L’infertilité concerne plus de 70 millions de couples dans le monde. Il est probable qu’une proportion importante des cas comporte une composante génétique mais chez l’humain peu de gènes ont jusqu’à présent pu être directement liés à des phénotypes d’infertilité. Des centaines de gènes sont probablement nécessaires à la spermatogenèse et l’ovogenèse et c’est cette hétérogénéité génétique qui freine l’identification de gènes nécessaires à la fertilité. L’examen morphologique des spermatozoïdes peut permettre d’identifier des cohortes de patients homogènes susceptibles d’avoir la même anomalie génétique. Nous avons étudié une petite cohorte de patients nord-africains présentant un phénotype rare de macrocéphalie spermatique. En utilisant la méthode d’homozygotie par filiation, nous avons pu localiser le gène morbide et démontrer que tous les patients étudiés initialement étaient porteurs homozygotes de la mutation c.144delC sur le gène aurora kinase C (AURKC). Nous avons par la suite analysé un total de 62 patients. Tous les patients présentant un phénotype typique avec près de 100 % de spermatozoïdes macrocéphales étaient homozygotes pour la mutation AURKC c.144delC (n=34) alors qu’aucune mutation n’a été détectée chez les patients présentant des formes moins sévères avec un pourcentage abaissé de spermatozoïdes macrocéphales. Nous avons déterminé que la fréquence d’hétérozygotie de la mutation c.144delC dans la population générale nord-africaine était de 1/50 indiquant qu’environ 1 homme maghrébin sur 10 000 souffrirait de cette forme d’infertilité. Cette fréquence est comparable à celle des microdélétions du chromosome Y qui étaient jusqu’alors les seule anomalies génétiques récurrentes connues bloquant la spermatogenèse. Enfin, nous avons démontré par cytométrie en flux que la quasi-totalité des spermatozoïdes des patients homozygotes pour la mutation c.144delC était tétraploïde en raison d’un blocage des deux divisions méiotiques. Nous recommandons pour les patients porteurs de spermatozoïdes macrocéphales la réalisation d’un diagnostique moléculaire. L’injection spermatique intracytoplasmique (ICSI) sera formellement contre-indiquée pour les patients porteurs de mutations AURKC qui pourront s’orienter vers le don de gamète ou l’adoption. S’il reste mauvais, le pronostic n’est pas aussi catégoriquement défavorable pour les patients non porteurs de mutations AURKC.

Infertility concerns at least 70 million couples worldwide. An important proportion of cases is believed to have a genetic component, yet few causal genes have been identified so far. Hundreds of genes are probably involved in spermatogenesis and oogenesis and this genetic heterogeneity has so far hindered the identification of genes causing infertility in the human. Careful morphological examination of spermatozoa can provide cues to identify homogeneous cohorts of patients likely to have the same genetic defect. We studied a cohort of North-Africans patients with a rare phenotype of large-headed spermatozoa. Using a homozygosity mapping strategy, we could map the morbid gene and we identified the same homozygous mutation (c.144delC) in the aurora kinase C gene (AURKC) of all patients studied initially. We then genotyped a total of 62 patients. All who had a typical phenotype with close to 100% large-headed spermatozoa were homozygously mutated (n=34), whereas no AURKC mutations were detected in the others. A carrier frequency of 1/50 was established from individuals from the Maghrebian population, indicating that 1 in 10,000 men from North-African can be expected to present this form of infertility, a frequency comparable to that of Y-microdeletions, thus far the only known recurrent genetic event altering spermatogenesis. Then we demonstrated by flow cytometry that all spermatozoa have in fact a homogeneous 4C. We recommend the realisation of a molecular diagnosis to all patients with large-headed spermatozoa. ICSI is formally contraindicated for all homozygous patients who can have recourse to donor sperm or adoption. One cannot be as categorical for the patients not harbouring an AURKC mutation.