et les animaux [10]. En revanche, des effets suite à l’administration du peptide C ont été décrits chez des animaux avec diabète expérimental ou des patients diabétiques de type 1 dont les concentrations plasmatiques du peptide C sont effondrées [20].

Effets observés lors de l’administration du peptide C

À la suite de ces constatations, l’impact éventuel de l’administration du peptide C a fait l’objet de certaines publications.

Il a donc été montré que son infusion chez le rat diabétique pour une durée de 90minutes corrige presque complètement l’hyperfiltration glomérulaire induite par le diabète [20]. Dans une autre étude expérimentale, la supplémentation en peptide C pendant 28 jours a amélioré la prise de poids et réduit significativement l’hyperfiltration glomérulaire ainsi que la protéinurie [21]. Le peptide C entraîne aussi une amélioration de la vitesse de conduction des nerfs sensitifs et moteurs chez le rat [18] via un mécanisme médié par le NO [22].

Chez le patient diabétique de type 1, son administration, pour 4 semaines [23] et 3 mois [24] respectivement, a légèrement réduit la filtration glomérulaire mais diminué de manière significative l’excrétion urinaire d’albumine. Les mécanismes physiologiques qui expliqueraient ces effets bénéfiques ne sont pas élucidés. L’amélioration de la fonction rénale serait la conséquence de la stimulation de l’eNOS rénale et de la Na+-K+-ATPase glomérulaire [20].

En ce qui concerne la neuropathie du patient diabétique, une amélioration significative de la vitesse de conduction des nerfs sensitifs mais aussi de la perception de la vibration a été décrite suite à l’administration du peptide C [25]. Il paraît que la supplémentation en peptide C pourrait prévenir la survenue des complications métaboliques précoces qui sont responsables pour la dégénérescence et l’atrophie axonale [26]. Au niveau du système nerveux central, le peptide C pourrait prévenir le développement d’un déficit cognitif en inhibant l’apoptose des neurones de l’hippocampe [27].

D’autres effets physiologiques observés lors de l’administration du peptide C chez l’homme sont la majoration de la perfusion musculaire [28] et rénale [29], ainsi qu’une augmentation de la vélocité sanguine capillaire avec redistribution du flux sanguin vers la peau [30], probablement via la libération du NO [12]. En ce qui concerne la propriété du peptide C de stimuler l’utilisation du glucose in vitro , démontrée chez l’animal et attribuée au NO, il paraît qu’elle est moins prononcée chez l’homme et se manifeste seulement à court terme et pas lors d’une administration prolongée du peptide C [14].

Dosage du peptide C en pratique clinique

Le dosage du peptide C permet de déterminer l’insulinorequérance chez le patient diabétique [1]. La déficience en insuline, caractéristique d’un diabète de type 1, est définie comme une concentration de peptide C inférieure à 0,2nmol/L à jeun [31]. Chez le diabétique de type 2, les concentrations plasmatiques du peptide C, dépassant en général le seuil de 0,3nmol/L à jeun, permettent d’estimer les réserves en insuline [32]. La recherche des anticorps anti-îlots, anti-GAD et anti-IA2 contribue au diagnostic différentiel entre le diabète de type 1 et de type 2 [33]. Afin de déterminer la sécrétion endogène d’insuline, le peptide C peut être dosé avant et 6minutes après une injection de glucagon (test de stimulation au glucagon) [34]. Le dosage du peptide C est aussi utilisé pour le diagnostic des insulinomes [35].

Association entre concentrations du peptide C et complications du diabète

La relation entre les concentrations du peptide C et les complications microvasculaires (néphropathie, rétinopathie, neuropathie) et macrovasculaires (coronaropathie et artérite périphérique) du diabète de type 2 n’est pas élucidée : ils existent des études qui décrivent un effet protecteur de la sécrétion résiduelle d’insuline [36, 37] et d’autres qui ne le retrouvent pas [38, 39, 40].

L’exemple de la rétinopathie diabétique montre que le peptide C ne dispose pas de valeur pronostique vis-à-vis des complications chroniques du diabète. Une concentration basse du peptide C a été associée à la survenue de rétinopathie chez des diabétiques de type 2 [40]. Cette corrélation déjà décrite par quelques études [36, 37, 41, 42] pourrait être expliquée par une durée plus longue de la maladie et un contrôle métabolique pire dans ce groupe. Pourtant, une autre étude [38] montre que la rétinopathie est plus fréquente chez les patients avec une sécrétion endogène d’insuline plus importante, donc une insulinorésistance plus importante et un contrôle métabolique inadéquat. Enfin, il a été suggéré que c’est plutôt le contrôle glycémique que le peptide C qui est corrélé à l’incidence et la progression de la rétinopathie diabétique [39]. En tout cas, il faut souligner qu’il n’y a pas de lien pathophysiologique entre les complications trouvées dans l’hyperinsulinisme dont le peptide C est un marqueur et ses effets physiologiques.

Le syndrome métabolique est très fréquent chez le diabétique. Une association entre le peptide C et les composantes du syndrome métabolique est décrite [37, 40, 41, 42]. Des concentrations élevées du peptide C ont donc été associées à l’index de masse corporelle, le HDL cholestérol, le logarithme des triglycérides, l’apolipoprotéine B, l’acide urique et l’hypertension chez le patient diabétique de type 2 [43, 44, 45]. Cette association ne signifie aucunement que le peptide C joue un rôle pathogène dans le syndrome métabolique. Son augmentation reflète plutôt l’augmentation de l’insulinémie, elle-même secondaire à l’insulinorésistance, composante majeure de ce syndrome.

Par ailleurs, le peptide C constituerait un marqueur cliniquement significatif du risque cardiovasculaire associé au syndrome métabolique [46] et une corrélation a été décrite entre le peptide C et un autre marqueur du risque cardiovasculaire, la protéine C-réactive [47].

Conclusion

En se fondant sur les données contemporaines, le peptide C n’est pas si inactif biologiquement qu’on ne le croyait. En plus de son rôle pendant la biosynthèse de l’insuline, il apparaît comme étant une hormone peptidique active. En pratique clinique, le peptide C est actuellement utilisé afin d’estimer la fonction résiduelle bêta-pancréatique. Selon des études récentes, la supplémentation en peptide C pourrait contribuer à la prise en charge optimale du diabète de type 1, même si sa place exacte reste à déterminer.

Conflits d’intérêts

aucun

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