Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

La Presse Médicale
Volume 38, n° 1
pages 92-102 (janvier 2009)
Doi : 10.1016/j.lpm.2008.09.016
Acromégalie
Acromegaly
 

Philippe Chanson
Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, Assistance publique des hôpitaux de Paris, Hôpital de Bicêtre, Faculté de médecine Paris-Sud, Université Paris XI, F-94275 Le Kremlin-Bicêtre, France 

Philippe Chanson, Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, Hôpital de Bicêtre, 78 rue du Général Leclerc, F-94275 Le Kremlin-Bicêtre, France.
Points essentiels

L’acromégalie est une maladie rare, habituellement en rapport avec une hypersécrétion d’hormone de croissance growth hormone (GH) par un adénome hypophysaire ; très rarement, l’acromégalie est due à une sécrétion ectopique de GHRH, responsable d’une hyperplasie hypophysaire.

Du fait de son début insidieux, l’acromégalie est souvent diagnostiquée avec retard (4 à > 10 ans après le début de la maladie), à un âge moyen de 40 ans, devant un syndrome dysmorphique, acquis, lentement progressif, touchant surtout le visage et les extrêmités.

L’acromégalie a aussi des conséquences rhumatologiques, cardiovasculaires, respiratoires et métaboliques qui déterminent son pronostic.

Le diagnostic repose sur la constatation d’une concentration sérique élevée de GH, non freinée par une charge en glucose (hyperglycémie provoquée orale -HGPO-) et d’insulin-like growth factor I (IGF-I) ; selon les recommandations d’un Consensus en 2000, si la valeur basale de GH est supérieure à 0,4μg/L (1,2mIU/L) et/ou si l’IGF-I est élevé, il faut faire une HGPO. Si la valeur minimale de GH obtenue au cours de l’HGPO (nadir) reste au-dessus de 1 μg/L (3mIU/L), l’acromégalie est confirmée. Avec l’utilisation généralisée de dosages très sensibles de GH actuellement, il a récemment été proposé que ce seuil soit abaissé à 0,3μg/L (0,9mIU/L).

Les buts du traitement sont de lever (ou de prévenir) une éventuelle compression tumorale par exérèse de la lésion responsable et de ramener les concentrations de GH et d’IGF-I à la normale (ou au moins à des niveaux considérés comme satisfaisants c’est-à-dire < 2μg/L ou < 6mIU/L).

La stratégie thérapeutique repose sur plusieurs étapes ; la chirurgie transsphénoïdale est souvent le traitement de première intention ; en cas d’échec de la chirurgie à corriger l’hypersécrétion de GH/IGF-I, un traitement médical utilisant les analogues de somatostatine et/ou la radiothérapie peuvent être proposés, la préférence allant actuellement pour les premiers ; l’antagoniste de GH (pegvisomant) est indiqué chez les patients résistants ou intolérants aux analogues de somatostatine.

Le pronostic de l’acromégalie s’est amélioré ces dernières années ; un contrôle adéquat de la maladie est obtenu dans la plupart des cas, permettant une espérance de vie comparable à celle de la population générale.

The full text of this article is available in PDF format.
Key points

Acromegaly is a rare disease usually caused by growth hormone (GH) hypersecretion, due to a pituitary adenoma; in very rare cases, acromegaly is due to ectopic secretion of GHRH, responsible for pituitary hyperplasia.

Owing to its insidious onset, acromegaly is often diagnosed late (4 to > 10 years after onset), at an average age of about 40 years, in front of an acquired, slowly progressing disfigurement mainly involving the face and extremities.

Acromegaly has also rheumatologic, cardiovascular, respiratory and metabolic consequences which determine its prognosis.

The diagnosis is based on an increased serum GH concentration unsuppressed following an oral glucose load (oral glucose tolerance test -OGTT-) and an increased insulin-like growth factor-I (IGF-I); according to a 2000 Consensus statement, if the basal serum GH is above 0,4μg/L (1.2mIU/L) and/or if the IGF-I is elevated, an OGTT must be performed. If the lowest GH value (nadir) during OGTT remains above 1μg/L (3mIU/L), acromegaly is confirmed. With the generalized use of very sensitive assays nowadays, it has recently been considered that this cutoff should be decreased to 0,3μg/L (0.9mIU/L).

Treatment is aimed at correcting (or preventing) tumor compression by excising the culprit lesion, and at reducing GH and IGF-I levels to normal values (or at least to a “safe” GH level of < 2μg/L or < 6mIU/L).

A stepwise therapeutic strategy is used: transsphenoidal surgery is often the first-line treatment; when surgery fails to correct GH/IGF-I hypersecretion, medical treatment with somatostatin analogs and/or radiotherapy can be used, somatostatin analogs being generally preferred; the GH antagonist (pegvisomant) is used in patients that are resistant or intolerant to somatostatin analogs.

Prognosis of acromegaly has improved in the recent years: adequate hormonal disease control is achieved in most cases, allowing life expectancy similar to that of the general population.

The full text of this article is available in PDF format.

L’acromégalie est liée à une hypersécrétion d’hormone de croissance, growth hormone (GH), par un adénome hypophysaire, responsable d’un syndrome dysmorphique acquis, d’évolution progressive, prédominant à la face et aux extrémités. Les conséquences générales (rhumatologiques, cardiovasculaires, respiratoires, métaboliques…) font toute la gravité de la maladie [1, 2].

Épidémiologie

L’acromégalie est rare (prévalence entre 40 et 70 cas par million d’habitants ; incidence de 3 à 4 cas par million par an) [3]. Deux études récentes laissent entendre que la prévalence serait nettement supérieure (proche de 100-130 pour l’une et de 1000 par million pour l’autre) [4, 5] ! Du fait de son caractère insidieux, le diagnostic est souvent fait avec retard (4 à 10 années, voire plus), en moyenne vers 40 ans.

Physiopathologie
Acromégalie d’origine hypophysaire dans plus de 95 % des cas
Sécrétion de GH isolée ou mixte

La sécrétion provient d’un adénome somatotrope, qui peut être pur (60 %) ou mixte, sécrétant GH et prolactine (PRL) le plus souvent, ou GH et thyréostimuline (TSH) plus rarement, le tableau clinique associant alors acromégalie et hyperthyroïdie centrale. Une sécrétion mixte de GH et de gonadotrophines ou d’ACTH (corticotrophine) est exceptionnelle.

Syndromes génétiques avec acromégalie

Le syndrome de McCune-Albright qui associe une dysplasie fibreuse osseuse multiple, une puberté précoce et des taches café-au-lait peut s’accompagner d’une acromégalie [6]. Il est en rapport avec une mutation somatique activatrice de la sous-unité alpha de la protéine Gs.

Une acromégalie peut aussi s’associer à une hyperparathyroïdie, à une tumeur endocrine digestive et à un adénome surrénalien, dans le cadre d’une néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1), liée à une mutation germinale de la ménine [7].

L’association d’une acromégalie avec une hyperplasie micronodulaire pigmentée bilatérale des surrénales (à l’origine d’un hypercorticisme ACTH-indépendant) et des myxomes cutanés ou cardiaques doit faire chercher un complexe de Carney, en rapport avec une mutation germinale de la sous-unité régulatrice 1-⍺ de la protéine kinase A (PRKAR1A) [8].

Le sujet des acromégalies familiales liées à des mutations germinales du gène AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein ) est détaillé dans un autre article de ce dossier (Burlacu MC et al. Adénomes hypophysaires familiaux.)

Acromégalie extrahypophysaire

L’acromégalie peut, exceptionnellement, être secondaire à une hypersécrétion de somatolibérine (growth hormone releasing hormone -GHRH-) eutopique, d’origine hypothalamique (gangliocytome, hamartome, choristome, gliome…) ou, plus souvent ectopique, périphérique (tumeur endocrine pancréatique ou bronchique, de type carcinoïde) stimulant l’hypophyse normale qu’elle hyperplasie (Figure 1), conduisant à une hypersécrétion secondaire de GH. Le dosage plasmatique de GHRH, la mise en évidence de la tumeur (bronchique ou pancréatique généralement) permettent de faire le diagnostic [9].



Figure 1


Figure 1. 

Aspect du visage (1A), et de la main, en comparaison d’une main normale à droite (1B) chez une patiente dont l’acromégalie, modérée, était en rapport avec une hyperplasie hypophysaire (1C) secondaire à une sécrétion ectopique de GHRH par une tumeur neuro-endocrine digestive (1D)

Zoom

Une hypersécrétion de GH a également été observée, soit à partir d’un adénome hypophysaire ectopique (sinus sphénoïdal, os temporal pétreux, cavité nasopharyngée), soit, mais c’est exceptionnel, à partir d’une tumeur périphérique (tumeur pancréatique de type insulaire ou lymphome) [9].

Tableau clinique et complications

Le tableau clinique et les complications ont fait l’objet de plusieurs revues récentes [2, 9, 10, 11]

Syndrome dysmorphique

Les extrémités sont élargies, en battoir, les doigts épaissis, boudinés, la peau de la paume des mains et de la plante des pieds est épaissie (Figure 2). Le patient a dû faire agrandir bague ou alliance et changer de pointure. Le visage est caractéristique : nez épaté, pommettes saillantes, front bombé, lèvres épaisses et rides épaisses et marquées (Figure 2). On note une tendance au prognathisme. La comparaison à des photographies antérieures met en évidence la transformation lente, insidieuse, sur plusieurs années.



Figure 2


Figure 2. 

Syndrome dysmorphique de l’acromégalie. Notez les modifications caractéristiques au niveau du visage de face (2A) et de profil (2B), et l’augmentation de tailles des extrêmités, en particulier au niveau des mains (2C)

Zoom

Quand l’acromégalie survient chez l’enfant ou l’adolescent, avant la soudure des cartilages de conjugaison, le tableau clinique est celui d’un gigantisme (Figure 3).



Figure 3


Figure 3. 

Quand l’hypersécrétion de GH débute dans l’enfance, elle est marquée par une accélération de la croissance (3A). En l’absence de diagnostic et de traitement, se constitue un gigantisme (3B)

Zoom

Signes fonctionnels et généraux

Le patient se plaint de sueurs, surtout nocturnes, malodorantes, de céphalées (que l’adénome hypophysaire soit volumineux ou non) de paresthésies des mains, voire d’un authentique syndrome du canal carpien et souvent de douleurs articulaires ainsi que d’une asthénie. Les patients ont une hyperhydrose et une peau grasse. Un syndrome de Raynaud est présent chez un tiers des patients.

Modifications osseuses
Crâniofaciales

En réponse à l’insulin-like growth factor-I (IGF-I), le principal facteur de croissance sécrété sous l’influence de la GH, une formation de nouvel os périosté conduit à l’augmentation de la croissance squelettique, en particulier au niveau mandibulaire (prognathisme) ; un épaississement des maxillaires, une séparation des dents, une bosse frontale, une malocclusion des mâchoires et une hypertrophie de l’os nasal en sont aussi les conséquences. Le prognathisme et la perte de l’articulé dentaire procèdent aussi de l’hypertrophie des cartilage au niveau de l’articulation sphéno-mandibulaire.

Les radiographies montrent un épaississement de la voûte crânienne et des protubérances, une hyperostose frontale interne. L’hypertrophie des sinus, en particulier frontaux, est aussi bien visible. Elle explique, avec les changements des cartilages laryngés, les modifications de la voix qui devient profonde et caverneuse.

Extrêmités

Radiologiquement, on note une hypertrophie de la houppe des phalangettes, un élargissement de la base des phalanges, un épaississement des corticales diaphysaires sans liseré périosté, un épaississement des interlignes par hypertrophie du cartilage articulaire.

Tronc

Les déformations touchent le rachis : cyphose dorsale haute avec hyperlordose lombaire compensatrice, élargissement des vertèbres. Le thorax est déformé par une saillie de la portion inférieure du sternum, par allongement des côtes dû à la croissance des articulations chondrocostales.

Complications articulaires
Arthropathie périphérique

L’arthropathie périphérique, très fréquente, touche toutes les articulations. Les arthralgies sont plutôt de rythme mécanique mais prennent parfois une allure inflammatoire. À un stade évolué, la mobilité articulaire peut être limitée (épaules, hanches). Au plan radiologique, on note un élargissement des interlignes articulaires (visible aussi en échographie), la présence d’ostéophytes exubérants, des ossifications des insertions tendineuses et des exostoses. L’évolution se fait vers la diminution ultérieure de l’interligne articulaire et vers une arthropathie destructrice.

Atteinte rachidienne

L’atteinte rachidienne touche la moitié des patients. Les rachialgies (surtout lombaires) ont un caractère essentiellement mécanique. Parfois, une claudication intermittente bilatérale et pluriétagée révèle un canal lombaire rétréci. La radiologie montre la classique spondylose d’Erdheim : coulée ostéophytique antérieure et latérale des corps vertébraux qui viennent ainsi augmenter le diamètre antéropostérieur des corps vertébraux, fausse platispondylie et aspect biconcave des vertèbres, scalloping postérieur.

Syndrome du canal carpien

Le syndrome du canal carpien est fréquemment symptomatique (20 à 50 % des sujets), mais la très grande majorité des patients a des anomalies infracliniques. Le mécanisme serait plus un « œdème » du médian qu’une compression extrinsèque.

Manifestations cardiovasculaires
Hypertension artérielle

L’hypertension artérielle (HTA) est présente chez 20 à 50 % des patients (d’autant plus fréquente que la maladie est plus ancienne, la GH plus élevée et l’âge des patients supérieur). Elle est, au moins en partie, en rapport avec une hypervolémie chronique, par augmentation de la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal ; elle est aussi le résultat d’un dysfonctionnement endothélial.

Cardiomyopathie spécifique de l’acromégalie

On décrit une cardiomyopathie spécifique de l’acromégalie qui est constante mais d’expression variable. Au début, elle est asymptomatique (du moins au repos), marquée par une hypertrophie myocardique (septum et paroi postérieure du ventricule gauche), décelable à l’échographie (hypertrophie concentrique). Elle peut être observée en l’absence d’HTA ou de diabète, même chez les sujets jeunes (< 30 ans), témoignant bien du rôle propre de la GH. On note une altération de la fonction diastolique en rapport avec un trouble de la relaxation (rigidité liée en partie à l’infiltration œdémateuse de la paroi ventriculaire et peut-être aussi à une fibrose) alors que la fonction systolique reste normale grâce à l’augmentation de la contractilité myocardique. Le syndrome hyperkinétique (augmentation de l’index cardiaque) est en effet constant. Mais, à l’effort, la fonction systolique est altérée. À ce stade précoce, des troubles du rythme et/ou de la conduction peuvent être observés. Si l’atteinte cardiaque évolue (si l’hypersécrétion de GH persiste et, probablement, si d’autres facteurs tels que le diabète, l’HTA, le syndrome d’apnées du sommeil…, s’ajoutent), peut se constituer un tableau d’insuffisance cardiaque congestive, responsable de signes fonctionnels, d’abord à l’effort, puis devenant permanents. À l’échographie, apparaît alors une dilatation variable des cavités. Ces formes sont heureusement, beaucoup moins fréquentes.

Anomalies valvulaires

Une prévalence accrue d’anomalies valvulaires a aussi été notée.

Complications métaboliques

L’excès de GH produit une insulinorésistance. La prévalence du diabète va de 20 à 56 % et celle de l’intolérance au glucose de 16 à 46 %, selon les séries. Tant que l’augmentation compensatrice de l’insulinosécrétion par les cellules β pancréatiques contrebalance la réduction de la sensibilité à l’insuline, les patients gardent une tolérance glucidique normale. Quand l’insulinosécrétion s’altère apparaît une intolérance au glucose puis un diabète.

Syndrome d’apnées du sommeil

Le syndrome d’apnées du sommeil (SAS) : touche 60-80 % des acromégales (plus souvent les hommes). Surtout obstructives, elles sont liées aux modifications anatomiques entraînées par la croissance mandibulaire et maxillaire, l’épaississement des tissus mous, en particulier au niveau du palais et de la luette ainsi qu’aux modifications dans l’angulation des différents segments osseux. L’hypertrophie de la langue et des glandes sous-maxillaires joue également un rôle. Le SAS contribue à la pathologie cardiovasculaire.

Risque néoplasique de l’acromégalie
Tumeurs digestives

Plusieurs publications font état d’une prévalence élevée de polypes coliques dont on sait qu’ils peuvent dégénérer. Près de la moitié des patients acromégales auraient des polypes (il ne s’agit de polypes adénomateux que dans un quart des cas). Le risque relatif de cancer colique se situerait autour de 2 à 3. Sauf en cas de symptômes intestinaux, on peut proposer d’attendre l’âge de 50 ans pour faire une coloscopie.

Nodules thyroïdiens

Si un goitre est trouvé chez 25 à 90 % des acromégales et que le risque de développer des nodules augmente avec l’ancienneté de la maladie, le goitre multinodulaire est rarement hyperfonctionnel (10 à 20 % des cas) et à l’origine d’une hyperthyroïdie patente, les nodules thyroïdiens sont généralement bénins.

Diagnostic d’acromégalie
Mesure de la concentration d’hormone de croissance

La concentration plasmatique de GH basale (le matin par exemple, ou de façon aléatoire) est élevée au cours de l’acromégalie. Cependant, des concentrations élevées de GH peuvent aussi s’observer chez un sujet normal, du fait du caractère fluctuant de la sécrétion de GH, qui varie entre des concentrations indétectables (le plus souvent) et des pics, pouvant atteindre 30 μg/L (90mUI/L). C’est le caractère permanent de ces concentrations élevées de GH qui définit l’acromégalie. Ainsi, selon les recommandations d’une Réunion de Consensus en 2000 [12], lorsqu’on suspecte une acromégalie, il faut d’abord effectuer un dosage de GH aléatoire (à la volée) et un dosage d’IGF-I. Si la concentration de GH est inférieure à 0,4 μg/L (1,2mUI/L) et celle d’IGF-I est normale, l’acromégalie est éliminée. Si elle est supérieure 0,4μg/L (1,2mUI/L) et/ou que l’IGF-I est augmentée, une hyperglycémie par voie orale (HGPO) avec 75g de glucose doit être pratiquée. Si la valeur la plus basse (nadir) de GH au cours de l’HGPO est inférieure à 1 μg/L (3mUI/L), l’acromégalie est éliminée. Si elle reste supérieure à 1μg/L (3mUI/L), l’acromégalie est confirmée. Comme cela sera détaillé plus bas, l’utilisation généralisée de dosages très sensibles de GH, à l’heure actuelle, fait maintenant recommander de diminuer ce seuil à 0,3μg/L (0,9mIU/L) [13]. De manière paradoxale, l’HGPO peut stimuler la sécrétion de GH (10 % des acromégales).

Dosage d’insulin-like growth factor-I

La concentration d’IGF-I est corrélée au log de la concentration de GH. Elle doit être appréciée selon des normes établies en fonction de l’âge.

Situations cliniques limites ou difficiles

Certains patients, rares, présentant des signes cliniques patents d’acromégalie et une IGF-I élevée, ont un nadir de GH < 1μg/L (3mUI/L) au cours de l’HGPO [14].

Ceci a amené à suggérer une valeur diagnostique de GH plus basse de 0,30 μg/L (1mU/L) lors de l’HPO, lorsque sont utilisés les dosages par chimiluminescence ou fluorométrie dont les seuils de détection sont plus bas (0,10 à 0,30μg/L, soit 0,3 à 0,9mU/L) [15].

La parution prochaine de nouvelles recommandations devrait entériner le choix de cette nouvelle valeur-seuil de 0,30 μg/L (1mUI/L) avec les dosages très sensibles de GH.

Certains patients sans signes patents d’acromégalie opérés d’adénomes dits non fonctionnels, s’avèrent porteurs d’adénomes somatotropes considérés comme « silencieux ».

Enfin, dans certaines conditions (diabète sucré déséquilibré, insuffisance rénale chronique, grossesse, puberté) ni la mesure de GH ni celle de l’IGF-I ne peuvent être utilisées avec confiance tant pour le diagnostic que pour la surveillance du traitement [13].

Évaluation tumorale et fonctionnelle hypophysaire

L’évaluation du syndrome tumoral est clinique (céphalées, troubles visuels…), campimétrique et neuroradiologique principalement par imagerie par résonance magnétique (IRM). Cette dernière est détaillée dans un autre article de ce dossier (Bonneville JJ, Cattin F, Bonneville F. Imagerie des adénomes hypophysaires.). Insistons simplement sur le fait que l’absence d’image évidente d’adénome à l’IRM ou un aspect d’hypophyse bombée, hyperplasique (Figure 1) doivent faire évoquer une acromégalie secondaire à une sécrétion ectopique de GHRH [9].

En se développant dans la loge sellaire, l’adénome peut comprimer l’hypophyse saine (ou la tige pituitaire) et altérer les sécrétions hypophysaires physiologiques. Une évaluation de l’ensemble des fonctions hypophysaires est donc indiquée à la recherche d’un déficit ou au contraire d’une hypersécrétion associée : PRL (30 % de cas, soit hyperprolactinémie de déconnexion, soit adénome mixte, sécrétant PRL et GH), sous-unité alpha libre (20 à 40 % des cas), TSH (beaucoup plus rare, souvent associée à une hypersécrétion de PRL) ou, mais c’est exceptionnel, de gonadotrophines voire d’ACTH

Pronostic et évolution

L’acromégalie est associée à une surmortalité [16]. Environ 60 % des patients décéderaient de pathologies cardiovasculaires (en particulier cérébrovasculaires, surtout chez les femmes), 25 % de complications respiratoires et 15 % de cancer. Toutefois, dans ces études portant sur des populations traitées il y a de nombreuses années avec des moyens thérapeutiques très différents (chirurgie par voie haute, radiothérapie), on ne peut exclure un effet délétère de ces traitements, en particulier de la radiothérapie. Dans une méta-analyse récente, le rapport standardisé de mortalité (RSM) moyen pondéré était de 1,72 (IC 95 % 1,62–1,83), mais la survie s’améliore dans les études épidémiologiques les plus récentes, probablement du fait des méthodes thérapeutiques modernes et de critères de bon contrôle plus stricts [16]. La concentration de GH et celle d’IGF-I obtenues après traitement sont de bons indices prédictifs de survie, quelle que soit la cause du décès, et cela, indépendamment du type de complications [17].

Traitement
Objectifs thérapeutiques

Les objectifs thérapeutiques cliniques [18] sont de soulager les symptômes, de réduire le volume de la tumeur hypophysaire, d’éviter sa récidive et d’améliorer la morbidité et la mortalité de l’acromégalie. Les études épidémiologiques ont contribué à réviser récemment les critères de « guérison » ou de bon contrôle de l’acromégalie qui sont maintenant beaucoup plus stricts : on exige que la concentration de GH soit ramenée à moins de 2μg/L soit 6mUI/L (voire 1μg/L soit 3mUI/L) et que l’IGF-I soit normalisée [12]. L’utilisation des nouveaux dosages plus sensibles de GH invite même maintenant à viser une concentration inférieure à 0,4μg/L (1,2mUI/L) [19]. Pour parvenir à ces objectifs une stratégie thérapeutique en plusieurs étapes est proposée.

Traitement chirurgical

L’exérèse, par voie transsphénoïdale le plus souvent, constitue le moyen le plus rapide de réduire les concentrations de GH et d’IGF-I chez les acromégales. Néanmoins, une normalisation n’est obtenue que dans 40 à 80 % des cas environ [20, 21], les résultats dépendant de la taille de la tumeur (les microadénomes ont beaucoup plus de chances d’être guéris), des concentrations de GH préopératoires (le taux de succès est d’autant meilleur que les concentrations de GH sont basses) et de l’expérience du chirurgien. Les techniques endoscopiques sont maintenant utilisées dans la majorité des centres. En l’absence de guérison ou de bon contrôle après chirurgie ou si la chirurgie est impossible ou contre-indiquée, on a recours à un traitement complémentaire par radiothérapie et/ou traitement médical.

Radiothérapie

Il s’agit généralement d’une irradiation externe centrée sur la tumeur, apportant 50Gy en moyenne, fractionnée en une vingtaine de séances quotidiennes. Après irradiation fractionnée, des concentrations de GH < 2μg/L (< 6mUI/L) avec normalisation de l’IGF-I sont obtenues, suivant les séries, chez 5 à 60 % des patients, après un suivi médian de 7 ans environ [22, 23]. Dans les études dont le recul est plus long, la radiothérapie fractionnée normalise l’IGF-I chez plus de 70 % des patients au delà de 10 ans. Là encore, la concentration de GH avant l’irradiation semble être un facteur prédictif des résultats du traitement. La radiothérapie s’accompagne néanmoins d’un risque d’insuffisance antéhypophysaire, ou d’accidents vasculaires cérébraux (voir l’article dans ce dossier : Brue T, Castinetti F. Radiothérapie et radiochirurgie des adénomes hypophysaires).

Des irradiations plus focalisées (« radiochirurgie », radiothérapie stéréotaxique, gamma-knife …) sont maintenant proposées dans certains centres : elles permettent une irradiation plus ciblée lésant moins les tissus environnants. Dans une série française de plus de 80 patients, l’efficacité du gamma-knife est assez proche de la radiothérapie fractionnée [24]. La « radiochirurgie » est réservée aux lésions de petite taille situées à au moins 5mm du chiasma optique.

Traitement médical
Agonistes dopaminergiques

La bromocriptine diminue modestement les symptômes de l’acromégalie et la concentration de GH mais ne normalise l’IGF-I que dans 10 % des cas. La cabergoline (Dostinex®) serait plus efficace [25].

Analogues de somatostatine

Les analogues de somatostatine (SA) freinent la sécrétion de GH en se liant aux récepteurs de la somatostatine présents sur la cellule somatotrope adénomateuse et dont il existe 5 sous-types (sst). C’est via les sst2 et 5 que les ligands induisent leurs effets antisécrétoires et antitumoraux. Plusieurs formes de SA sont disponibles.

L’octréotide (Sandostatine®), le premier SA mis à disposition dans les années 1980, sous forme d’injections SC triquotidiennes a constitué une véritable innovation thérapeutique. Il est maintenant disponible en formulation retard injectable par voie IM tous les 28 jours.
Le lanréotide (un autre SA de structure un peu différente), à libération prolongée initialement administrable tous les 10-14 jours par voie IM, est maintenant disponible en formulation retard injectable tous les 28 jours par voie SC profonde (Somatuline Autogel®).

Les SA, dont l’efficacité est globalement équivalente, permettent d’obtenir un abaissement des concentrations de GH à moins de 2 μg/L (6mUI/L) chez 60 à 70 % des patients et une normalisation de l’IGF-1 dans 50 à 80 % des cas [26, 27]. Ils ont également des effets sur le volume tumoral, qui est réduit chez 20 à 70 % des patients [28, 29]. La réduction du volume de l’adénome est d’autant meilleure que les patients sont traités de première intention par un traitement médicamenteux par SA (Figure 4). Ces traitements doivent être poursuivis indéfiniment car ils sont purement suspensifs sur l’hypersécrétion de GH. Ils sont aussi responsables d’effets secondaires digestifs, généralement transitoires, et de la survenue d’une lithiase vésiculaire dans 10 à 20 % des cas. Enfin, leur coût est élevé.



Figure 4


Figure 4. 

Effet antitumoral des analogues de somatostatine

Sur les clichés d’IRM en coupes coronales (4A et 4C) et en coupe sagittales (4B et 4D), l’adénome est bien visible en intrasellaire avant traitement (4A et 4C), puis après quelques mois de traitement (4B et 4D).

Zoom

Antagoniste de l’hormone de croissance

L’antagoniste de GH, pegvisomant (Somavert®) a un mécanisme d’action totalement différent : il agit en bloquant les effets de la GH sur ses organes cibles, par liaison aux récepteurs de la GH dont il empêche la dimérisation, ce qui bloque la transduction du signal GH et inhibe donc l’activité de la GH, en particulier la production d’IGF-I [30]. Les concentrations de GH ne peuvent donc être utilisées pour évaluer l’efficacité du traitement qui ne repose que sur la mesure de l’IGF-I (et des critères cliniques). Il est administré, par voie SC. Son efficacité est remarquable : dans les essais cliniques, plus de 90 % des patients normalisent leur IGF-I sous pegvisomant [31, 32] ; dans les études observationnelles de surveillance le chiffre est de 70 % environ [33]. Pour l’instant ce traitement est réservé aux échecs des SA. Une augmentation de volume de l’adénome non significative a été observée chez quelques rares patients (en rapport avec l’histoire naturelle de l’adénome? ou avec une stimulation de la croissance tumorale? ou avec l’arrêt des SA ?) justifiant donc une surveillance IRM. Les effets secondaires sont limités à de possibles lipodystrophies (en particulier quand les patients se piquent sur le même site) et à quelques rares cas d’hépatite, généralement transitoires spontanément ou lors de la diminution des doses du médicament [33]. Des protocoles d’association SA-pegvisomant sont à l’étude [34]. Le coût du traitement par pegvisomant est également très élevé.

NB  : Le site d’action des différents outils thérapeutiques utilisables dans l’acromégalie est visible Figure 5.



Figure 5


Figure 5. 

Site d’action des différents outils thérapeutiques utilisables dans l’acromégalie

La chirurgie, la radiothérapie, les analogues de somatostatine et les agonistes dopaminergiques agissent au niveau de l’adénome hypophysaire alors que les antagonistes du récepteur de GH, agissent en périphérie en bloquant le récepteur de GH et en empêchant que la GH exerce ses effets sur ses divers tissus-cibles.

Zoom

Stratégie thérapeutique

La stratégie thérapeutique (Figure 6) doit prendre en compte les avantages mais aussi les coûts et les inconvénients de chaque type de traitement.



Figure 6


Figure 6. 

Stratégie thérapeutique en cas d’acromégalie

DA : agonistes dopaminergiques ; SA : analogues de somatostatine.

Zoom

Le traitement chirurgical est actuellement, dans la majorité des cas, le traitement de première intention. Si le traitement chirurgical n’a pas permis une guérison de l’acromégalie, on recommande généralement plutôt qu’une radiothérapie d’emblée, le traitement médical par les SA. En cas d’échec de ceux-ci on peut, avant de décider une radiothérapie, proposer un essai de traitement par pegvisomant. Le coût de ces traitements (prolongés indéfiniment?) doit être mis en balance avec les risques de la radiothérapie. De toute façon, si l’on décide une radiothérapie, en attendant ses effets, on donnera un traitement médical.

En cas de contre-indication à la chirurgie ou à la radiothérapie, ou si l’on juge que les chances de succès de la chirurgie sont très faibles (tumeur très invasive), un traitement par les SA peut être proposé en première intention. Si son efficacité n’est pas complète on peut, dans un deuxième temps, proposer un traitement chirurgical de réduction tumorale, avant de ré-essayer les SA.

De tout façon, une réévaluation annuelle de l’effet des traitements est indispensable.

Il est à noter qu’un consensus français sur le diagnostic et la prise en charge de l’acromégalie, préparé par un groupe d’experts du « Club de l’hypophyse », un groupe de travail de la Société française d’endocrinologie, devrait être prochainement publié. Enfin un registre national destiné à recueillir de manière prospective les cas d’acromégalie en France est également organisé au sein de la Société Française d’Endocrinologie.

Conflits d’intérêts

Philippe Chanson est consultant pour Ipsen, Novartis, Pfizer. Le service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction a reçu d’Ipsen, Novartis et Pfizer des bourses de recherche et des aides à la formation.

Références

Melmed S. Medical progress: acromegaly N Engl J Med 2006 ;  355 (24) : 2558-2573 [cross-ref]
Chanson P., Salenave S. Acromegaly Orphanet J Rare Dis 2008 ;  3 : 17 [cross-ref]
Holdaway I.M., Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly Pituitary 1999 ;  2 (1) : 29-41 [cross-ref]
Daly A.F., Rixhon M., Adam C., Dempegioti A., Tichomirowa M.A., Beckers A. High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study in the province of Liege, Belgium J Clin Endocrinol Metab 2006 ;  91 (12) : 4769-4775 [cross-ref]
Schneider H.J., Sievers C., Saller B., Wittchen H.U., Stalla G.K. High prevalence of biochemical acromegaly in primary care patients with elevated insulin-like growth factor-1 levels Clin Endocrinol 2008 ;  69 : 432-435 [cross-ref]
Chanson P., Salenave S., Orcel P. McCune-Albright syndrome in adulthood Pediatr Endocr Rev 2007 ;  4 (Suppl4) : 453-463
Chanson P., Murat A., Cadiot G., Calender A. Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 Traité d’Endocrinologie Paris: Flammarion Médecine Sciences (2007).  p1114-p1124
Bertherat J. Carney complex (CNC) Orphanet J Rare Dis 2006 ;  1 : 21 [cross-ref]
Melmed S. Acromegaly The Pituitary. Malden, Mas USA: Blackwell Science Inc (2002).  419-454
Chanson P. Les conséquences de l’acromégalie  Cachan: Éditions Médicales Internationales (2001). 
Colao A., Ferone D., Marzullo P., Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management Endocr Rev 2004 ;  25 (1) : 102-152 [cross-ref]
Giustina A., Barkan A., Casanueva F.F., Cavagnini F., Frohman L., Ho K., and al. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement J Clin Endocrinol Metab 2000 ;  85 (2) : 526-529 [cross-ref]
Cazabat L., Souberbielle J.C., Chanson P. Dynamic tests for the diagnosis and assesment of treatment efficacy in acromegaly Pituitary 2008 ;  11 : 129-139 [cross-ref]
Dimaraki E.V., Jaffe C.A., DeMott-Friberg R., Chandler W.F., Barkan A.L. Acromegaly with apparently normal GH secretion: implications for diagnosis and follow-up J Clin Endocrinol Metab 2002 ;  87 (8) : 3537-3542 [cross-ref]
Trainer P.J. Editorial: acromegaly-consensus, what consensus? J Clin Endocrinol Metab 2002 ;  87 (8) : 3534-3536 [cross-ref]
Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M., Romijn J.A., Vandenbroucke J.P. Mortality in acromegaly: a metaanalysis J Clin Endocrinol Metab 2008 ;  93 (1) : 61-67
Holdaway I.M., Bolland M.J., Gamble G.D. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly Eur J Endocrinol 2008 ;  159 (2) : 89-95 [cross-ref]
Melmed S., Casanueva F.F., Cavagnini F., Chanson P., Frohman L., Grossman A., and al. Guidelines for acromegaly management J Clin Endocrinol Metab 2002 ;  87 (9) : 4054-4058 [cross-ref]
Melmed S., Casanueva F., Cavagnini F., Chanson P., Frohman L.A., Gaillard R., and al. Consensus statement: medical management of acromegaly Eur J Endocrinol 2005 ;  153 (6) : 737-740
Biermasz N.R., van Dulken H., Roelfsema F. Ten-year follow-up results of transsphenoidal microsurgery in acromegaly J Clin Endocrinol Metab 2000 ;  85 (12) : 4596-4602 [cross-ref]
Nomikos P., Buchfelder M., Fahlbusch R. The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical ‘cure’ Eur J Endocrinol 2005 ;  152 (3) : 379-387 [cross-ref]
Barkan A.L., Halasz I., Dornfeld K.J., Jaffe C.A., Friberg R.D., Chandler W.F., and al. Pituitary irradiation is ineffective in normalizing plasma insulin-like growth factor I in patients with acromegaly J Clin Endocrinol Metab 1997 ;  82 (10) : 3187-3191 [cross-ref]
Barrande G., Pittino-Lungo M., Coste J., Ponvert D., Bertagna X., Luton J.P., and al. Hormonal and metabolic effects of radiotherapy in acromegaly: long-term results in 128 patients followed in a single center J Clin Endocrinol Metab 2000 ;  85 (10) : 3779-3785 [cross-ref]
Castinetti F., Taieb D., Kuhn J.M., Chanson P., Tamura M., Jaquet P., and al. Outcome of gamma knife radiosurgery in 82 patients with acromegaly: correlation with initial hypersecretion J Clin Endocrinol Metab 2005 ;  90 (8) : 4483-4488 [cross-ref]
Newman C.B. Medical therapy for acromegaly Endocrinol Metab Clin North Am 1999 ;  28 (1) : 171-190 [cross-ref]
Chanson P., Timsit J., Harris A.G. Clinical pharmacokinetics of octreotide. Therapeutic applications in patients with pituitary tumours Clin Pharmacokinet 1993 ;  25 (5) : 375-391 [cross-ref]
Freda P.U., Katznelson L., van der Lely A.J., Reyes C.M., Zhao S., Rabinowitz D. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis J Clin Endocrinol Metab 2005 ;  90 (8) : 4465-4473 [cross-ref]
Melmed S., Sternberg R., Cook D., Klibanski A., Chanson P., Bonert V., and al. A critical analysis of pituitary tumor shrinkage during primary medical therapy in acromegaly J Clin Endocrinol Metab 2005 ;  90 (7) : 4405-4410 [cross-ref]
Bevan J.S. Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly J Clin Endocrinol Metab 2005 ;  90 (3) : 1856-1863
Kopchick J.J., Parkinson C., Stevens E.C., Trainer P.J. Growth hormone receptor antagonists: discovery, development, and use in patients with acromegaly Endocr Rev 2002 ;  23 (5) : 623-646 [cross-ref]
Trainer P.J., Drake W.M., Katznelson L., Freda P.U., Herman-Bonert V., van der Lely A.J., and al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant N Engl J Med 2000 ;  342 (16) : 1171-1177 [cross-ref]
van der Lely A.J., Hutson R.K., Trainer P.J., Besser G.M., Barkan A.L., Katznelson L., and al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist Lancet 2001 ;  358 (9295) : 1754-1759 [cross-ref]
Schreiber I., Buchfelder M., Droste M., Forssmann K., Mann K., Saller B., and al. Treatment of acromegaly with the GH receptor antagonist pegvisomant in clinical practice: safety and efficacy evaluation from the German Pegvisomant Observational Study Eur J Endocrinol 2007 ;  156 (1) : 75-82 [cross-ref]
Feenstra J., de Herder W.W., ten Have S.M., van den Beld A.W., Feelders R.A., Janssen J.A., and al. Combined therapy with somatostatin analogues and weekly pegvisomant in active acromegaly Lancet 2005 ;  365 (9471) : 1644-1646 [cross-ref]



© 2008  Elsevier Masson SAS. All Rights Reserved.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline