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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 32, n° 7
pages 505-510 (septembre 2009)
Doi : 10.1016/j.jfo.2009.04.007
Received : 2 September 2008 ;  accepted : 12 April 2009
Rétinopathie à interferon alpha 2b et ribavirine chez un patient atteint d’une hépatite C chronique
Interferon-related retinopathy in a man with chronic hepatitis C
 

A. Viennet , F. Glatre, F. Bacin
Service d’Ophtalmologie, CHU de Clermont-Ferrand, 58, rue Montalembert, 63003 Clermont-Ferrand Cedex 1 

Auteur correspondant.
Résumé

Un patient de 50 ans, diabétique sous insuline et atteint d’une hépatite C chronique traitée par interféron alpha et ribavirine a présenté une amputation aiguë du champ visuel dans le cadre d’une rétinopathie liée à l’interféron. Après arrêt du traitement, une normalisation totale des signes cliniques et des examens complémentaires a été observée. Si l’association thérapeutique interféron alpha et ribavirine accroît l’incidence de la rétinopathie, le diabète et l’hypertension artérielle constituent également des facteurs pré-disposants. L’abstention thérapeutique et la surveillance sont habituelles en l’absence d’atteinte de l’acuité visuelle. Dans certains cas cependant, comme dans celui que nous présentons, l’arrêt du traitement en urgence peut contribuer à éviter de lourdes séquelles visuelles. Compte tenu de l’incidence sur la maladie hépatique, cela impose cependant d’avoir clairement éliminé tous les autres diagnostics différentiels.

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Summary

A 50-year-old diabetic man receiving insulin, and suffering from chronic hepatitis C treated with interferon alfa and ribavirin presented with an acute peripheral scotoma and retinopathy associated with interferon therapy. When the treatment was interrupted, all the clinical symptoms and the test abnormalities returned to normal. If the association of interferon alpha and ribavirin increase the incidence of retinopathy, diabetes, and hypertension are also risk factors. Therapeutic abstention and monitoring are usual in the absence of visual acuity changes. However, in certain cases, such as in this patient, ceasing treatment as a matter of urgency avoids serious visual aftereffects. However, because of the incidence on the liver disease, this treatment interruption requires having clearly ruled out all other differential diagnoses.

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Mots clés : Interféron, Hépatite C, Rétinopathie, Ribavirine

Keywords : Interferon, Hepatitis C, Retinopathy, Ribavirin


Introduction

La survenue d’une rétinopathie sous interféron alpha est connue depuis longtemps, caractérisée par une association d’hémorragies et de nodules cotonneux. La physiopathologie de cette complication iatrogène n’est à ce jour pas très bien expliquée, mais il semblerait systématiquement se manifester une atteinte importante de la microcirculation rétinienne. L’association à la ribavirine, au diabète ou à l’hypertension artérielle (HTA) augmente son incidence de manière significative et il n’est pas toujours évident de faire la part des choses. Nous rapportons le cas d’un patient de 50 ans, diabétique depuis plus de 15 ans, ayant présenté une rétinopathie alors qu’il était traité par interféron alpha 2b et ribavirine pour une hépatite C chronique. La recherche du diagnostic de certitude impose une bonne recherche de tous les diagnostics différentiels. La prise en charge initiale et la décision de continuer ou non ce traitement diffèrent selon l’examen clinique.

Observation

Un homme de 50 ans fut adressé par son ophtalmologiste pour la suspicion d’une oblitération de la branche de la veine centrale de la rétine (OBVCR) gauche devant des anomalies du fond d’œil et une amputation du champ visuel gauche datant de moins de 10heures.

Ses antécédents étaient marqués par un diabète non insulino-dépendant apparu il y a 17 ans mais insulino-requérant depuis 7 ans, une exogénose sevrée depuis plus de 5 ans et une hépatite C chronique pour laquelle il était traité depuis 2 mois.

Son traitement comportait NovoMix®, NovoRapid®, Seresta 50®, Prozac®, Interferon Alpha 2 B (Peginterferon A2b®) et ribavirine.

Il présentait depuis 8 jours des phosphènes aux 2 yeux de durées brèves mais systématiquement suivis de l’apparition de scotomes durant quelques heures. Ses dextrogrammes étaient normaux aux moments des symptômes.

L’examen clinique ophtalmologique réalisé retrouvait une acuité visuelle à 10/10e de loin et Parinaud 2 de près aux deux yeux. L’examen à la lampe à fente était tout à fait normal ainsi que le tonus oculaire. En revanche, l’examen du fond d’œil a mis en évidence des anomalies du pôle postérieur aux deux yeux avec, à droite comme à gauche, des hémorragies en flammèche associées à des nodules cotonneux de répartitions para-vasculaires.

Il n’y avait pas eu de modifications majeures du traitement chez ce patient depuis l’introduction il y a 2 mois d’un traitement pour son hépatite C chronique (Peginterferon Alpha 2B® et ribavirine).

La réalisation d’un champ visuel bilatéral et comparatif a retrouvé une amputation arciforme du champ visuel inférieur gauche (Figure 1a et b). Les rétinophotographies (Figure 2a et b) et les angiographies (Figure 3a et c) rétiniennes des deux yeux ont mis en évidence une rétinopathie bilatérale associant micro-anévrysmes (angiographie), nodules cotonneux (rétinophotos) et petites hémorragies en flammèche (rétinophotos). Par ailleurs, il n’y avait pas de retard de remplissage artério-veineux au moment de l’angiographie éliminant ainsi une OBVCR. Une surveillance tensionnelle réalisée lors d’une courte hospitalisation n’a pas révélé d’anomalies particulières et la surveillance glycémique instaurée était normale sous traitement adapté.



Figure 1


Figure 1. 

(a) Champ visuel initial automatisé de l’œil droit : pas d’anomalies. (b) Champ visuel initial automatisé de l’œil gauche : présence d’un scotome arciforme inférieur.

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Figure 2


Figure 2. 

(a) Rétinophotographie initiale du pôle postérieur de l’œil droit : présence de nodules cotonneux et d’hémorragies en flammèches de répartition vasculaire. (b) Rétinophotographie initiale du pôle postérieur de l’œil gauche : présence de nodules cotonneux et d’hémorragies en flammèches de répartition vasculaire.

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Figure 3


Figure 3. 

(a) Angiographie initiale à la fluorescéine du pôle postérieur de l’œil droit : présence de micro-anévrysmes. (b) Angiographie initiale à la fluorescéine du pôle postérieur de l’œil gauche : présence de micro-anévrysmes.

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Il s’agissait finalement d’un effet secondaire du traitement immunomodulateur par interféron alpha 2b. L’association de l’interféron avec la ribavirine a augmenté de manière significative le risque d’apparition de rétinopathie [1, 2, 3]. Dans ce cas de rétinopathie à interféron chez un patient ne présentant pas de baisse d’acuité visuelle, la surveillance sans interruption du traitement est la règle. La normalisation ad integrum du fond d’œil se produit le plus souvent en cours de traitement, sinon à son arrêt [1].

Le suivi mensuel initial chez ce patient a permis de constater une variation des nodules cotonneux et des hémorragies dans leurs tailles et dans le temps. Un bilan électrophysiologique réalisé dans le but de dépister des troubles du complexe épithélium pigmentaire et neurorétine (Figure 4) ou bien une anomalie de la conduction nerveuse au sein de la neurorétine (Figure 5) était revenu normal. Après 4 mois de surveillance, on a pu observer une normalisation du champ visuel (Figure 6a et b).



Figure 4


Figure 4. 

Électro-oculogramme bilatéral réalisé à 1 mois : normal.

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Figure 5


Figure 5. 

Électrorétinogramme bilatéral réalisé à 1 mois : normal.

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Figure 6


Figure 6. 

(a) Champ visuel de Goldmann, œil droit : contrôle à 4 mois normal. (b) Champ visuel de Goldmann, œil gauche : contrôle à 4 mois normal.

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Le traitement par interféron alpha 2 b et ribavirine a dû être interrompu 6 mois après son instauration en raison de l’absence d’effets sur le nombre de copies virales du virus de l’hépatite C. Les rétinophotographies réalisées 2 mois après cette interruption étaient quasiment normales (Figure 7a et c).



Figure 7


Figure 7. 

(a) Rétinophotographie 2 mois après arrêt du traitement de l’œil droit : nette amélioration. (b) Rétinophotographie 2 mois après arrêt du traitement de l’œil gauche : nette amélioration.

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Discussion

Dans cette observation, le patient présentait une rétinopathie bilatérale pouvant être secondaire à différentes pathologies étant donné ses antécédents. Chez un patient porteur du virus de l’hépatite C chronique (VHC +) sans autres facteurs de risque, il est facile d’évoquer une complication iatrogène. En revanche, chez un patient VHC + et diabétique, l’hypothèse principale de rétinopathie diabétique peut alors entraîner un retard du diagnostic et une erreur thérapeutique pouvant être délétère pour la fonction visuelle. Il convient ainsi de savoir dépister les signes cliniques ou para-cliniques permettant de retrouver la bonne étiologie afin d’adapter une conduite à tenir thérapeutique optimale.

L’interféron est une glycoprotéine répartie en 3 classes. La classe Alpha a une origine leucocytaire et ses propriétés sont antivirales et antiprolifératives. La classe Bêta a une origine fibroblastique et ses propriétés sont les mêmes que pour l’interféron alpha. La classe Gamma a une origine immunitaire et possède des propriétés immunomodulatrices. L’interféron en règle générale inhibe la synthèse des protéines et dégrade les acides nucléiques viraux. C’est un puissant promoteur de l’immunité cellulaire. L’interféron alpha est utilisé dans le traitement des hépatites chroniques B, C et D, ainsi qu’en cancérologie et en hématologie (myélome, leucémie myéloïde chronique, lymphome, Kaposi, carcinomes baso et spino cellulaires). La posologie dans l’hépatite chronique C est de 3 millions d’unités trois fois par semaines pendant 12 à 18 mois. On peut parfois associer de la ribavirine pour optimiser l’efficacité thérapeutique de l’interféron alpha. La ribavirine est un analogue de la guanosine aux propriétés antivirales et immunomodulatrices. Son mécanisme d’action consiste à inhiber la synthèse des acides nucléiques viraux. L’association avec l’interféron alpha augmente l’efficacité thérapeutique mais aussi le risque de rétinopathie.

Chez ce patient, la rétinopathie diabétique pouvait être exclue devant l’aggravation rapide des anomalies du fond d’œil en l’absence de troubles glycémiques manifestes (Hb1ac normale). Cependant, le diabète était certainement un facteur pré-disposant à l’apparition de troubles sub-occlusifs liés à l’interféron et la ribavirine. L’OBVCR avec atteinte du pôle postérieur est rarement asymptomatique et l’examen du fond d’œil retrouve plus facilement des zones hémorragiques associées à des zones ischémiques qui n’avaient pas été retrouvées dans notre cas. Le caractère bilatéral des lésions était là aussi un argument de plus pour écarter le diagnostic d’OBVCR. Mais l’angiographie a permis de l’éliminer avec certitude devant l’absence de retard de remplissage artério-veineux. Par ailleurs, les champs visuels réalisés de Goldmann ne retrouvaient pas d’amputations sectorisées en rapport avec une occlusion de branche veineuse, mais plutôt un aspect évocateur d’une atteinte ischémique des fibres nerveuses rétiniennes le long de l’arc vasculaire (aspect de pré-thrombose de branche veineuse) ou alors de scotomes relatifs aux nodules cotonneux ainsi qu’aux hémorragies rétiniennes.

L’aspect clinique de cette rétinopathie bilatérale apparue brutalement deux mois après l’introduction du traitement de l’hépatite C chronique était fortement évocateur d’une complication iatrogène. Les lésions rétiniennes retrouvées à l’examen clinique étaient en faveur d’une rétinopathie à interféron alpha. En effet, les critères d’imputabilités extrinsèques provenaient de la littérature dans laquelle étaient largement décrits ces effets iatrogènes. Les effets secondaires de l’interféron connus comportent une neurotoxicité dans 30 % des cas, une néphrotoxicité (associant glomérulopathie et tubulopathie), des maladies auto-immunes avec production d’anticorps chez près de 80 % des patients, des atteintes diverses digestives, hématologiques et cutanées, et enfin des cas de rétinopathie selon un mécanisme a priori occlusif. L’imputabilité intrinsèque était liée à la chronologie du début des symptômes par rapport à l’introduction du traitement.

Les cas de rétinopathies sous interféron alpha sont connus depuis 1972 et leurs incidences varient dans la littérature de 18 % à 86 % des cas… Cette incidence augmente en cas d’association à la ribavirine et en cas de terrains vasculaires pré-existants (diabète et HTA) [2, 3].

Les signes cliniques les plus fréquemment décrits sont une association de microangiopathie, de nodules cotonneux, d’hémorragies rétiniennes, d’œdème maculaire et de névrite optique [2, 3]. Certains effets iatrogènes peuvent être bénins et régresser sous ou à l’arrêt du traitement comme ce fut le cas chez ce patient [4] ; en revanche, les atteintes ischémiques maculaires ou du nerf optique (névrite optique ischémique antérieure) peuvent laisser de lourdes séquelles sur l’acuité visuelle [5]. C’est pourquoi certaines équipes proposent un suivi régulier clinique, angiographique, campimétrique et électrophysiologique (ERG, EOG, PEV) en cas de poursuite du traitement [6].

La physiopathologie des microangiopathies implique un rôle important de l’hypoxie étant donné leurs étroites relations avec les capillaires rétiniens occlus.

Les nodules cotonneux correspondent à une ischémie de la couche des fibres nerveuses par obstruction des artères rétiniennes terminales. Leur aspect blanc est lié à l’accumulation de produit axoplasmique incapable de traverser la zone ischémique rétinienne. Ils peuvent être accompagnés de micro-anévrysmes rétiniens. Leur disparition survient habituellement entre 1 et 4 mois après instauration du traitement ou à son arrêt.

Les hémorragies en flammèches correspondent à de petits amas d’hématies dans la couche des fibres nerveuses. Si elles sont ponctuées, l’amas se situe alors dans les couches externes de la rétine. Là aussi, leur disparition survient habituellement après quelques semaines.

L’œdème maculaire est très grave et impose un arrêt immédiat du traitement par interféron [2]. Il correspond à un épaississement liquidien de la macula en rapport avec les micro-anévrysmes et les capillaires rétiniens malades.

La physiopathogénie des différentes lésions décrites suggère des anomalies de la viscosité sanguine, de la coagulation et de la dynamique circulatoire, ainsi qu’une augmentation de la fragilité capillaire et du débit sanguin rétinien. La notion de terrain vasculaire pré-disposant comme l’hypertension artérielle ou le diabète est fortement évoquée.

Plusieurs hypothèses expliquant la physiopathologie peuvent être envisagées. Un des effets secondaires fréquent et connu de l’interféron est la production d’auto-anticorps, et parfois d’anticorps anti-phospholipides qui entraîneraient leurs cortèges de troubles vasculaires [7].

Il pourrait aussi s’agir de l’apparition d’une résistance à la protéine C activée [8] ou bien d’une augmentation du complément C5 activé. Enfin, la modification de la pharmacocinétique d’autres traitements peut être incriminée augmentant ainsi les risques de toxicité vasculaire.

Devant la diversité des atteintes ophtalmologiques potentielles imputables à l’interféron, le plus prudent serait de réaliser un examen à la lampe à fente pré-thérapeutique chez les patients présentant des facteurs pré-disposants. Cependant, certaines équipes comme en Angleterre proposent une abstention d’examen clinique initial ainsi que de suivi en cas d’absence de symptomatologie visuelle [9].

Conclusion

La possibilité de survenue d’une rétinopathie sous interféron en association avec la ribavirine ne doit pas exclure la recherche d’autres étiologies malgré la forte imputabilité extrinsèque. La recherche du diagnostic de certitude passe donc par l’élimination des diagnostics différentiels. Cette observation illustre les pièges éventuels que l’on peut retrouver chez un patient aux facteurs de risques cardio-vasculaires pré-disposants. En cas de la survenue d’une rétinopathie liée à l’interféron, le traitement ne doit pas être interrompu, sauf devant une baisse de l’acuité visuelle en rapport avec une atteinte du nerf optique ou de la macula. La surveillance mensuelle ou bi-mensuelle est alors préférable à l’abandon du traitement chez ces patients atteints du virus de l’hépatite C chronique.


 Communication affichée lors du 114e congrès de la Société française d’ophtalmologie en mai 2008.

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