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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Volume 33, n° 5
pages 398-404 (mai 2009)
Doi : 10.1016/j.gcb.2009.02.029
Stéatopathie métabolique: définition et histoire naturelle
Non-alcoholic fatty liver disease: Overview of the natural history
 

M. Lemoine
Service d’hépatologie, hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris, France 

Introduction

La stéatose non alcoolique ou non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) est la première cause d’hépatopathie chronique et regroupe un large spectre d’atteinte hépatique allant de la stéatose pure au carcinome hépatocellulaire (CHC). Survenant le plus souvent chez des malades souffrant de syndrome métabolique en dehors de toute consommation excessive d’alcool, la stéatose non alcoolique, également appelée stéatopathie métabolique est désormais considérée comme la manifestation de ce syndrome [1]. Elle existe principalement sous deux entités définies histologiquement: la stéatose pure dont l’évolution est le plus souvent bénigne et la stéatohépatite ou non alcoholic steatohepatitis (NASH), susceptible d’évoluer vers la fibrose, la cirrhose et le CHC. À partir des données récentes de la littérature, cette revue a pour objectifs de préciser l’épidémiologie et l’impact clinique de la stéatopathie métabolique.

Définition et étiologies

La stéatose hépatique est une lésion histologique fréquemment observée et définie par l’accumulation de triglycérides dans le cytoplasme des hépatocytes, le plus souvent sous forme de larges vacuoles refoulant le noyau en périphérie (Figure 1). La stéatose non alcoolique représente un spectre d’entités histologiques allant de la stéatose pure à la stéatohépatite (NASH) avec ou sans fibrose. Décrites pour la première fois en 1980 par Ludwig et Boon, les lésions de NASH sont très proches de celles observées au cours de la maladie alcoolique du foie [2]. Cependant, au cours de la stéatose métabolique, l’activité nécrotico-inflammatoire et la fibrose sont en général moins intenses, les corps de Mallory plus rares et les noyaux glycogéniques plus fréquents [3]. La stéatose, habituellement macrovésiculaire, prédomine dans la région centrolobulaire. Elle est quantifiée en pourcentage, une stéatose pure touchant entre 1 et 5 % des hépatocytes est considérée comme physiologique. La NASH se définit par l’association d’une stéatose et de lésions nécrotico-inflammatoires associées à une ballonisation hépatocytaire (Figure 1) [4]. L’inflammation est souvent mixte faite d’un infiltrat lymphocytaire ou neutrophile. Les corps de Mallory, agrégats de cytokératine dans le cytoplasme ne sont pas constamment observés. Les lésions de stéatopathie non alcoolique peuvent s’associer à des lésions de fibrose le plus souvent périsinusoïdale. Il a été récemment établi un score d’activité et de fibrose pour l’évaluation de la sévérité de la stéatose non alcoolique [4]. Le score d’activité ou NAS (NAFLD activity score ) tient compte du degré de stéatose (0–3), d’inflammation (0–3) et de ballonisation (0–2). L’intensité de la fibrose est classée de 0 à 4: 0 pas de fibrose, 1 fibrose périsinusoïdale ou périportale (1A discrète, 1B modérée, 1C périportale), 2 fibrose périsinusoïdale et périportale, 3 fibrose en pont, 4 cirrhose.



Figure 1


Figure 1. 

Lésions de stéatose (A) et de ballonisation hépatique (B). D’après D.Wendum. Service d’anatomopathologie. Hôpital Saint-Antoine.

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En dehors de l’alcool qui reste la première cause de stéatose, les autres causes dites non alcooliques regroupent classiquement les anomalies du métabolisme glucidique et/ou lipidiques et les troubles nutritionnelles. Plus rarement, la stéatose non alcoolique peut être la conséquence d’une toxicité médicamenteuse ou peut être associée à une infection virale C ou encore à une lipodystrophie d’origine génétique ou compliquant une infection par le VIH. Le Tableau 1 résume les principales causes de stéatose non alcoolique par ordre de fréquence.

Épidémiologie

La prévalence de la NAFLD et plus particulièrement de la NASH varie beaucoup en fonction de la population étudiée. Avec l’augmentation croissante de l’obésité et plus généralement du syndrome métabolique, la NAFLD est devenue une des premières causes de consultation en hépatologie. Peu de données sont disponibles aujourd’hui sur la prévalence de la stéatose non alcoolique dans la population générale [5]. Les rares études réalisées à partir d’une population globale montrent une variabilité importante des chiffres de prévalence entre 3 et 45 %. En effet, les méthodes diagnostiques reposent le plus souvent sur l’imagerie et l’élévation des transaminases sans confirmation histologique. L’échographie n’ayant une bonne sensibilité diagnostique qu’au-delà de 33 % de stéatose et les transaminases pouvant être normales au cours de la stéatopathie non alcoolique [6], la prévalence de celle-ci est certainement largement sous-estimée. Quelques études autopsiques suggèrent une prévalence de la stéatose non alcoolique entre 16 et 24 % avec une prévalence de la NASH entre 2,1 et 2,4 % [7, 8]. Ces chiffres sont proches de ceux rapportés par les études plus récentes menées dans une population générale européenne ou japonaise. Dans ces études, la prévalence de la NAFLD varie entre 16 et 26 % [9, 10, 11]. Dans une population taïwanaise de 3245 adultes, 11,5 % des sujets présentaient un aspect de stéatose à l’échographie en l’absence de consommation excessive d’alcool et d’infection virale [12]. Dans la population nord-américaine, les études conduites à partir des données de la National Health And Nutritional Examination Survey (NHANES) estiment la prévalence de la NAFLD entre 3 % et 23 % [13, 14]. Dans une autre étude américaine utilisant la spectrométrie par résonance magnétique pour mesurer le contenu en triglycérides dans le foie de 2287 sujets, un tiers avaient un aspect de stéatose malgré des transaminases normales pour plus de deux tiers d’entre eux [15]. Trente millions d’américains auraient une stéatopathie métabolique et celle-ci serait la première cause d’élévation inexpliquée des transaminases comme le suggère le travail de Clark et al. [13]. La NAFLD serait responsable aux États-Unis d’un tiers d’élévation chronique des transaminases et serait à l’origine de 10 % des cirrhoses [16]. Le diagnostic de NAFLD pourrait être évoqué entre 50 % et 90 % des cas chez les sujets obèses [11, 17] et entre 60 % et 67 % chez les patients diabétiques de type 2 [10, 18].

Selon la population étudiée, la prévalence de la NASH varie beaucoup: chez les patients obèses morbides, la NASH serait observée entre 7,5 % et 25 % [18, 19]. Dans une étude française réalisée à partir de biopsies hépatiques chez 272 sujets pour élévation inexpliquée des transaminases, le diagnostic de NASH était retenu chez un tiers des patients [20]. La NASH serait observée chez 9 % des patients infectés par le virus de l’hépatite C [21] et chez 57 % des patients lipodystrophiques infectés par le VIH [22].

Facteurs de risque

La stéatose non alcoolique est étroitement associée aux anomalies du métabolisme glucidique et/ou lipidique et plus encore à l’insulino-résistance [3]. Les études ont montré que l’obésité, mais plus encore la graisse abdominale, l’hypertension artérielle, le diabète de type 2 et les anomalies lipidiques sont fréquemment observées au cours de la stéatose non alcoolique qu’il s’agisse de lésions de stéatose pure ou de NASH. Comme le suggère l’étude de Dixon et al. [18], la prévalence de la NASH augmente avec le cumul des facteurs de risque métaboliques (Figure 2). Il est également bien établi qu’une alimentation riche en hydrates de carbone ou en acides gras saturés favorise le développement de la stéatose hépatique [23, 24]. Au cours de la NASH, les études montrent une prévalence plus marquée de femmes, obèses, diabétiques et/ou dyslipidémiques comme l’illustre le Tableau 2. L’âge est reconnu comme un facteur indépendant de NASH et de fibrose [16, 25]. Des facteurs génétiques et ethniques ont été suggérés sans qu’ils ne soient encore démontrés: deux tiers des sujets présentant des lésions de stéatose non alcoolique ont une histoire familiale de diabète de type 2 [26]. De plus, la prévalence de la stéatose non alcoolique est plus élevée chez les hispaniques que chez les blancs ou chez les noirs américains suggérant un lien avec l’origine ethnique [15].



Figure 2


Figure 2. 

Fréquence de la NASH au cours du syndrome métabolique. D’après Dixon, Gastroenterology 2001 [18].

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Ainsi, la littérature médicale confirme que la stéatose hépatique non alcoolique est une pathologie fréquente du fait de son association étroite au syndrome métabolique, devenu un problème de santé publique depuis ces dernières années. L’évaluation de l’impact clinique de cette hépatopathie revêt donc une importance particulière.

Impact clinique
Progression de la fibrose

Compte tenu de l’évolution lente de la stéatose non alcoolique et de la nécessité d’un examen histologique pour son évaluation, peu d’études longitudinales sont disponibles concernant son histoire naturelle. Les autres études sont des études transversales menées à des stades différents de la maladie (stéatose pure, NASH, cirrhose). Ces différents stades histologiques sont considérés comme des étapes différentes dans l’histoire naturelle de la NAFLD: stéatose pure, stéatohépatite, stéatofibrose et cirrhose. Actuellement, il est admis que la stéatose pure est le plus souvent d’évolution bénigne. Deux études longitudinales ont montré l’absence de progression des lésions de stéatose pure [27, 28].

Environ 30 à 40 % des patients présentent des lésions de fibrose avancée au moment du diagnostic et 10 à 15 % ont une cirrhose [2, 28, 29, 30]. La nécessité d’un examen histologique répété et les erreurs d’échantillonnage qui lui sont associées rendent difficiles le suivi longitudinal des patients pour le suivi de la fibrose. À ce jour, cinq études le plus souvent à partir de petite cohorte de malades, ont évalué la progression de la fibrose au cours de la NAFLD à partir d’examens histologiques répétés dans un délai médian variant de 3,2 ans à 13,8 ans [31, 32, 33, 34, 35]. Dans ces études, une aggravation de la fibrose était observée entre 23 % et 37 % des patients. Cependant, une régression était également possible, observée entre 14 % et 29 % des cas [31, 33]. En regroupant les données de ces cinq études, on peut estimer qu’au cours de la NASH est observée une progression de la fibrose dans 38 % des cas, une amélioration dans 21 % et une stabilisation chez 42 % des patients. Ces études suggèrent comme facteurs de progression de la fibrose au cours de la NASH: l’âge, l’existence d’un diabète, d’une obésité et de lésions de fibrose préexistantes. Cependant, l’amélioration du poids et des transaminases durant l’évolution de la maladie n’exclut pas la progression de la fibrose [31, 33].

Sur dix ans, l’incidence de la cirrhose serait de 5 %, voire de 20 % [28, 35]. Dans les séries de patients ayant une NASH, une proportion notable ont une cirrhose: entre 10 % et 15 %. Toutefois, les centres de transplantation rapportent une faible proportion de cirrhose sur NASH parmi les indications de transplantation hépatique comme l’atteste l’étude d’Angulo et al., [36]. Ces données sous-estiment probablement la réalité épidémiologique de la cirrhose au cours de la NASH, compte tenu d’une progression très lente de la maladie, les patients qui parviennent au stade de cirrhose sont déjà en dehors des critères de transplantation du fait de leur âge. De plus, l’importance des comorbidités liées au diabète et aux maladies cardiovasculaires excluent d’emblée un certain nombre de patients pour la transplantation. En réalité, ajustés sur l’âge, le sexe, l’atteinte hépatique, les patients ayant une cirrhose sur NASH sont transplantés dans les mêmes proportions que ceux ayant une cirrhose post-virale C [37]. Il est désormais clairement admis que le diabète et le surpoids exposent au risque de cirrhose et des ses complications (Figure 3) [38, 39]. La majorité des cirrhoses dite cryptogénétique semble être le plus souvent associée à des anomalies métaboliques et pourrait être considérée comme des cirrhoses sur NASH. Dans la mesure où la stéatose et l’inflammation ont tendance à disparaître avec l’apparition de la cirrhose, le diagnostic de cirrhose sur NASH est rarement retenu par l’examen histologique, mais plutôt dans un contexte métabolique évocateur en l’absence d’autres causes de cirrhoses. En effet, comme l’atteste plusieurs études, 30 à 74 % des patients ayant une cirrhose cryptogénétique ont été exposés à des facteurs de risque de NASH [40, 41]. Ainsi, la majorité des cirrhoses cryptogénétiques pourrait être le résultat de l’évolution d’une NASH qui représenterait alors un tiers des cirrhoses toutes causes confondues [42].



Figure 3


Figure 3. 

Risque cumulatif de stéatopathie non alcoolique et de carcinome hépatocellulaire chez les diabétiques. D’après El-Serag et al., Gastroenterology 2004 [39].

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Complications de la cirrhose

Au cours de la NASH, le risque de cirrhose et de ses complications a longtemps été considéré comme minime compte tenu du caractère évolutif lent de cette hépatopathie. Cependant, depuis une dizaine d’années, plusieurs études ont changé la perception erronée selon laquelle la NASH serait une pathologie bénigne. Par exemple, dans le travail de Matteoni et al., cinq cas de décompensation hépatique étaient observés parmi les 59 patients ayant une NASH sur une période de 8,5 ans. Dans une autre étude, la même équipe a estimé à 10 % la mortalité d’origine hépatique chez des patients ayant une NASH suivis huit ans [43]. Grâce à un recul aujourd’hui plus important, plusieurs cohortes de suivi corroborent ces données [32, 44].

Dans l’étude de Ratziu et al., un tiers des cirrhoses sur NASH étaient décompensées au moment du diagnostic [44]. Dans la série de Sanyal et al., presque la moitié des patients (45 %) développaient des complications dues à la cirrhose durant le suivi de dix ans avec des chiffres presque similaires dans une étude australienne (38 % de complications sur cirrhose) [35]. L’étude de Sanyal et al. et celle de Ratziu et al. montrent que l’incidence des décompensations et que le taux de mortalité hépatique sont identiques pour les cirrhoses Child B et C qu’elles soient dysmétaboliques ou virales C [37, 44].

Dans l’étude d’Ekstedt et al., trois cas de carcinome hépatocellulaire (CHC) sont rapportés parmi 71 patients ayant une NASH après un suivi de 13,7 ans soit une incidence de 4 %, proche de celle rapportée par l’étude américaine de Sanyal et al. [37]. Dans ce travail, dix CHC sont survenus parmi les 149 patients après un suivi moyen de dix ans [37]. Comme pour la cirrhose cryptogénétique, les facteurs de risque de NASH apparaissent comme des facteurs indépendants de CHC sur cirrhose d’origine inderterminée [45]. Dans l’étude américaine de Marrero et al., la NAFLD apparaît comme la deuxième cause de CHC après l’hépatite chronique virale C [46].

Au cours de la NASH, la question principale qui reste en suspens concerne la stéatose comme facteur carcinogène indépendamment de la cirrhose. Cette question est en effet soulevée compte tenu de l’émergence de CHC chez des patients ayant une stéatopathie non alcoolique sans cirrhose [47]. Indépendamment de la cirrhose, la stéatose, l’insulinorésistance et le stress oxydant qui lui est associée ont été incriminés dans le développement du carcinome hépatocellulaire [48]. De même, l’indice de masse corporelle et le diabète sont des facteurs indépendants de CHC aussi bien au cours de la NASH qu’au cours de l’hépatite C, suggérant un rôle propre de ces anomalies métaboliques dans la carcinogénèse hépatique [49, 50]. L’incidence du CHC est également plus élevée chez les patients obèses [50] (Figure 4) ainsi que chez les patients diabétiques (Figure 4). Dans l’étude de Bralet et al., reprenant une série de 80 CHC réséqués et développés sur foie non cirrhotiques, 61 % étaient survenus indépendamment d’une consommation chronique d’alcool, d’une infection virale B ou C ou d’une hémochromatose. Aussi, plus de la moitié parmi ces CHC étaient associée à des lésions de stéatose [51]. Dans deux grandes séries rétrospectives de patients avec CHC, il a été montré que dans 7 % et 13 % des cas, ces CHC se développaient sur des cirrhoses cryptogénétiques associées à des anomalies métaboliques.



Figure 4


Figure 4. 

Risque relatif de cancer chez les hommes ayant un BMI>35kg/m2. D’après Calle et al., NEJM 2003.

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Survie et causes de décès

Plusieurs études suggèrent une surmortalité et une baisse de la survie globale chez les patients ayant une stéatopathie non alcoolique. Dans le travail de Propst et al., ayant suivi 30 patients diagnostiqués pour NASH, la survie à cinq ans et à dix ans étaient respectivement de 67 % et de 59 % [52] et la mortalité d’origine hépatique était plus élevée que celle d’une population appareillée sur l’âge et le sexe. Plusieurs études s’accordent à montrer une baisse de la survie des patients ayant une NASH, certainement médiée par une augmentation de la mortalité hépatique, plus importante que la mortalité d’origine cardiovasculaire. Dans une étude de suivi (délai médian de 13 ans) ayant inclus 4758 patients n’ayant pas de consommation excessive alcool, la morbidité et la mortalité d’origine hépatique étaient quatre fois plus élevées chez les patients obèses [38]. Dans une cohorte italienne de patients diabétiques, le décès par cirrhose était plus élevé avec un ratio standard de mortalité mesuré à 2,52 [53]. De même, dans une étude de suivi menée chez 420 patients avec NAFLD, Adams et al. ont montré une baisse significative de la survie comparée à celle d’une population générale (Figure 5) [54]. Dans cette même étude, la mortalité hépatique apparaissait comme la troisième cause de décès après les maladies cardiovasculaires et les cancers.



Figure 5


Figure 5. 

Courbe de survie dans une population de patients ayant une NAFLD. D’après Adams et al., Gastroenterology 2005 [52].

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Complications extrahépatiques

L’impact clinique de la NASH peut être apprécié également par l’étude des complications extrahépatiques et en particulièrement cardiovasculaires. L’étude de Schindlem et al. a montré que l’activité ALAT était un facteur prédictif indépendant d’accident coronarien [55]. Targher et al. ont également montré que les patients ayant une NASH ont une mesure de l’épaisseur intima-média carotidienne plus élevée, associée au risque d’athérosclérose [56]. La NASH peut donc être considérée comme un facteur de risque cardiovasculaire. Une étude menée chez des enfants a montré que l’existence d’une stéatose était associée à une augmentation de la graisse péricardiaque [57]. Il a également été montré chez des patients diabétiques une corrélation entre les besoins en insuline et le degré de stéatose. La NAFLD serait donc un facteur de déséquilibre diabétique [58].

Conclusion

Conséquence d’une épidémie croissante de l’obésité, la stéatopathie métabolique ou NAFLD est devenue la première cause d’hépatopathie chronique dans les pays occidentalisés.

La progression de la maladie est le plus souvent lente, voire nulle et seule une minorité de patients est exposée au risque de cirrhose et de CHC. Toutefois, en raison de sa forte prévalence dans la population générale, la NAFLD pourrait devenir la première cause de cirrhose et de CHC. Aux États-Unis, la cirrhose cryptogénétique est la seconde indication de greffe hépatique. Lorsqu’elle est associée à d’autres hépatopathies chroniques, la stéatose métabolique est un facteur de progression de l’atteinte hépatique. Ces données soulignent l’importance de développer des marqueurs diagnostics indirects afin d’optimiser le dépistage de cette hépatopathie encore trop souvent méconnue dans les populations à risque.

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